大黃人參方聯(lián)合改良DCF方案治療晚期胃癌臨床研究※

彭曄 胡志強 韓軼超 王艷玲 姜瑞博 任雙杰 趙學榮 李炳茂

（哈勵遜國際和平醫(yī)院腫瘤科，河北衡水 053000）

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報》報道，其發(fā)病率僅次于肺癌，居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，死亡率位居第3位［1］。因其早期癥狀不明顯，易被忽視，約50%患者確診時已為晚期，失去手術(shù)機會［2］，目前晚期胃癌尚無標準治療方案。中醫(yī)認為其病因多為脾失健運，熱毒血瘀交結(jié)于胃，積聚成塊，故益氣健脾、祛瘀解毒為其根本治療大法。2012-02—2013-04，我們采用大黃人參方聯(lián)合改良DCF方案治療晚期胃癌32例，并與改良DCF方案治療32例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部64例均為我院腫瘤科住院的晚期胃癌患者，隨機分為2組。治療組32例，男18例，女14例;年齡28～69歲，平均（55.00±9.51）歲;病理分型:低分化腺癌17例，中、高分化腺癌9例，黏液腺癌4例，印戒細胞癌2例;臨床分期:Ⅲb期10例，Ⅳ期22例。對照組32例，男21例，女11例;年齡26～67歲，平均（55.19±9.69）歲;病理分型:低分化腺癌16例，中、高分化腺癌12例，黏液腺癌3例，印戒細胞癌1例;臨床分期:Ⅲb期13例，Ⅳ期19例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準TNM分期為Ⅲb及Ⅳ期［3］;所有病例均經(jīng)病理組織學或細胞學確診，為晚期不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病例;卡氏評分（KPS）≥60分，預(yù)計生存期＞3個月;無癌癥引起的梗阻性嘔吐;距末次放、化療結(jié)束＞4周;肝、腎功能正常。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組予改良DCF方案化療?；煹? d予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020543）60 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注;化療第1～4 d予注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460）75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注;化療第1、2 d予注射用亞葉酸鈣（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20053382）200 mg/m2，加入5%葡糖糖注射液250 mL，每日1次靜脈滴注，而后予氟尿嘧啶注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020959）400 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次快速靜脈滴注;靜脈滴注后予氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液（使總?cè)莘e為220 mL）中用靜脈注射泵持續(xù)靜脈泵入22 h。21 d為1個周期。至少連續(xù)應(yīng)用2個周期?；熐俺Ｒ?guī)給予5-羥色胺拮抗劑預(yù)防嘔吐，并根據(jù)骨髓抑制情況決定是否使用粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。

1.3.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上，于每個化療周期第1 d開始服用大黃人參方，藥物組成:大黃6 g，人參10 g，仙鶴草20 g，白芍藥20 g，薏苡仁20 g，雞內(nèi)金10 g，甘草10 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分2次溫服，連服7 d，如嘔吐較重不能進食者給予保留灌腸。

1.4 觀察指標

1.4.1 生活質(zhì)量狀況評價①行為狀態(tài)評分（KPS評分法［4］）:治療后以KPS評分增加≥10分為好轉(zhuǎn);②食欲變化情況［5］，治療后以每日進食量增加≥100 g為食欲增加;③體質(zhì)量變化，以治療后體質(zhì)量增1 kg為增加。

1.4.2 無進展生存期（PFS）是從化療開始至疾病進展或死亡的時間，按月計算。

1.4.3 毒性反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性分級判定標準［6］，分為Ⅰ～Ⅳ級。主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等方面。

1.5 療效標準參照RECIST實體瘤客觀療效評定標準［7］進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD），以（CR+PR）計算有效率，以（CR+PR+SD）計算臨床獲益率。取得CR或PR者在4周后行影像學檢查確證。

1.6 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗;毒副反應(yīng)采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 化療情況治療組32例，共完成136個周期，平均（4.25±0.62）個周期;對照組32例，2例因不能耐受化療副反應(yīng)，改用其他治療，其余30例共完成96個周期，平均（3.20±0.92）個周期。

2.2 2組療效比較見表1。

表1 2組療效比較例

由表1可見，治療組有效率高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;治療組臨床受益率高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組治療后KPS評分、食欲及體質(zhì)量改善情況比較見表2。

表2 2組治療后KPS評分、食欲增加及體質(zhì)量改善情況比較例（%）

由表2可見，治療組治療后KPS評分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率及體質(zhì)量增加率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對照組。

2.4 2組PFS比較治療組PFS（6.21±0.74）個月，對照組PFS（4.98±0.35）個月，治療組PFS較對照組明顯延長（P＜0.05）。

2.5 2組毒副反應(yīng)比較見表3。

表3 2組毒副反應(yīng)比較例（%）

由表3可見，治療組Ⅰ～Ⅱ級主要毒副反應(yīng)中白細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)毒性及肝功能損害發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)各項比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

全身化療是晚期胃癌治療的主要手段，與最佳支持治療相比，規(guī)范化療能顯著延長晚期胃癌患者生存期，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。但晚期胃癌目前尚無標準的化療方案，V325研究是目前在晚期胃癌一線治療中所進行的最大規(guī)模的隨機多中心Ⅲ期臨床試驗，建議DCF方案可以作為參考方案用于晚期胃癌的一線治療［8］。但因DCF方案化療毒副反應(yīng)較大，致約35%患者因其不良反應(yīng)住院治療［9］，臨床常用改良DCF方案。現(xiàn)代臨床研究已證實中藥可以減輕化療毒副反應(yīng)，提高機體免疫力，在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮出其獨特的優(yōu)勢［10-11］。

中醫(yī)學無“胃癌”這一病名，本病屬中醫(yī)積聚、胃脘隔范疇。《素問·評熱病論》有云:“薄脾則煩不能食，食不下者，胃脘隔也。”《靈樞·邪氣臟腑病形》也有類似的病證記載:“胃病者，腹脹，胃脘當心而痛?！辈粌H記錄了該病的病位，還記錄了該病典型的癥狀。關(guān)于其病機，劉完素《素問病機氣宜保命集》有云“脾不能行氣于肺胃，結(jié)而不散，則為痛”，《素問·靈蘭秘典論》裁“脾胃者，倉廩之官，五味出焉”，脾胃互為表里，脾主升清，運化水谷，胃主降濁，受納精微。二者共同完成對飲食物的腐熟、運化和輸布。若飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、七情過極、外邪侵襲等皆可損傷脾胃，導(dǎo)致清氣不升，濁陰不降，而中焦痞塞，氣血瘀滯，郁久化熱，瘀熱交結(jié)，日久成毒，遷延不愈，漸成有形之積。我們總結(jié)多年臨床經(jīng)驗認為，胃癌病因多為脾失健運，熱毒血瘀交結(jié)于胃，積聚成毒瘤腫塊，故益氣健脾養(yǎng)胃、祛瘀解毒通降為其根本治療方法。大黃人參方中重用大黃為君，蕩滌積滯，推陳致新，破癥止痛，敗癰疽腫瘤熱毒，走而不守。人參益氣扶正，與大黃二味合用，既可避免大黃誤下傷正，又可防止人參閉門留寇，二者相輔相成。仙鶴草止血、止瀉、補虛。白芍藥功在平肝，肝平則不克脾胃，郁氣自除，癰腫自消，堅積自化，有緩急止痛、酸甘化陰之用。薏苡仁健脾胃，利濕解毒。甘草補中益氣，緩急止痛，與大黃同用能緩和其沉降之性，使瀉而不猛;與人參同用能緩和其溫補之力，使補而不驟。雞內(nèi)金性主降，能和胃降逆，寬中健脾，消食磨胃。全方配伍，共奏益氣健脾養(yǎng)胃、祛瘀解毒通降之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃多糖可明顯提高機體的免疫功能，增加巨噬細胞吞噬能力，促進溶血素生成，增加脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化率及白細胞介素2（IL-2）的生成［12］。人參對細胞免疫及體液免疫均有廣泛影響，人參皂甙、人參多糖是人參調(diào)節(jié)免疫功能的活性成分，對于免疫功能低下動物（如荷瘤動物）有提高免疫功能作用，其中人參皂甙Rg3作為中藥抗腫瘤藥物，具有抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉(zhuǎn)移及浸潤的作用，同時具有與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的減毒增效、提高機體免疫力等作用［13］;人參皂甙Rg3可降低單純肝動脈栓塞引起的癌組織血管內(nèi)皮生長因子高表達，減少腫瘤新生血管形成，加強其抑瘤作用［14］。薏苡仁水提液對機體免疫功能具有較好的增強作用，主要表現(xiàn)為體液免疫、細胞免疫及非特異性免疫功能的改善［15］。甘草對多種腫瘤細胞有抑制作用，1977年甘草次酸衍生物甘草酸鈉（GAHS）獲得了用作抗癌藥的英、法、日、德等國專利，其治療直腸癌、子宮頸癌及膀胱癌的療效超過氨甲蝶呤、長春新堿、5-氟尿嘧啶等常用抗癌藥，而無一般抗癌藥的嚴重副作用［16］。

本研究結(jié)果表明，大黃人參方聯(lián)合改良DCF方案與單純改良DCF方案治療晚期胃癌比較，臨床獲益率、KPS評分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率、體質(zhì)量增加率均明顯提高，毒副反應(yīng)均減輕，PFS明顯延長，提高了患者生活質(zhì)量，并延長了患者PFS。鑒于該組方的藥理作用和臨床應(yīng)用，不僅減輕化療造成的胃腸道不良反應(yīng)，對腫瘤的治療也有較好的效果，為中醫(yī)藥治療晚期胃癌提供新的思路與方法。

［1］赫捷，陳萬青.2012中國腫瘤登記年報［M］.北京:軍事醫(yī)學科學出版社，2012:5.

［2］崔靈芝，樊海波，薛丹，等.改良FOLFOX6方案一線治療晚期胃癌的臨床觀察［J］.中國藥物與臨床，2015，15（1）:111-113.

［3］Edge SB，Byrd DR，Compton CC，et al.AJCC cancer staging manual［M］.7th ed.New York:Springer-Verlag，2010:117-126.

［4］中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范［M］.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，1999:105.

［5］Ruiz-García V，Juan O，Pérez Hoyos S，et al.Megestrol acetate:a systematic review usefulness about the weight gain in neoplastic patients with cachexia［J］.Med Clin（Barc），2002，119（5）:166-170.

［6］Cancer Therapy Evaluation Program.OCTD/NCI/NIH Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE），Version 4.0.Rockville［S］.Md:Capital Technology Information Services，2009:1-196.

［7］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出社，2007:149-156.

［8］儲大同.當代腫瘤內(nèi)科治療方案評價［M］.3版.北京:北京大學醫(yī)學出版社，2010:152.

［9］Ben Aharon I，Purim O，Kundel Y，et al.The combination of docetaxel，cisplatin，and 5-fluorouracil in advanced gastric cancer:a single-institution experience［J］.Anticancer Drugs，2012，23（3）:313-320.

［10］康開慶，李紹銀，許佳毅，等.參芪扶正注射液配合化療治療惡性腫瘤的臨床研究［J］.重慶醫(yī)學，2008，37（24）:2817，2819.

［11］徐力，許斌.健脾益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合改良DCF方案對中晚期胃癌患者生活質(zhì)量影響研究［J］.長春中醫(yī)藥大學學報，2012，28（6）:1059-1060.

［12］鄭國英.中藥大黃的藥理及臨床作用［J］.臨床合理用藥雜志，2010，3（22）:159-160.

［13］王強，趙玲輝，楊慧科，等.人參皂甙Rh-2對細胞間連接黏附分子在小鼠移植瘤淋巴管表達的影響［J］.解剖學研究，2007，29（1）:29-32.

［14］張峰.人參皂甙對肝癌介入前后VEGF、AFPh的影響［J］.山東醫(yī)藥，2007，47（13）:39-40.

［15］劉雨晴，梁婧，楊梓晨，等.薏苡仁的藥理作用研究進展［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學，2010，38（20）:10678，10686.

［16］金健民，劉秀芳，徐漢生.甘草次酸衍生物的合成及其抗癌活性［J］.應(yīng)用化學，2001，18（11）:869-872.

（本文編輯:李珊珊）