視神經(jīng)炎的分類及診療進(jìn)展

田國(guó)紅 孫興懷

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·專家筆談·

視神經(jīng)炎的分類及診療進(jìn)展

田國(guó)紅 孫興懷

視神經(jīng)炎(ON)是導(dǎo)致青、中年人群急性視力下降的常見(jiàn)視神經(jīng)疾病，其發(fā)病機(jī)制與免疫炎性反應(yīng)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，膠質(zhì)細(xì)胞增生、壞死密切相關(guān)。在白種人群中，ON和多發(fā)性硬化(MS)關(guān)系極為密切。隨著對(duì)該病流行病學(xué)及病理機(jī)制研究的深入，ON的疾病譜也不斷擴(kuò)展，人們對(duì)ON的疾病分類、診斷、鑒別診斷以及治療都有了更深刻的認(rèn)識(shí)。以往按照疾病部位的簡(jiǎn)單分類已不能滿足臨床診療的需要，典型ON與不典型ON的提出為疾病的鑒別診斷及治療奠定了基礎(chǔ)。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)ON的疾病譜特點(diǎn)對(duì)該病的研究進(jìn)展做一總結(jié)，有助于臨床診療的規(guī)范化及個(gè)體化。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2015，15：79-83)

視神經(jīng)炎；多發(fā)性硬化；視神經(jīng)脊髓炎；不典型視神經(jīng)炎；治療

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)是由多種病因?qū)е碌募毙砸暽窠?jīng)的炎性病變。隨著生物免疫學(xué)技術(shù)及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到這一貌似簡(jiǎn)單的疾病背后的發(fā)病機(jī)制卻千差萬(wàn)別，病變受累部位也不僅僅局限在視神經(jīng)。國(guó)內(nèi)亞洲人群的ON與西方典型的脫髓鞘視神經(jīng)炎不論從發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及預(yù)后均存在差異。本文通過(guò)總結(jié)目前ON的研究進(jìn)展，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床常見(jiàn)疾病譜，對(duì)ON的分類、診斷、鑒別診斷與治療做一概述，有助于臨床診療的規(guī)范化及個(gè)體化。

1 流行病學(xué)

全球單側(cè)ON的年發(fā)病率為0.94/100 000～2.18/100 000[1-3]。日本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示年發(fā)病率為1.62/100 000[4]，與全球平均發(fā)病率接近。Meta分析數(shù)據(jù)顯示，北半球及高緯度地區(qū)的發(fā)病率高，男女比例在北歐為1∶3[5]。而日本1992～1993年新發(fā)病的550例患者中，男女比例為1∶1.22[4]。目前尚無(wú)國(guó)內(nèi)ON流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但近期開(kāi)展的全國(guó)范圍大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果有望在不久公布。

雙眼同時(shí)罹患的ON在白種人中發(fā)病率較低，de la Cruz等[6]的回顧性分析中，4年間僅有15例患者，但在日本流行病學(xué)數(shù)據(jù)中高達(dá)28.2%。其原因與人種差異導(dǎo)致的ON疾病譜分布不同密切相關(guān)。在雙眼同時(shí)發(fā)病的患者中，發(fā)展為多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis, MS) 的概率較低，不同病因?qū)е碌腛N患者預(yù)后差異很大。

有研究[7]表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(包括ON)尚與EB病毒感染、感染后及HLA-DRB1*1501密切相關(guān)。

2 分類

以往國(guó)內(nèi)將ON按照受累部位分為球后ON(無(wú)視盤水腫)和視盤炎(伴有視盤水腫)。該分類雖然簡(jiǎn)潔明了，但未從發(fā)病機(jī)制及臨床特性加以區(qū)分。2008年，Petzold等[8]將免疫介導(dǎo)的ON患者結(jié)合臨床特征、預(yù)后及血液水通道蛋白抗體(aquaporin 4-immunoglobulin G, AQP4-IgG)做了病因分類。

1)MS相關(guān)ON(MS-ON)。ON是MS病程中的首次中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘事件和(或)復(fù)發(fā)?；颊呷缡状晤净糘N可稱為臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)。25%的MS患者首發(fā)癥狀為ON，且確診的MS患者中75%伴有視神經(jīng)受累[9]。

2)視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)相關(guān)ON(NMO-ON)。自2004年Lennon等[10]發(fā)現(xiàn)NMO患者血清中存在特異性AQP4-IgG后，NMO已經(jīng)從MS的疾病譜中獨(dú)立出來(lái)，成為單獨(dú)一類疾病。NMO病程中視神經(jīng)受累可以是首發(fā)癥狀，也可以是病程的一部分。NMO-ON臨床轉(zhuǎn)歸與MS-ON不同：多為雙眼急劇視力下降或短期內(nèi)雙眼先后受累；對(duì)糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)沖擊治療反應(yīng)差；有發(fā)展為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎的風(fēng)險(xiǎn)。

3)慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy， CRION)。患者對(duì)激素治療敏感，撤激素易復(fù)發(fā)，磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)中常伴有視神經(jīng)鞘膜的強(qiáng)化，通常需要免疫抑制劑維持治療。

4)孤立性O(shè)N(solitary isolated ON， SION)。病變經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪僅局限在視神經(jīng)，腦MRI正常，無(wú)MS證據(jù)。

5)復(fù)發(fā)性孤立性O(shè)N(recurrent isolated ON， RION)?；颊逴N反復(fù)發(fā)作，但無(wú)中樞系統(tǒng)MS樣損害。

上述分類強(qiáng)調(diào)了發(fā)病機(jī)制、臨床及影像學(xué)特征，有助于指導(dǎo)患者預(yù)后的判斷和治療：MS-ON患者建議采用β干擾素類藥物進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)；NMO-ON患者應(yīng)選擇相應(yīng)的免疫抑制劑；CRION患者激素遞減應(yīng)緩慢且需要加用免疫抑制劑。但不難看出CRION、SION及RION的分類中仍有交叉、重疊，部分可以相互轉(zhuǎn)化。很多系統(tǒng)性疾病，特別是結(jié)締組織?。航Y(jié)節(jié)病(sarcoidosis)、韋格肉芽腫(Wegener granulomatosis)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征(sjogren syndrome, SS)均可有視神經(jīng)的受累，與CRION和RION的臨床表現(xiàn)相似。因此，上述分類并不能完全囊括臨床所有類型的ON，同時(shí)也表明ON疾病譜較廣泛，對(duì)其的認(rèn)識(shí)尚有待深入。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)表了ON的診斷與治療專家共識(shí)，文中對(duì)ON的分類結(jié)合了病原學(xué)[11]。2014年Toosy等[12]的綜述中提出了典型ON與非典型ON的概念。

1)典型ON。特指與MS或中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)的ON：白種人多見(jiàn)；青年多見(jiàn)；急性單眼視力下降、視野缺損伴輕度轉(zhuǎn)眼痛；視盤正?；蜉p度水腫；激素沖擊治療后視功能顯著改善；可發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。

2)非典型ON。多見(jiàn)于亞洲及波利尼西亞人群；發(fā)病年齡>50歲或<12歲；雙眼同時(shí)或相繼受累；嚴(yán)重眶周疼痛或無(wú)痛；嚴(yán)重視力喪失，在發(fā)病3周后仍無(wú)恢復(fù)或視力仍進(jìn)行性下降；高度視盤水腫、出血，黃斑星芒樣滲出，視網(wǎng)膜水腫；前節(jié)炎癥反應(yīng)(圖1)。

圖1. (A)：典型ON患者急性期視乳頭輕度水腫；(B)：白塞病患者視盤周圍片狀出血、水腫；(C)：視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎(neuroretinitis)患者視盤水腫、充血伴黃斑星芒樣滲出；(D)：高血壓患者視盤缺血、水腫

該分類的意義在于將有發(fā)展為MS風(fēng)險(xiǎn)的ON患者明確診斷后，可以進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防性治療，而將不典型ON做進(jìn)一步的病因?qū)W篩查：如結(jié)節(jié)病、SLE、SS、結(jié)核、梅毒、巴爾通體病、病毒感染等。

3 臨床特征

典型的ON為青、中年發(fā)病，女性多見(jiàn)，表現(xiàn)為急性單眼視力下降、視野缺損伴色覺(jué)障礙。疾病前期或初期有輕度轉(zhuǎn)眼痛。視力下降在數(shù)天內(nèi)達(dá)到高峰，少數(shù)2周內(nèi)仍可下降。視力可從20/20到無(wú)光感，發(fā)病時(shí)視力低于20/200的患者占36%。色覺(jué)以紅色覺(jué)飽和度下降尤為明顯，患者常主訴視物發(fā)暗及水洗感。對(duì)比敏感度也是評(píng)價(jià)ON患者視功能損害的敏感指標(biāo)之一。急性期視野缺損表型多樣：中心暗點(diǎn)、旁中心暗點(diǎn)、水平弓形缺損及偏盲在內(nèi)的彌漫或局灶性缺損[13]。查體時(shí)視盤可表現(xiàn)為正常或輕度水腫，水腫患者約占1/3。嚴(yán)重的視盤水腫及出血、視網(wǎng)膜大量滲出及黃斑星芒樣滲出，需要與其他疾病進(jìn)行鑒別。單側(cè)ON或雙側(cè)病變不對(duì)稱時(shí)可存在相對(duì)性瞳孔傳入障礙(relative afferent pupillary defect，RAPD)。急性期影像學(xué)顯示視神經(jīng)的信號(hào)異常、強(qiáng)化或增粗，部分有發(fā)展為MS風(fēng)險(xiǎn)的患者腦內(nèi)可見(jiàn)脫髓鞘病灶[14]。(圖2、3)。

典型ON的治療效果良好，預(yù)后佳。北美著名的ON臨床試驗(yàn)(ON treatment trial，ONTT)研究，不但早已成為ON循證醫(yī)學(xué)史上的里程碑，也是近20余年來(lái)用于指導(dǎo)MS及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的原則之一[15]。其核心結(jié)論為：①早期大劑量靜脈激素沖擊治療可以加速視力恢復(fù)， 但不改變預(yù)后； ②口服激素增加ON的復(fù)發(fā)，不推薦使用；③ON轉(zhuǎn)化為MS的概率與腦內(nèi)脫髓鞘斑塊的數(shù)量成正比[16]。

圖2. 右側(cè)ON患者眼眶MRI及增強(qiáng)見(jiàn)視神經(jīng)眶內(nèi)段明顯增粗、強(qiáng)化。(A)：軸位；(B)：冠狀位

圖3. 患者女性，28歲，急性左眼ON。 顱腦MRI示，(A)：冠狀位左側(cè)視神經(jīng)信號(hào)異常；(B)：軸位T2加權(quán)雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)多發(fā)小片狀長(zhǎng)T2信號(hào)(白箭頭)；(C)：矢狀位Flair加權(quán)示病灶與側(cè)腦室垂直走形，即MS典型Dawson fingers

4 鑒別診斷

視力下降與視野缺損是很多眼部疾患的共同癥狀，確診ON時(shí)需要詳細(xì)詢問(wèn)病史并結(jié)合查體、必要的輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷。下述為常易誤診為ON的疾病。①非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)：中老年發(fā)病、晨起后出現(xiàn)無(wú)痛性水平視野缺損。視盤水腫、線狀出血(圖4)。激素治療后視功能無(wú)顯著改善。急性期MRI顯示視神經(jīng)無(wú)明顯強(qiáng)化。腦內(nèi)可存在少量點(diǎn)片狀缺血灶，與MS的硬化斑不同。②壓迫性視神經(jīng)病變：后部壓迫早期視盤可表現(xiàn)正?；蜉p度蒼白，容易誤診為球后ON。壓迫性視神經(jīng)病變常為無(wú)痛性，激素治療無(wú)效。如果患者臨床轉(zhuǎn)歸與典型ON不符，必須進(jìn)行影像學(xué)檢查。③Leber遺傳性視神經(jīng)病變：青年男性多見(jiàn)，表現(xiàn)為無(wú)痛性急性視力下降，雙眼可同時(shí)或間隔發(fā)病。急性期眼底視盤充血、色紅，但熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)顯示無(wú)熒光滲漏，為假性水腫。慢性病程，雙側(cè)視神經(jīng)萎縮。診斷中，母系家族史為重要的依據(jù)，可行線粒體DNA的突變檢測(cè)以確診。④中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(簡(jiǎn)稱中漿)：常因急性視物變暗、模糊就診。檢眼鏡(眼底鏡)下觀察視盤形態(tài)、顏色正常，易誤診為球后ON。但無(wú)明顯轉(zhuǎn)眼痛、無(wú)RAPD、Amsler格視物變形可將其與ON鑒別。視網(wǎng)膜相干光斷層掃描(optical coherent tomography, OCT)及FFA檢查可確診。⑤急性區(qū)域性隱匿性外層視網(wǎng)膜病變(acute zonal occult outer retinopathy，AZOOR)：多為青年女性，因急性視野遮擋就診。部分患者有閃光感、無(wú)明顯轉(zhuǎn)眼痛、RAPD可陽(yáng)性、視盤周圍萎縮色素弧。視野檢查出現(xiàn)顳側(cè)缺損或生理盲點(diǎn)擴(kuò)大。OCT檢查中可發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層結(jié)構(gòu)破壞。⑥眼眶炎性假瘤：急性視力下降伴眶周疼痛。影像學(xué)中除視神經(jīng)及鞘膜信號(hào)異常外，尚有眼肌、軟組織、鄰近腦膜的強(qiáng)化(圖5)。對(duì)激素治療敏感，但撤激素后易復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期治療需要免疫抑制劑。該類疾病的部分特征與CRION和RON類似，需要進(jìn)一步行血液學(xué)檢查明確是否存在系統(tǒng)性疾病的潛在可能。⑦先天性視盤發(fā)育異常：擁擠、傾斜視盤、視盤玻璃疣等先天性發(fā)育異常的假性視盤水腫需要與ON鑒別。⑧非器質(zhì)性視力下降： 部分兒童的轉(zhuǎn)換障礙(癔癥)可以雙眼視力下降來(lái)診，常診斷為“球后ON”。

圖4. 患者男性，48歲。左眼急性無(wú)痛性上方視物遮擋。眼底示左眼視盤下方水腫、盤周線狀出血，上方視盤輕度充血

圖5. 患者女性，30歲。左眼視力反復(fù)下降伴劇烈頭痛4個(gè)月。激素治療有效，但減激素會(huì)復(fù)發(fā)。眼眶MRI增強(qiáng)見(jiàn)：(A)冠狀位左側(cè)視神經(jīng)增粗，信號(hào)異常，眼眶軟組織明顯強(qiáng)化，箭頭所指為增粗的上直??；(B)矢狀位眶尖部視神經(jīng)與周圍組織界限不清，強(qiáng)化

5 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查是ON診斷及鑒別診斷中不可缺少的。ON急性期視神經(jīng)信號(hào)異常、增粗、強(qiáng)化(圖2)。MS高風(fēng)險(xiǎn)患者腦內(nèi)還可見(jiàn)無(wú)臨床癥狀的脫髓鞘病變(圖3)。我們發(fā)現(xiàn)不典型ON患者視神經(jīng)的異常信號(hào)與典型ON存在差異。NMO患者急性期脊髓出現(xiàn)超過(guò)3個(gè)節(jié)段的損害，病灶可強(qiáng)化(圖6)。

圖6. NMO患者從頸段至胸段的長(zhǎng)節(jié)段損害(白箭頭之間)

眼眶及頭顱MRI可以清晰地顯示眶內(nèi)或鞍區(qū)占位，部分性質(zhì)的腫瘤需要注射增強(qiáng)造影劑后顯示清晰。

6 OCT的應(yīng)用

OCT不但是鑒別視網(wǎng)膜疾病的重要輔助檢查，也可對(duì)ON患者視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及黃斑節(jié)細(xì)胞層厚度進(jìn)行觀察隨訪，對(duì)患者的預(yù)后加以評(píng)估。Petzold等[17]研究顯示，不論是ON還是無(wú)視神經(jīng)受累的MS患者，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fibre layer, RNFL)均較正常同年齡組變薄。我們關(guān)于ON患者的隨訪研究也顯示了同樣的趨勢(shì)(圖7)。

圖7. ON患者發(fā)病后1個(gè)月(左)、3個(gè)月(中)、6個(gè)月(右)時(shí)右眼視盤RNFL厚度逐漸變薄趨勢(shì)

7 治療及進(jìn)展

ON治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)自O(shè)NTT研究，在此基礎(chǔ)上針對(duì)不同類型的ON均有一些指南。

1)急性發(fā)作期。大劑量激素靜脈沖擊治療，后續(xù)口服激素維持，逐漸減量。典型ON患者可用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g或500 mg每日1次靜脈注射，連續(xù)3 d。隨后用醋酸潑尼松1 mg·kg-1·d-1口服，在2周內(nèi)減停[15]。不典型ON患者3 d沖擊治療后如耐受性好，甲潑尼龍琥珀酸鈉可減半繼續(xù)使用3～5 d[11]。特別注意不典型ON患者口服激素減量應(yīng)緩慢。注意激素禁忌，使用前簽署知情同意書。

2)MS-ON緩解期治療。首次ON發(fā)作伴MRI顱內(nèi)脫髓鞘病灶的患者，需要聯(lián)合神經(jīng)科專家共同給予預(yù)防性治療。治療藥物包括β干擾素、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠單抗等，根據(jù)患者的性別、年齡、婚育情況、經(jīng)濟(jì)條件選擇。

3) NMO-ON。急性發(fā)作期激素沖擊治療同前，但口服激素需要緩慢減量并維持在中小劑量(2.5～20 mg/d)，同時(shí)加用免疫抑制劑：硫唑嘌呤、麥考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌等[18]。由于上述免疫抑制劑起效需時(shí)較長(zhǎng)，故短期口服激素需要維持，以免復(fù)發(fā)。利妥昔單抗(rituximab)作為一種CD20單抗已在歐洲作為治療NMO的一線藥物，但在國(guó)內(nèi)尚未大規(guī)模用于臨床。

4)其他不典型ON。這類患者的治療急性期同前，但目前針對(duì)進(jìn)一步提高視功能及預(yù)防復(fù)發(fā)沒(méi)有統(tǒng)一的指南，治療需個(gè)體化。部分患者由于存在結(jié)締組織疾病需要與風(fēng)濕免疫專家共同診療。

5)其他。血漿交換與靜脈注射丙種球蛋白主要針對(duì)重癥ON患者或大劑量激素使用無(wú)效或禁忌者。NMO患者聯(lián)合使用大劑量激素與血漿交換，視力預(yù)后優(yōu)于單純激素治療[19]。丙種球蛋白靜脈注射的療效尚存爭(zhēng)議，早先小樣本循證醫(yī)學(xué)研究顯示無(wú)效，但個(gè)別臨床觀察中患者仍有獲益。國(guó)內(nèi)由于血漿交換實(shí)施困難且費(fèi)用昂貴，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

8 展望

ON雖然為最常見(jiàn)的視神經(jīng)疾病，但其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)不盡相同，且亞洲人群具有自身的特征。對(duì)其流行病學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制的深入研究，有助于臨床診斷及疾病治療的個(gè)體化。

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(本文編輯 諸靜英)

Terminology，diagnosis and treatment of optic neuritis

TIANGuo-hong,SUNXing-huai.
DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

TIAN Guo-hong, Email: valentian99@hotmail.com

Optic neuritis (ON) is the most common acute optic neuropathy affecting young adults. It is generally believed to be an immune-mediated inflammation causing demyelination, gliosis and necrosis of the central nerve system. It is commonly associated with multiple sclerosis in white populations. With the developments of epidemiological and pathological researches, recent progress has occurred to understanding the diversity of the spectrum of ON, the clinical features and the treatment. The classification system based on anatomy which unrelated to prognosis and treatment strategy has been replaced by typical and atypical form of ON with more guiding details for differential diagnosis and treatment. The review provides an update understanding of these developments combined with characteristics of ON in China. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:79-83)

Optic neuritis；Multiple sclerosis；Neuromyelitis optica；Atypical optic neuritis；Treatment

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

田國(guó)紅(Email:valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.02.002

2015-01-08)