補(bǔ)腎中藥在移植排斥反應(yīng)中的應(yīng)用研究概況

南如連

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院2013級碩士研究生，廣東廣州 510405）

器官移植雖然已成為臨床上治療多種器官功能衰竭疾病的重要途徑，但移植排斥反應(yīng)仍然是影響移植物存活的主要因素之一，故移植術(shù)的成敗在很大程度上取決于移植排斥反應(yīng)的防治。免疫抑制劑可降低移植排斥反應(yīng)的發(fā)生，但毒副作用明顯，不宜長期使用，且該類藥物特異性低，對正常的免疫功能具有抑制作用，此外還存在費用昂貴等問題，患者難以承受。因此，尋求低毒、價廉的中醫(yī)藥抗移植排斥反應(yīng)療法至關(guān)重要。近年來，補(bǔ)腎中藥在抗移植排斥反應(yīng)方面得到廣泛的研究和應(yīng)用，并取得一定的成果，茲將研究進(jìn)展綜述如下。

1 復(fù)方研究

近年來，關(guān)于中醫(yī)復(fù)方抗移植排斥反應(yīng)作用的研究較多，其中尤以補(bǔ)腎安胎法在腎移植排斥中應(yīng)用的報道最多。其基本方是由安胎補(bǔ)腎藥（如杜仲、續(xù)斷、狗脊、桑寄生、苧麻根等）及益氣養(yǎng)血藥（如黃芪、黨參、當(dāng)歸、生地黃、熟地黃等）組成。其機(jī)制是由于妊娠免疫調(diào)節(jié)與移植免疫機(jī)制類似，胚胎對于母體而言屬同種半異體移植物，自然流產(chǎn)可能是母體對胚胎的排斥反應(yīng)。補(bǔ)腎安胎治法可增強(qiáng)母體對胚胎的免疫耐受，從而也應(yīng)有助于減輕器官移植后的排斥反應(yīng)［1］。葉朗清等［1］將安胎養(yǎng)血合劑（藥物組成:杜仲、續(xù)斷、狗脊、桑寄生、苧麻根、黃芪、黨參、當(dāng)歸、生地黃、熟地黃）應(yīng)用于腎移植術(shù)后患者23例，較未用安胎法治療的4例患者排斥反應(yīng)次數(shù)減少，且存活率提高，并有3例在術(shù)后10、11、33個月均未發(fā)生排斥反應(yīng)，該研究認(rèn)為補(bǔ)腎安胎藥物通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能而發(fā)揮作用。在動物實驗研究方面，王巍等［2］研究中藥安胎養(yǎng)血合劑（藥物組成:生地黃、玄參、益母草、黃芩、杜仲、續(xù)斷、狗脊、丹參、川芎、當(dāng)歸、甘草）可通過抑制移植腎細(xì)胞凋亡的機(jī)制對大鼠腎移植急性排斥反應(yīng)發(fā)揮免疫抑制作用，從而延長移植大鼠的存活時間。孫德光等［3］研究中藥養(yǎng)血合劑（藥物組成:生地黃、玄參、益母草、黃芩、杜仲、續(xù)斷、狗脊、丹參、川芎、當(dāng)歸、甘草）除對大鼠急性排斥反應(yīng)有一定的抑制作用外，與環(huán)孢素A具有協(xié)同作用。此外，葉任高教授認(rèn)為腎移植急性排斥反應(yīng)中醫(yī)辨證多為氣陰兩虛型，治以益氣養(yǎng)陰，安胎固胎，方用葉氏家傳保胎方（藥物組成:杜仲、桑寄生、丹參、當(dāng)歸、黨參、續(xù)斷、赤芍藥）配合六味地黃湯合四君子湯，明顯提高了患者的存活率。腎移植慢性排斥反應(yīng)的中藥治療則以活血化瘀為主，用補(bǔ)陽還五湯治療，但仍需配合應(yīng)用安胎法，可明顯減輕排斥反應(yīng)［4］。唐麗麗等［5］研究由菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、阿膠等補(bǔ)腎藥組成的壽胎丸有助于異體卵巢移植術(shù)后大鼠動情周期的恢復(fù)，與環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用有明顯的協(xié)同作用，并能促進(jìn)移植卵巢的成活，增加其質(zhì)量和體積，從而起到抗同種異體卵巢移植模型急性排斥反應(yīng)的作用。王幼萍等［6］研究發(fā)現(xiàn)，中藥喘可治注射液（主要成分:淫羊藿、巴戟天）可顯著延長小鼠異基因皮片移植存活時間，抑制刀豆蛋白A（Con A）誘導(dǎo)T細(xì)胞活化標(biāo)志分子CD69表達(dá)，促進(jìn)CD25表達(dá)，喘可治通過升高CD4+、CD25+T細(xì)胞水平而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)可能是其作用機(jī)制之一。潘汝瑾等［7］采用中藥治療糖尿病患者同種異體胰島移植術(shù)后排斥反應(yīng)7例，藥物組成:黨參、黃芪、黃芩、桑寄生、白術(shù)、當(dāng)歸、續(xù)斷、生地黃、甘草等，取健脾益腎、益氣養(yǎng)血之義。結(jié)果:除1例移植3個胎胰療效較差外，其余均療效顯著，表明中藥可提高機(jī)體適應(yīng)能力。王天保等［8］研究表明，泰山磐石飲（藥物組成:人參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍藥、川芎、黃芪、黃芩、續(xù)斷、熟地黃、砂仁）可延長小鼠同種異位游離心臟移植的存活時間，且無明顯毒副作用，但效果不如西藥組（皮質(zhì)類固醇加硫哇嗦吟）。提出中西藥聯(lián)合應(yīng)用防治移植排斥反應(yīng)的效果值得進(jìn)行深入研究。馬東麗等［9］應(yīng)用中藥復(fù)方菊花決明散加減（藥物組成:菊花、生白芍藥、鱉甲、赤芍藥、生石決明、蠶砂）治療高危角膜移植大鼠動物模型的排斥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)該方能明顯延長角膜植片的存活時間，且該方主要通過降低CD8來抑制角膜移植免疫排斥反應(yīng)，同時對自然殺傷細(xì)胞也有影響，但其免疫調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。王學(xué)等［10］在兔甲狀腺移植排斥反應(yīng)中，運用華西Ⅰ號方（藥物組成:桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍藥、熟地黃、川芎、丹參、金錢草、甘草等）灌胃給藥，對照組予地塞米松灌胃，2組用藥后動物血清中的總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）與總甲狀腺素（T4）水平接近，均明顯高于空白對照組，表明華西Ⅰ號方與地塞米松均可對抗甲狀腺移植排斥反應(yīng)，但地塞米松副作用大。

2 單味藥研究

2.1 冬蟲夏草冬蟲夏草性溫，具有補(bǔ)肺益腎、陰陽雙補(bǔ)的功效，是名貴中藥材，也是研究時間最長，研究成果最多的抗移植排斥反應(yīng)藥物之一。關(guān)于冬蟲夏草的抗移植排斥反應(yīng)作用的研究報道主要集中在冬蟲夏草類中藥對同種皮膚移植、腎臟移植、心臟移植及角膜移植。孟明［11］實驗研究表明，冬蟲夏草提取物能延長小鼠同種異體移植皮片的存活時間，能增加小鼠脾臟CD8+亞群的細(xì)胞數(shù)，選擇性增強(qiáng)抑制淋巴細(xì)胞亞群而發(fā)揮其對免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。在腎移植方面，于惠元等［12］將硫唑嘌呤+環(huán)孢素A+醋酸潑尼松用于腎移植術(shù)后患者17例，治療組予人工培養(yǎng)的冬蟲夏草（Q80）替代硫唑嘌呤治療17例。結(jié)果:1年后，治療組存活率及移植腎存活率分別為100%、85.7%，對照組分別為100%、83.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示在腎移植中，Q80可替代硫唑嘌呤作為免疫抑制劑。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Q80能延長不同品系腎移植大鼠的存活時間，如與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，其免疫抑制作用更加明顯［13］。在心臟移植方面，張肖紅等［14］研究發(fā)現(xiàn)一定濃度的蟲草菌絲培養(yǎng)物（擬青霉）能通過抑制白細(xì)胞介素2（IL-2）活性及T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而抑制心臟移植大鼠排斥反應(yīng)的發(fā)生。此外，擬青霉能抑制植物血凝素（PHA）刺激的T淋巴細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使T淋細(xì)胞對刺激物的免疫應(yīng)答水平降低。李貴仁等［15］在冬蟲夏草用于抗角膜移植排斥反應(yīng)的應(yīng)用研究中，建立穿透性異種角膜移植實驗?zāi)Ｐ停u→新西蘭白兔），以探討冬蟲夏草抗角膜移植排斥作用。結(jié)果:對照組8只兔眼角膜植片在觀察期內(nèi)均發(fā)生了明顯排斥反應(yīng)，至4周時植片透明率為零，而冬蟲夏草組多數(shù)植片未出現(xiàn)排斥反應(yīng)，至4周植片透明率為62.5%，說明冬蟲夏草對角膜移植有一定的免疫抑制劑作用。進(jìn)一步研究表明，冬蟲夏草臨床用于穿透性角膜移植，植片透明率及排斥反應(yīng)發(fā)生率與對照組（服用激素）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明冬蟲夏草不僅有較強(qiáng)的免疫抑制作用，且與激素聯(lián)合應(yīng)用可強(qiáng)化抑制作用［16］。

2.2 山茱萸山茱萸微溫不燥，具有補(bǔ)益肝腎、收斂固澀的功效，是近年研究較多的補(bǔ)益藥之一。山茱萸中山茱萸總苷是其抗排斥作用的主要成分。趙武述等［17］研究表明，山茱萸總苷能抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、IL-2產(chǎn)生及IL-2受體表達(dá)等，從而發(fā)揮免疫抑制作用，并且通過實驗證明山茱萸總苷可明顯延長同種小鼠耳后皮下心肌移植物的存活時間，且與環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用療效更為顯著。孟晶等［18］研究顯示，山茱萸總苷應(yīng)用于大鼠同種異體穿透性角膜移植，可明顯抑制T淋巴細(xì)胞的增殖、單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞活化表達(dá)CD分子及IL-2受體的表達(dá)。說明山茱萸總苷有抑制機(jī)體細(xì)胞免疫的功能。呂曉東等［19］運用淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、溶血空斑實驗及流式細(xì)胞技術(shù)觀察山茱萸免疫活性部位F-1C體外應(yīng)用及口服對正常小鼠免疫反應(yīng)和脾臟T淋巴細(xì)胞亞群的影響。研究表明F-1C具有更加明顯的免疫抑制作用，且抑制作用強(qiáng)于山茱萸總苷。并且有研究發(fā)現(xiàn)其免疫抑制作用強(qiáng)度可能與其炮制工藝有關(guān)，且炮制品抑制作用強(qiáng)度高于山茱萸生品［20］，這為今后進(jìn)行的相關(guān)實驗研究提供一些新的研究思路。

2.3 其他其他一些補(bǔ)腎中藥如人參、補(bǔ)骨脂、菟絲子、五味子等在移植排斥中的應(yīng)用也有報道。人參有大補(bǔ)元氣之效，其相關(guān)的研究主要集中在腎移植前后的應(yīng)用，目前對其在腎移植前后的應(yīng)用說法不一。洪用森等［21］將小劑量人參應(yīng)用于腎移植術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)單味人參有利于抑制排斥反應(yīng)的發(fā)生，并對逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)有一定的作用，其確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。但蘇祥扶［22］研究發(fā)現(xiàn)，腎移植前服用人參的患者發(fā)生移植排斥反應(yīng)的幾率反而增高，而在移植后應(yīng)用人參亦無臨床意義。這可能與臨床使用的人參種類不同有關(guān)。在心臟移植方面，樊永平等［23］發(fā)現(xiàn)分離后的乳鼠心臟經(jīng)菟絲子的有效成分EOA-1保存液保存一定時間后，可提高乳鼠心臟移植的存活率，并延長其平均存活天數(shù)。莊紅明等［24］研究發(fā)現(xiàn)，異種小鼠心肌移植術(shù)前2 d灌服五仁醇（五味子提取物）后，術(shù)后心肌存活時間較0.9%氯化鈉注射液組明顯延長，并與小劑量免疫抑制劑組（潑尼松+硫唑嘌呤）療效相近。此外，張永圣等［25］用中藥異構(gòu)補(bǔ)骨脂素加黑光照射，觀察其對兔異體皮膚移植后的存活情況以及免疫抑制作用。研究表明服藥加黑光照射組較對照組、單服藥及單照光組抑制皮片存活時間明顯延長（P＜0.01）;組織切片顯示，真皮上層小血管周圍淋巴細(xì)胞數(shù)較其他組明顯減少，說明移植排斥反應(yīng)受到抑制，并且只有服藥加黑光照射才能起作用。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)學(xué)博大精深，臨床療效顯著，有關(guān)中醫(yī)藥在抗移植排斥反應(yīng)中作用的研究歷史已久，補(bǔ)腎中藥是其中不可被忽視的一部分，但仍有許多方面有待于進(jìn)一步完善發(fā)展。如何合理運用中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，結(jié)合中醫(yī)整體觀念，辨證使用補(bǔ)腎中藥，有效地發(fā)揮其抗移植排斥反應(yīng)的作用是今后研究的一大方向。

（指導(dǎo)老師:吳順杰）

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（本文編輯:李珊珊）