當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合丹參注射液治療早發(fā)型重度子癇前期臨床研究

孫立敏 張寧 郭偉男 王小梅 李夢(mèng)軒

（河北省正定縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北正定 050800）

早發(fā)型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）是指起病于妊娠34周前的子癇前期，病變發(fā)展迅速，常發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥而被迫終止妊娠。然而及早終止妊娠有可能因胎兒不成熟而造成新生兒窒息及圍產(chǎn)兒死亡，因此探尋一種行之有效的治療方法來(lái)減少并發(fā)癥的發(fā)生顯得尤為重要。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為子癇前期屬“子暈”范疇，是孕后七情內(nèi)傷，恚怒傷肝，肝陽(yáng)上亢而致［1］。當(dāng)歸芍藥散疏肝養(yǎng)血，健脾化濕［2］;丹參可通過(guò)作用于多種凝血因子而起抗凝、降低血小板黏附及聚集的作用［3］。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合丹參注射液治療EOSP 50例，并與西醫(yī)常規(guī)治療50例對(duì)照，觀察臨床療效，并對(duì)孕婦并發(fā)癥及圍生兒預(yù)后情況評(píng)估，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011-02—2014-12妊娠25～34周發(fā)病的EOSP住院患者100例，其中河北省正定縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科79例，河北省正定縣婦幼保健院婦產(chǎn)科21例，按就診順序隨機(jī)分為2組。治療組50例，年齡22～40歲，平均（26.48±3.89）歲;孕周25～34周，平均（30.0±4.8）周;收縮壓（20.83±0.86）kPa［（156.2±6.5）mmHg），舒張壓（13.41±1.0）kPa［（100.6±7.6）mmHg］。對(duì)照組50例，年齡21～42歲，平均（27.06± 3.35）歲;孕周26～33周，平均（30.3±5.1）周;收縮壓（20.93±0.91）kPa［（157.0±6.8）mmHg］，舒張壓（13.47±0.96）kPa［（101.3±7.2）mmHg］。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版EOSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］確診。①起病時(shí)孕周≤34周;②血壓≥21.33/14.67 kPa（160/110 mmHg）;③尿蛋白（++～+++），但病情穩(wěn)定。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)所有患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，B超監(jiān)測(cè)顯示胎兒存活且繼續(xù)生長(zhǎng)，具備胎心監(jiān)護(hù)條件;患者本人及家屬知情同意治療方案。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)孕前有高血壓史;有嚴(yán)重的心、肝、腎功能異常;過(guò)敏體質(zhì)者或有明確的藥物特別是鹽酸拉貝洛爾、硫酸鎂過(guò)敏史;患有凝血功能障礙性疾病;預(yù)期24 h內(nèi)手術(shù)或分娩;有明顯顱內(nèi)高壓癥狀如頭痛等;其他妊娠并發(fā)癥或合并慢性疾病，如子癇、胎盤早剝和HELLP綜合征等。

1.3 治療方法2組患者均臥床休息，予鎮(zhèn)靜、降壓、促胎肺成熟等EOSP常規(guī)治療。

1.3.1 對(duì)照組第1次就診時(shí)先予硫酸鎂注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020994，規(guī)格10 mL∶2.5 g）20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1 h內(nèi)滴完。入院日及以后每日予硫酸鎂注射液40 mL，加入葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，滴速為1.5 g/h。硫酸鎂注射液24 h用量不超過(guò)25 g。同時(shí)加用鹽酸拉貝洛爾片（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026120，規(guī)格50 mg/片） 100 mg，每日3次口服。根據(jù)血壓調(diào)整用藥劑量，保持血壓不低于18.67/11.33kPa（140/ 85 mmHg）。每日用藥前必查呼吸次數(shù)、膝腱反射，記錄尿量。孕34周前需要終止妊娠者予地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀集團(tuán)湖北天耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020515）5 mg，每日2次肌肉注射，用藥2 d，以促進(jìn)肺成熟。

1.3.2 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合丹參注射液治療。藥物組成:當(dāng)歸10 g，川芎9 g，白芍藥15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，澤瀉12 g。加減:尿蛋白（+++）以上者加白茅根20 g;水腫嚴(yán)重者加大腹皮20 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次空腹服。丹參注射液（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020776）20 mL，加入5%葡萄糖注射液500 mL中，每日1次靜脈滴注，每周5 d，至分娩前24 h停藥。

1.3.3 療程及其他2組均至分娩前24 h停藥。治療期間如出現(xiàn)頭痛等顱內(nèi)高壓癥狀、胎兒宮內(nèi)窘迫、子癇、胎盤早剝、HELLP綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，要及時(shí)終止妊娠。

1.4 觀察指標(biāo)檢測(cè)2組患者治療前后凝血指標(biāo)D-二聚體（DD）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、血漿纖維蛋白原（Fbg），腎功能指標(biāo)24 h尿蛋白定量、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）變化，評(píng)估孕婦并發(fā)癥、產(chǎn)后2 h出血量及圍生兒預(yù)后情況。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后凝血指標(biāo)變化比較見表1。

由表1可見，2組治療前DD、PT、TT、APTT、Fbg比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后DD、Fbg均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），且低于對(duì)照組治療后（P＜0.05），PT、TT、APTT無(wú)明顯變化（P＞0.05）。對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組治療前后凝血指標(biāo)變化比較±s

表1 2組治療前后凝血指標(biāo)變化比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

治療組（n=50）對(duì)照組（n=50）治療前治療后DD（mg/L）2.41±0.330.91±0.62＊△治療前治療后2.44±0.362.36±0.33 PT（s）11.12±1.2411.32±2.0011.41±1.3011.82±2.56 TT（s）15.15±1.3515.71±1.7114.83±1.6115.69±1.21 APTT（%）31.56±1.2131.67±1.2331.83±1.2932.15±1.61 Fbg（g/L）5.73±0.312.46±1.12＊△5.62±3.895.39±2.64

2.2 2組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較見表2。

±s表22組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較

±s表22組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

治療組（n=50）對(duì)照組（n=50）治療前治療后24h尿蛋白定量（mg）3 678.12±2.411 452.36±2.31＊△治療前治療后3 649.48±1.443 584.47±1.90 UA（μmol/L）352.49±4.11243.43±5.63＊△354.32±3.89350.02±6.59 Cr（μmol/L）69.76±1.4345.36±4.06＊△70.12±2.0679.64±3.12 BUN（mmol/L）5.81±1.033.45±1.65＊△5.78±2.315.12±1.33

由表2可見，2組治療前24 h尿蛋白定量、UA、Cr、BUN比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均較本組治療前及對(duì)照組治療后明顯降低（P＜0.05）。對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 2組孕婦并發(fā)癥發(fā)生率及產(chǎn)后2 h出血量比較見表3。

表3 2組孕婦并發(fā)癥發(fā)生率及產(chǎn)后2 h出血量比較例（%）

由表3可見，2組孕婦產(chǎn)后2 h出血量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療組孕婦腎損害、心功能不全、胎盤早剝及HELLP綜合征發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 2組圍生兒預(yù)后情況比較見表4。

由表4可見，與對(duì)照組比較，治療組圍生兒胎齡延長(zhǎng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，新生兒體質(zhì)量明顯增加，胎兒窘迫率、新生兒窒息率、新生兒死亡率明顯降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組圍生兒預(yù)后情況比較

3 討論

妊娠期高血壓疾病是由妊娠引發(fā)的癥候群，病情多由輕變重，EOSP是其中最嚴(yán)重的情況，其發(fā)病快、發(fā)病率高，目前其確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍無(wú)明確定論。大多數(shù)研究表明，其病理生理變化一是胎盤灌注減少;二是血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和損傷，導(dǎo)致全身多器官不同程度的受累［5］。EOSP患者滋養(yǎng)細(xì)胞因其侵襲功能受損，導(dǎo)致胎盤血管重塑障礙，使胎盤淺著床，血流灌注量減少，組織細(xì)胞缺血缺氧，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化逐漸增強(qiáng)，可產(chǎn)生大量類脂過(guò)氧化產(chǎn)物和毒性因子，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞功能紊亂和功能障礙，進(jìn)而產(chǎn)生大量縮血管物質(zhì)，使全身小血管痙攣。血管痙攣又引起胎盤灌注下降，組織缺血缺氧，又加重血管內(nèi)皮損傷。EOSP患者自身的高血壓更加使血管內(nèi)皮功能障礙加重，如此形成惡性循環(huán)，使病情逐步加重。血管內(nèi)皮損傷后血管完整性喪失，凝血系統(tǒng)激活，對(duì)加壓物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)，凝血系統(tǒng)失衡。EOSP患者血液中促凝物質(zhì)Fbg分泌明顯增加，抗凝血物質(zhì)抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）分泌減少，在這種情況下極易導(dǎo)致患者微血管內(nèi)血小板聚集，從而激活凝血系統(tǒng)，在血管內(nèi)形成微血栓，發(fā)生播散性血管內(nèi)凝血，而各臟器血流灌注減少又會(huì)導(dǎo)致各臟器缺血缺氧，進(jìn)而組織壞死，使孕婦重要臟器心、腦、腎、肝以及胎盤受損，二者互相影響，形成惡性循環(huán)，病情逐漸加重，引發(fā)子癇、胎盤早剝、心力衰竭、HELLP綜合征、腎衰竭、腦出血及凝血功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及母胎生命。這種病變出現(xiàn)越早，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，表明病情越嚴(yán)重，母兒結(jié)局預(yù)后越差［6-7］。治療的關(guān)鍵是積極處置病理產(chǎn)婦及其并發(fā)癥，阻止促凝物質(zhì)繼續(xù)進(jìn)入母體血循環(huán)，及時(shí)結(jié)束妊娠，因此解痙、降壓、抗凝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和改善腎小球微循環(huán)是EOSP的主要治療方法［8］。迄今為止，惟有終止妊娠方能控制EOSP病情，除此外尚無(wú)有效的治療方法。盡量保胎，延長(zhǎng)孕周，避免孕婦、早產(chǎn)兒出現(xiàn)并發(fā)癥及死胎、死產(chǎn)發(fā)生是治療的關(guān)鍵。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)EOSP的常規(guī)治療方案是休息、鎮(zhèn)靜、解痙，有指征地降壓、利尿?qū)ΠY等期待治療。常用的藥物是拉貝洛爾和硫酸鎂［1］，但對(duì)EOSP患者及并發(fā)癥其作用有限，無(wú)延長(zhǎng)胎齡的優(yōu)勢(shì)。目前研究資料顯示，恰當(dāng)?shù)倪x擇性期待能改善母兒結(jié)局，并不增加孕產(chǎn)婦死亡率［9］。潘勉等［10］認(rèn)為，積極治療EOSP可以延遲或減少孕婦并發(fā)癥和圍產(chǎn)兒死亡。探尋一種行之有效的期待治療來(lái)改善EOSP患者高凝狀態(tài)，增強(qiáng)纖溶活性，同時(shí)改善微循環(huán)以改善腎功能，降低并發(fā)癥的發(fā)生，改善圍生兒預(yù)后尤為重要。

中醫(yī)學(xué)則認(rèn)為，妊娠中、晚期出現(xiàn)頭目暈眩，狀若眩冒，稱為“子暈”，重者即為子癇前期。發(fā)病機(jī)制為孕婦肝腎或脾胃素虛，因孕虛重，陰血更為不足，肝失濡養(yǎng)則肝陽(yáng)上亢;或孕后七情內(nèi)傷，恚怒傷肝而致肝陽(yáng)上亢。另外，由于水濕內(nèi)阻，胎氣郁閉，氣血運(yùn)行障礙，滯留成瘀，重者肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，風(fēng)火相煽和火灼成瘀，其病理以瘀血為中心環(huán)節(jié)。因此，EOSP以健脾利濕、平肝潛陽(yáng)、活血化瘀為治則［1，11］。當(dāng)歸芍藥散方中當(dāng)歸、白芍藥補(bǔ)血滋肝陰;當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血化瘀;白術(shù)、茯苓、澤瀉補(bǔ)氣健脾，燥濕利水，安胎;茯苓、白術(shù)健脾以資生化之源;澤瀉利水滲濕;白茅根涼血止血，清熱利尿，行氣寬中，利水消腫?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散治療妊娠期高血壓疾病的機(jī)制可能還與緩解小動(dòng)脈痙攣，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)和胎盤血流量，解除活性氧生成的抑制，進(jìn)而抗纖維蛋白溶解有關(guān)［2，12］。丹參具有舒張微血管的作用，通過(guò)對(duì)多種凝血因子作用而達(dá)到抗凝、降低血小板黏附及聚集，改善血流變和微循環(huán)，抗血栓和保護(hù)心、腦、腎功能，同時(shí)具有降壓、鎮(zhèn)靜安眠和利尿作用［3，13］;另外丹參還能改善臍動(dòng)脈血流，增加臍—胎灌注流量，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)，延長(zhǎng)孕周［14］。

APTT和TT分別是內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)的檢測(cè)指標(biāo)。PT反映Fbg水平。Fbg可在凝血酶的作用下變?yōu)槔w維蛋白，致全血黏度增高，是反映血液處于高凝狀態(tài)的指標(biāo)。DD僅見于血栓形成引起的繼發(fā)性纖溶過(guò)程，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物。重度子癇前期患者PT、ATPP及TT明顯縮短，F(xiàn)bg升高，表示血液處于高凝狀態(tài)，并具有血栓形成傾向。病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)凝血功能并發(fā)癥，如HELLP綜合征等。重度子癇前期患者血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，釋放大量組織凝血活酶入血，從而導(dǎo)致血管內(nèi)凝血、微血栓形成，同時(shí)繼發(fā)性纖溶活動(dòng)啟動(dòng)清除子宮螺旋動(dòng)脈和靜脈竇內(nèi)血栓，助推子宮內(nèi)膜再生和修復(fù)，導(dǎo)致血中DD水平升高，并隨病情加重而逐步升高［7］。本研究結(jié)果顯示，治療組DD、Fbg下降明顯（P＜0.05），說(shuō)明治療組患者血液高凝亢進(jìn)狀態(tài)改善，纖溶活性增強(qiáng)，病情明顯好轉(zhuǎn)。

重度子癇前期患者腎小球灌注量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，導(dǎo)致血清UA、Cr、BUN等含量普遍呈增高態(tài)勢(shì)，24 h尿蛋白量增多。血清UA、Cr、BUN水平的變化與子癇前期病情，尤其是腎功能受損的嚴(yán)重程度呈正比，表明隨著病程的發(fā)展和病情的加重，子癇前期患者腎功能損害逐步惡化［15-16］。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組24 h尿蛋白定量、UA、Cr、BUN明顯降低（P＜0.05），說(shuō)明治療組患者腎小球灌注量和腎小球?yàn)V過(guò)率增高，腎功能明顯好轉(zhuǎn)。

本研究表明，治療組治療后孕婦腎損害、心功能不全、胎盤早剝、HELLP綜合征發(fā)生率及胎兒窘迫率、新生兒窒息率、新生兒死亡率低于對(duì)照組（P＜0.05），圍生兒胎齡延長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，新生兒體質(zhì)量增加（P＜0.05），表明治療后母親并發(fā)癥發(fā)生率降低，并改善了圍產(chǎn)兒預(yù)后。

綜上，應(yīng)用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合丹參注射液治療EOSP，可有效緩解孕婦病情、高凝狀態(tài)、微循環(huán)和胎盤血流量及胎盤缺血缺氧狀態(tài)，保護(hù)孕婦重要臟器功能，降低并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，延長(zhǎng)胎兒胎齡，有效改善母兒預(yù)后，安全有效，不良反應(yīng)較小，可作為臨床治療EOSP的選擇方案。

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（本文編輯:曹志娟）