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    反向高效液相色譜法紫外測定纈沙坦含量的方法學(xué)研究

    2015-02-27 07:46:46陳嵐張震華謝之微
    西部醫(yī)學(xué) 2015年3期
    關(guān)鍵詞:滴定法纈沙坦色譜法

    陳嵐 張震華 謝之微

    (上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院藥劑科,上海 盧灣200025)

    纈沙坦(Valsartan),化學(xué)名為(S)-N-戊?;璑-{[2′-(1H-5-四氮唑-基-1,1′-聯(lián)苯)-4-基]-甲基}-纈氨酸。纈沙坦結(jié)構(gòu)中含1個手性碳原子,產(chǎn)品為S-構(gòu)型。結(jié)構(gòu)式見圖1。

    圖1 纈沙坦結(jié)構(gòu)Fig 1 Effect of valsartan structure

    纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體拮抗劑[1],它選擇性地作用于AT1受體亞型,阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合(其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20000倍),從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放,產(chǎn)生降壓作用[2]。不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、腎素和其它受體,不抑制與血壓和鈉平衡有關(guān)的離子通道;該品對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒有抑制作用,不影響體內(nèi)緩激肽水平,因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

    國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(YBH01882012)以及英國藥典(BP2012)纈沙坦標(biāo)準(zhǔn)含量測定方法分別為酸堿滴定法及電位滴定法,見表1。采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測定時,對滴定終點(diǎn)顏色判斷不明顯,定量誤差較大,重現(xiàn)性差;采用電位滴定法時,需要N2對滴定過程保護(hù),操作費(fèi)時,方法復(fù)雜[3]。本文采用高效液相色譜法對含量進(jìn)行控制,結(jié)果該方法專屬性高,方法簡便,快速、準(zhǔn)確,重現(xiàn)性好,消耗樣品量少。適合作為纈沙坦原料的質(zhì)量控制。本研究中纈沙坦由湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司研制生產(chǎn)。

    表1 纈沙坦質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量項(xiàng)下的對比Table 1 Comparison on assay determination of Valsartan in quality standards

    1 材料與方法

    1.1 儀器與試藥 Agilent 1260高效液相色譜儀;UV-762紫外分光光度計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司);BS110S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。纈沙坦對照品由中國藥品生物制品檢定所提供,批號為100651-201203,含量99.8%;纈沙坦原料6批(批號20121001~20121003,20121101~20121103)由湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。甲醇、乙腈均為色譜純,磷酸氫二鈉為分析純;水為二次重蒸水。

    1.2 方法

    1.2.1 色譜條件 采用 Waters Symmetry C18柱(150mm×4.6mm,5μm),用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈-水-冰醋酸(500∶500∶1)為流動相;檢測波長為225nm;流速為1.0ml/min。理論板數(shù)按纈沙坦峰計(jì)算應(yīng)不低于4000,纈沙坦與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。

    1.2.2 溶液制備 取本品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml約含纈沙坦0.05mg的樣品溶液;另取纈沙坦對照品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml約含纈沙坦0.05mg的對照品溶液。

    1.2.3 線性關(guān)系及標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱定纈沙坦10mg,置50ml量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,分別精密量取2.5、2.5、4、5、6和7.5ml,置100、20、20、20、20和20ml量瓶中,制成5、25、40、50、60和75μg/ml 6個濃度范圍,用流動相稀釋至刻度,搖勻。精密量取各溶液10μl,分別注入色譜儀,記錄色譜圖,以峰面積為縱坐標(biāo)(Y),濃度(μg/ml)為橫坐標(biāo)(X)進(jìn)行線性回歸,回歸方程為Y=7.266x+0.0627,r=0.9999。纈沙坦在5~75μg/ml濃度范圍內(nèi)線性良好。

    1.2.4 精密度試驗(yàn) 精密吸取同一供試品溶液10μl,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖,分別于第二天、第三天重復(fù)上述操作。主峰峰面積的RSD=1.1%(n=18)。說明儀器精密度良好。

    1.2.5 重復(fù)性試驗(yàn) 取“1.2.2”項(xiàng)下方法制備的同一份供試品溶液5份,分別再次重復(fù)測定5次,計(jì)算含量,RSD=1.4%。說明方法的重復(fù)性良好。

    1.2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取本品適量,精密稱定,用流動相溶解并稀釋至刻度制成每1ml中含0.05mg的溶液。取上述液作為供試品溶液,置室溫下放置,分別于第0、2、4、6、8、10、12h時,測定峰面積,RSD=0.6%。說明樣品溶液穩(wěn)定性良好。

    1.2.7 回收率試驗(yàn) 精密稱取纈沙坦20、25和30mg,分別置50ml容量瓶中,加流動相30ml,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液5ml,置50ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另取纈沙坦對照品適量(以干燥品計(jì)),精密稱定,加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.05mg的溶液。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中纈沙坦的含量,計(jì)算平均回收率。結(jié)果纈沙坦高、中、低3個加入量的回收率(n=3)分別為99.96%(RSD=1.2%)、100.12%(RSD=1.6%)、100.08%(RSD=1.4%),平均值(n=9)為100.06%。

    1.2.8 定量項(xiàng) 取線性試驗(yàn)項(xiàng)下濃度為5μg/ml溶液,逐級稀釋對照品溶液,測定樣品峰的峰高,同時測定相同條件下的色譜基線噪聲,取基線噪聲的10倍值為定量限,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖,因此本品定量限為0.5ng(0.1%)。

    2 結(jié)果

    2.1 HPLC測定纈沙坦含量 取6個批次的樣品各2份,分別按照“1.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按色譜條件測定,結(jié)果見表2、圖2。

    表2 纈沙坦含量試驗(yàn)結(jié)果Table 2 Determination results of assay(HPLC)

    圖2 RT=9.659纈沙坦;RT=7.428丁?;i沙坦Fig.2 RT=9.659Stan;RT=7.428Ding Xianji Stan

    2.2 酸堿滴定測定纈沙坦含量 同時取以上樣品,按照中國藥典(2010年版)纈沙坦含量測定方法進(jìn)行酸堿滴定,結(jié)果見表3。

    表3 纈沙坦含量試驗(yàn)結(jié)果Table 3 Determination results of assay(titration)

    3 討論

    3.1 有資料報道,測定纈沙坦含量的方法中,HPLC法檢測分析纈沙坦的波長為270nm[4],而藥品纈沙坦試行標(biāo)準(zhǔn)HPLC的檢測波長為230nm。在本試驗(yàn)中,依據(jù)紫外分光光度法,在200~400nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行測定,結(jié)果在225、230、270nm處波長都有吸收,然而在225nm處吸收峰最大,因此將230nm設(shè)定成檢測波長。在流動相不改變的情況下,流速減小,吸收主峰出現(xiàn)時間推遲,增大流速,吸收主峰出現(xiàn)時間縮短;且主吸收峰及雜質(zhì)吸收峰的拖尾因子f、分離度R、理論塔板數(shù)n均滿足規(guī)定。改用其他類型的C18柱,如 Waters Novpak C18柱(150mm×3.9mm,5μm),Waters Symmetry C18柱(250mm×4.6mm,5μm),在不改變流動相的前提下,出峰時間單純只受柱長的影響,短柱出峰時間稍短,長柱出峰時間略長。且主吸收峰及雜質(zhì)吸收峰的拖尾因子f、分離度R、理論塔板數(shù)n均滿足規(guī)定。

    3.2 液相色譜法將液體作為流動相。經(jīng)典液相色譜法通常使用普通規(guī)格的流動相以及固定相在常壓下進(jìn)行輸送待測樣品,此種色譜法的分離時間長且柱效不高[5]。采取高效液相色譜法可分析檢測對象廣,柱效高。該方法只要求待測樣品能被制成溶液即可,不需氣化,因而不受樣品揮發(fā)度的限制。尤其是對檢測揮發(fā)度小、對熱不穩(wěn)定、離子型化合物及摩爾質(zhì)量大的化合物有利,例如抗生素、核酸、甾體、蛋白質(zhì)等[6]。

    3.3 高效液相色譜分辯率高于其它色譜法,速度快,十幾分鐘到幾十分鐘可完成[7],重復(fù)性高,自動化操作,分析精確度高。酸堿滴定法是基于酸堿反應(yīng)的滴定分析方法,其操作誤差主要與滴定條件、指示劑、終點(diǎn)判斷以及操作水平等影響因素有關(guān)。

    3.4 丁酰基纈沙坦是纈沙坦原料中主要控制雜質(zhì)之一,其與纈沙坦主要區(qū)別在于正丁?;?。在用滴定法進(jìn)行含量測定時,易使含量測定結(jié)果偏高。采用高效液相色譜進(jìn)行含量測定時,纈沙坦與丁?;i沙坦有效分離,含量測定結(jié)果準(zhǔn)確,方法專屬性高,簡便,快速,準(zhǔn)確,重現(xiàn)性好。

    4 結(jié)論

    本研究結(jié)果表明,高效液相色譜法專屬性好,準(zhǔn)確,靈敏,用于纈沙坦含量的測定結(jié)果可靠。

    [1] 劉雪松,劉 偉,門金玉,等.高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人血漿中的纈沙坦[J].中國新藥雜志,2011,20(14):1321-1324.

    [2] 姜美華,徐友平,姚國乾,等.纈沙坦對心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子和結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].西部醫(yī)學(xué),2013,25(4):493-497.

    [3] 韓俊,馬寶玉,李娟.纈沙坦分散片的制備及含量測定[J].時珍國醫(yī)國藥,2007,18(1):145-146.

    [4] 荊小燕,王勇軍,徐麗潔,等.高效液相色譜法測定纈沙坦氨氯地平片中的有關(guān)物質(zhì)[J].中國新藥雜志,2013,22(019):2323-2327.

    [5] 廖洪娟,張 濤.高效液相色譜法測定纈沙坦片的含量[J].中國藥業(yè),2010,19(9):36-37.

    [6] 吳娟娟,李玉琴.高效液相色譜法測定纈沙坦氫氯噻嗪分散片中兩組分含量[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2012,27(23):3532-3534.

    [7] 曲建文,周 艷,李樹波,等.高效液相色譜法檢測纈沙坦膠囊中對映異構(gòu)體[J].中國藥業(yè),2012,21(14):55-57.

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