Nesfatin-1在抑郁癥發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

徐亞運(yùn)，葛金芳，陳飛虎

（安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230032）

Nesfatin-1在抑郁癥發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

徐亞運(yùn)，葛金芳，陳飛虎

（安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230032）

摘要：攝食抑制因子Nesfatin-1是由核組蛋白NUCB2的N端水解產(chǎn)生的由82個(gè)氨基酸組成的肽段。自2006年日本Oh-I教授首次報(bào)道Nesfatin-1廣泛表達(dá)于下丘腦以來(lái)，關(guān)于其生理功能的研究不斷深入。近期研究表明，除了參與攝食及能量代謝的調(diào)節(jié)之外，Nesfatin-1還參與情緒反應(yīng)的中樞調(diào)控，與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。該文就Nesfatin-1的分布及其在抑郁癥發(fā)病機(jī)制的作用做一綜述，旨在明確Nesfatin-1的生理功能，也為進(jìn)一步揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：Nesfatin-1；攝食行為調(diào)節(jié)；應(yīng)激反應(yīng)；下丘腦－垂體－腎上腺軸；抑郁；快感缺失；胰島素信號(hào)通路

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－7－22 10：42 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150727．0901．006．html

Nesfatin-1是新近發(fā)現(xiàn)的攝食抑制因子，是由nucleo-bindin2（NUCB2）N端水解產(chǎn)生的由82個(gè)氨基酸組成的肽段，2006年日本教授Oh-I最先報(bào)道其廣泛表達(dá)于下丘腦［1］。眾所周知，下丘腦是調(diào)節(jié)攝食、能量代謝和情緒反應(yīng)的主要中樞結(jié)構(gòu)之一，關(guān)于Nesfatin-1生物學(xué)活性的早期研究也多聚焦于攝食及能量代謝的調(diào)節(jié)。近期研究表明，Nesfatin-1可參與情緒反應(yīng)的中樞調(diào)控，與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)。本文主要就Nesfatin-1在抑郁癥發(fā)病中的作用綜述如下。

1　Nesfatin-1的發(fā)現(xiàn)和體內(nèi)分布

Oh-I等［1］利用PPAR-γ激動(dòng)劑曲格列酮作用于Q-5細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)9種基因可以被激活，其中編碼NEFA（DNA-bind-ing／EF-hand／acidic protein）／核組蛋白2（nucleobindin-2，NU-CB2）5’端非翻譯區(qū)的基因序列受其調(diào)節(jié)最為明顯。隨后將NUCB2蛋白注入大鼠側(cè)腦室，發(fā)現(xiàn)可以劑量和時(shí)間依賴性減少大鼠攝食量，遂將其命名為核組蛋白NUCB2。在轉(zhuǎn)化酶的作用下，NUCB2可以裂解為3個(gè)片段，將其N(xiāo)段82個(gè)氨基酸片段命名為Nesfatin-1。Nesfatin-1又可以分為3個(gè)片段，其中中間片段M30是Nesfatin-1發(fā)揮厭食作用的核心部位。

下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、弓狀核（arcuate nucleus，ARC）、室上核（supraoptic nucleus，SON）和下丘腦外側(cè)區(qū)（lateral hypothalamic area，LHA）被首先證明是Nesfatin-1產(chǎn)生的主要部位［1］，而且Nesfatin-1在PVN和SON神經(jīng)元中與抗利尿激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）以及催產(chǎn)素共表達(dá)，在ARC神經(jīng)元中與可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（cocaine-and amphetamine-regulated transcript，CART）及酪氨酸羥化酶共表達(dá)，在LHA神經(jīng)元與CART及黑素細(xì)胞凝集素（melanin-concentrating hormone，MCH）共表達(dá)［2］。隨后的研究表明［2－3］，Nesfatin-1還廣泛存在于中腦等其他腦區(qū)，包括丘腦背內(nèi)側(cè)、迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核（dorsal vagal complex，DVC）、動(dòng)眼神經(jīng)副核（Edinger-Westphal nucleus，E-W核）等。隨后，Stengel等［3］通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)大鼠的島葉皮質(zhì)、中央杏仁核、延髓腹外側(cè)、小腦浦肯野細(xì)胞、腦的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元以及腰椎和骶骨的脊髓中亦廣泛表達(dá)Nesfa-tin-1。并且在腦干的E-W核和DVC核Nesfatin-1與乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶共表達(dá)，在腦干的孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）與酪氨酸羥化酶共表達(dá)，在中縫核則與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）共表達(dá)［2］。

除了廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，Nesfatin-1還被證明在胃腸道、脂肪組織、胰腺、睪丸和心臟等外周組織中表達(dá)，并且Nesfatin-1可以通過(guò)血腦屏障［4］，提示了Nesfatin-1具有廣泛的生理作用。

2　Nesfatin-1與抑郁癥

抑郁癥是一種常見(jiàn)的情感障礙性疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、攝食行為改變、活動(dòng)減少以及高度的自殺傾向。世界衛(wèi)生組織的全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）合作研究預(yù)測(cè)在2020年抑郁癥將成為全球首位疾病負(fù)擔(dān)。抑郁癥發(fā)病機(jī)制的“單胺神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)”認(rèn)為包括5-HT在內(nèi)的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的主要原因［5］。但以提高突觸間隙的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)為目標(biāo)的治療措施并非對(duì)所有的抑郁癥患者有效，而且存在治療潛伏期長(zhǎng)、副作用大等缺陷［6］。因而，深入探索抑郁癥發(fā)病的機(jī)制成為神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一。

現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)研究結(jié)果表明，伴隨下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）過(guò)度激活的下丘腦多受體平衡紊亂是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的主要原因之一［7］，參與攝食調(diào)節(jié)的下丘腦相關(guān)信號(hào)分子可直接或通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸的活性參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。研究表明，促黑素（melanocyte stimulating hormone，MSH）等攝食抑制因子與焦慮抑郁行為的產(chǎn)生密切相關(guān)，而促食素（orexin）等促進(jìn)攝食因子則可改善焦慮抑郁相關(guān)行為。鑒于攝食抑制因子Nesfatin-1的主要生理學(xué)功能是參與攝食和代謝調(diào)控，近年來(lái)針對(duì)其與抑郁癥相互關(guān)系的研究逐漸增多。

2．1Nesfatin-1與攝食行為調(diào)節(jié) 攝食行為改變及其引發(fā)的體重改變及代謝紊亂是抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)之一。研究發(fā)現(xiàn)［1］，側(cè)腦室注射N(xiāo)esfatin-1可劑量依賴性抑制大鼠對(duì)食物的攝取并導(dǎo)致體重減輕，且這一效應(yīng)可被Nesfatin-1的抗體阻斷。Stengel等［8］的研究也證實(shí)，第4腦室以及腦池內(nèi)注射N(xiāo)esfatin-1可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)抑制大鼠夜間攝食行為。Shimizu等［9］的研究結(jié)果則表明，長(zhǎng)期外周注射（腹腔注射或皮下注射）Nesfatin-1也可以劑量依賴性抑制自由飲食的ICR小鼠夜間攝食并減少體重增長(zhǎng)。這些研究結(jié)果表明，無(wú)論是中樞還是外周注射N(xiāo)esfatin-1都可抑制攝食行為，而且中樞效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于外周［10］。

研究表明，Nesfatin-1可以在瘦素受體突變的Zurker大鼠中［1］以及瘦素抵抗的高脂肪飲食導(dǎo)致肥胖的大鼠［9］中發(fā)揮厭食效應(yīng)，提示Nesfatin-1的攝食抑制作用可能不依賴瘦素信號(hào)途徑。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1的抑制攝食作用與應(yīng)激反應(yīng)以及情緒調(diào)控因子存在關(guān)聯(lián)。Oh-I等［1］通過(guò)中樞注射a-MSH發(fā)現(xiàn)PVN中NUCB2基因表達(dá)增加，并且該過(guò)程能夠被黑皮質(zhì)素3／4受體特異性拮抗劑SHU9119抑制，提示Nesfatin-1可能通過(guò)中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)發(fā)揮其抑制攝食的作用。形態(tài)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，Nesfatin-1在下丘腦與MCH共定位表達(dá)，80%Nesfatin-1神經(jīng)元分泌MCH，提示Nesfatin-1的抑制攝食效應(yīng)可能通過(guò)抑制MCH的促進(jìn)攝食行為實(shí)現(xiàn)［11］。然而，黑皮質(zhì)素系統(tǒng)介導(dǎo)的厭食效應(yīng)可以被CRH受體拮抗劑所阻斷，而且CRH的受體拮抗劑astressin-B2可以解除側(cè)腦室注射N(xiāo)esfatin-1引起的飽腹感。因而，CRH可能作為中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的下游因子來(lái)介導(dǎo)Nesfatin-1的抑制攝食行為［8］。

新近研究表明［12］，Nesfatin-1可以增加下丘腦中CRH和促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）的水平，Nesfatin-1的厭食效應(yīng)在使用CRH受體拮抗劑、TRH抗體以及敲除組胺受體的小鼠明顯減弱，而且在結(jié)節(jié)乳頭核（tuberomammillary nucleus，TMN）組胺神經(jīng)元細(xì)胞膜上存在CRH受體1和TRH受體2，提示Nesfatin-1對(duì)攝食行為的抑制作用可能與其對(duì)CRH神經(jīng)元、TRH神經(jīng)元及TMN組胺神經(jīng)元的調(diào)控有關(guān)。

2．2Nesfatin-1與抑郁相關(guān)行為

2．2．1應(yīng)激刺激與Nesfatin-1表達(dá) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究［13］證實(shí)，應(yīng)激性生活事件及其引發(fā)的HPA軸過(guò)度激活是抑郁癥發(fā)生的主要原因之一。研究表明，Nesfatin-1在中樞和外周均不同程度地參與了應(yīng)激反應(yīng)。束縛應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠SON、PVN、藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）、延髓中縫核（ros-tral raphe pallidus，rRPa）、NTS、延髓腹外側(cè)（ventrolateral me-dulla，VLM）中Nesfatin-1陽(yáng)性神經(jīng)元c-FOS表達(dá)上調(diào)，提示Nesfatin-1可能是應(yīng)激反應(yīng)中的響應(yīng)因子［14］。急性束縛應(yīng)激還能夠促進(jìn)E-W核神經(jīng)元共表達(dá)的尿皮質(zhì)素、CART、Nes-fatin-1明顯升高。Konczol等［14］的研究結(jié)果則證實(shí)，Nesfatin-1在延髓可通過(guò)NA和催產(chǎn)素等信號(hào)傳遞分子與應(yīng)激反應(yīng)中心PVN產(chǎn)生聯(lián)系。其他幾種急性應(yīng)激反應(yīng)如強(qiáng)迫游泳［3］、腹部手術(shù)、腹腔注射脂多糖也能夠增加Nesfatin-1在中樞系統(tǒng)的表達(dá)（Tab 1）。這些研究結(jié)果表明，Nesfatin-1參與應(yīng)激反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)。

Tab 1 Activation of Nesfatin-1 containing neurons in brain induced by different stressors

慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）能夠較好地模擬人類(lèi)抑郁癥發(fā)病的病理生理機(jī)制，再現(xiàn)抑郁相關(guān)行為，是研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制和治療藥物篩選的主要?jiǎng)游锬Ｐ椭弧u等［15］采用冷水游泳、潮濕鼠籠、禁食禁水等慢性溫和應(yīng)激刺激構(gòu)建了大鼠CUMS模型，并且發(fā)現(xiàn)中腦E-W核中Nesfatin-1和CART神經(jīng)元活動(dòng)性增強(qiáng)，提示可能通過(guò)CART參與了慢性應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程。

Albayrak等［16］的研究表明，燒傷感染的應(yīng)激患者血漿中Nesfatin-1水平較對(duì)照組明顯降低，但隨燒傷治療后逐漸回升。Yoshida等［17］的研究則表明，急性束縛應(yīng)激可導(dǎo)致下丘腦PVN、SON及中縫核、藍(lán)斑核等腦區(qū)Nesfatin-1表達(dá)上調(diào)，但血漿Nesfatin-1水平則無(wú)明顯改變。新近研究發(fā)現(xiàn)［18］腹腔注射N(xiāo)esfatin-1可減少?gòu)?qiáng)迫游泳和束縛應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸分泌以及胃黏膜損傷。提示Nesfatin-1在外周也參與應(yīng)激反應(yīng)的病理生理過(guò)程。

以上研究結(jié)果表明，急性和慢性應(yīng)激反應(yīng)均可導(dǎo)致Nes-fatin-1的表達(dá)改變，而且Nesfatin-1參與應(yīng)激反應(yīng)的中樞和外周機(jī)制可能存在差異。

2．2．2Nesfatin-1干預(yù)與抑郁相關(guān)行為 行為學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，Nesfatin-1可誘導(dǎo)焦慮抑郁樣行為改變。Merali等［19］觀察了腦室內(nèi)注射N(xiāo)esfatin-1后大鼠在高架十字迷宮和新環(huán)境攝食抑制實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)，結(jié)果表明，中樞注射N(xiāo)esfatin-1后大鼠在開(kāi)放臂的逗留時(shí)間明顯減少，在新環(huán)境中對(duì)食物探索的潛伏期明顯升高，對(duì)食物的攝取量也明顯減少。提示中樞注射N(xiāo)esfatin-1可誘導(dǎo)大鼠焦慮抑郁樣行為改變。

研究人員通過(guò)給大鼠側(cè)腦室注射N(xiāo)esfatin-1發(fā)現(xiàn)可以激活CRH、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）和5-HT神經(jīng)元，并且血漿ACTH和糖皮質(zhì)激素的水平明顯升高，雙側(cè)腎上腺切除后PVN中NUCB2表達(dá)升高［17］。結(jié)果顯示Nesfatin-1激活了HPA軸，而HPA軸亢進(jìn)作為目前抑郁癥發(fā)病機(jī)制中公認(rèn)的機(jī)制之一，提示Nesfatin-1可能通過(guò)激活HPA軸來(lái)誘導(dǎo)抑郁行為的產(chǎn)生。

2．3Nesfatin-1與抑郁癥的臨床研究 臨床研究進(jìn)一步探討了Nesfatin-1與抑郁癥之間的聯(lián)系。Ari等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，重癥抑郁癥患者血漿Nesfatin-1升高至接近2倍水平，而且血漿Nesfatin-1水平與患者在漢密頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）中的得分呈正相關(guān)。提示Nesfatin-1與抑郁存在聯(lián)系。

采用患者健康問(wèn)卷（patient health questionnaire，PHQ-9）、廣泛性焦慮量表（generalized anxiety disorder question-naire，GAD-7）和感知應(yīng)激量表（perceived stress question-naire，PSQ-20），Hofmann等［21］的研究表明，在焦慮和抑郁評(píng)價(jià)中得分高的患者其血漿NUCB2／Nesfatin水平明顯升高，血漿NUCB2／Nesfatin水平與PHQ-9、GAD-7和PSQ-20量表中的得分呈正相關(guān)，而與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）無(wú)關(guān)。進(jìn)一步提示Nesfatin-1參與情緒反應(yīng)的調(diào)節(jié)，可能參與抑郁癥的發(fā)病。

由于實(shí)驗(yàn)對(duì)象的限制，并沒(méi)有大量資料對(duì)人類(lèi)中樞的Nesfatin-1改變進(jìn)行研究，所以這種現(xiàn)象的機(jī)制還不是很清楚。然而，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［22］，抑郁癥自殺患者的中樞Nesfatin-1水平發(fā)生了明顯改變，并表現(xiàn)出性別差異。與對(duì)照組比較，抑郁自殺的男性患者E-W核Nesfatin-1升高了2倍，而女性患者則降低了3倍。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致的是，抑郁癥患者E-W核中Nesfatin-1與CART存在共表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)Nesfatin-1可能參與了抑郁癥的發(fā)病，且其機(jī)制可能與CART相關(guān)。

2．4Nesfatin-1參與抑郁癥發(fā)病的可能機(jī)制 無(wú)論是Nes-fatin-1注射產(chǎn)生抑郁相關(guān)行為，還是抑郁癥患者體內(nèi)Nesfa-tin-1含量的升高都顯示出Nesfatin-1與抑郁癥發(fā)病的密切聯(lián)系，針對(duì)其可能涉及的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究也逐漸深入。

CRH、CART、Urocortin-1、NPY、oxytocin等神經(jīng)肽的表達(dá)改變被證明是參與應(yīng)激反應(yīng)，并導(dǎo)致攝食行為改變及抑郁癥發(fā)生的可能機(jī)制之一。大量研究證實(shí)［2，15，23］，應(yīng)激刺激后Nesfatin-1與上述神經(jīng)肽存在共定位表達(dá)（Tab 2），這為Nes-fatin-1參與抑郁癥發(fā)病的機(jī)制研究提供了思路。

Tab 2 Co-localization of Nesfatin-1 with stress sensitive substances in the brain

2．4．1Nesfatin-1通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸參與抑郁癥發(fā)病 如前所述，側(cè)腦室注射N(xiāo)esfatin-1可導(dǎo)致HPA軸過(guò)度激活［17］，誘發(fā)大鼠焦慮恐懼行為［19］，形態(tài)學(xué)研究結(jié)果也證實(shí)Nesfatin-1 與CRH能神經(jīng)元等共表達(dá)，CRH還被證明是Nesfatin-1的下游信號(hào)分子［17］。因而，調(diào)節(jié)HPA軸的活性可能是Nesfatin-1參與抑郁癥的主要機(jī)制之一。

2．4．2Nesfatin-1通過(guò)中樞獎(jiǎng)賞通路參與抑郁癥發(fā)病 中樞獎(jiǎng)賞通路，尤其是腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）投射至伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的多巴胺能神經(jīng)元功能障礙是導(dǎo)致抑郁癥患者快感缺失的主要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一［24］。下丘腦攝食相關(guān)信號(hào)因子瘦素、胃饑餓素等可以通過(guò)調(diào)控中樞獎(jiǎng)賞通路多巴胺能神經(jīng)元的活性，影響攝食及快感缺失行為［25］，多巴胺受體激動(dòng)劑也可調(diào)節(jié)下丘腦攝食相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)［26］。新近研究表明［24］，下丘腦弓狀核的POMC能神經(jīng)元可直接投射至伏隔核，α-MSH信號(hào)通過(guò)Melanocortin 4受體（MCR4）參與獎(jiǎng)賞通路多巴胺能神經(jīng)元活性的調(diào)控，更進(jìn)一步地證實(shí)了下丘腦攝食調(diào)節(jié)因子與中樞獎(jiǎng)賞通路之間的緊密聯(lián)系。

研究表明，Nesfatin-1引起的攝食行為障礙可通過(guò)激活黑皮質(zhì)素系統(tǒng)介導(dǎo)［1］，側(cè)腦室注射α-MSH可導(dǎo)致下丘腦Nesfatin-1表達(dá)上調(diào)，形態(tài)學(xué)研究結(jié)果也證實(shí)Nesfatin-1與POMC／CART能神經(jīng)元的共表達(dá)。這些研究結(jié)果表明Nesfa-tin-1與黑皮質(zhì)素系統(tǒng)之間存在密切的內(nèi)在聯(lián)系。另外，在ARC中，Nesfatin-1可以通過(guò)超極化來(lái)抑制NPY神經(jīng)元，而促進(jìn)攝食因子NPY被證明可以改善焦慮抑郁相關(guān)行為［27］。2．4．3 Nesfatin-1通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦胰島素信號(hào)通路參與抑郁癥發(fā)病 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明，下丘腦攝食與代謝調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)失衡，尤其是糖代謝調(diào)節(jié)紊亂與抑郁相關(guān)行為密切相關(guān)。胰島素信號(hào)通路功能障礙導(dǎo)致的胰島素抵抗被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁癥患者糖代謝紊亂及神經(jīng)功能障礙的主要機(jī)制之一。研究表明，胰島素信號(hào)通路參與突觸結(jié)構(gòu)及功能可塑性的調(diào)節(jié)，下調(diào)下丘腦胰島素受體的表達(dá)可誘導(dǎo)大鼠抑郁相關(guān)行為的發(fā)生，慢性應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠下丘腦弓狀核的胰島素信號(hào)通路功能障礙，并與抑郁相關(guān)行為和HPA軸過(guò)度激活密切相關(guān)［28］。而且，與抑郁癥密切相關(guān)的5-HT等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)也參與胰島素分泌及糖代謝的調(diào)控，胰島素可劑量依賴性降低中腦腹外側(cè)被蓋區(qū)突觸內(nèi)多巴胺濃度，降低享樂(lè)感覺(jué)，胰島素抵抗可改變多巴胺受體及5-HT受體的敏感性，氟西汀等選擇性5-HT再攝取抑制劑可抑制胰島素分泌并改善抑郁大鼠的抑郁相關(guān)行為和HPA軸過(guò)度激活［28］。

近期研究表明，Nesfatin-1可與胰島素共定位表達(dá)于胰島β細(xì)胞［29］，下丘腦靶向性Nesfatin-1敲除可調(diào)控胰島素受體與胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子的表達(dá)，應(yīng)用胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子的拮抗劑可以阻斷Nesfatin-1對(duì)血糖的調(diào)控效應(yīng)，提示Nesfatin-1的作用機(jī)制與胰島素信號(hào)通路密切相關(guān)。另有研究表明，Nesfatin-1血漿濃度與糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及血糖水平呈正相關(guān)［30］，而胰島素抵抗與高血糖都是導(dǎo)致快感缺失等抑郁表現(xiàn)的重要因素。因此，有理由相信，應(yīng)激導(dǎo)致的下丘腦Nesfatin-1水平增高可能通過(guò)影響下丘腦胰島素信號(hào)通路的活性，誘發(fā)并加重胰島素抵抗，繼而參與抑郁癥的發(fā)生。

3　結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，Nesfatin-1的改變與抑郁癥的攝食行為調(diào)節(jié)、快感缺失、行為絕望及糖代謝紊亂密切相關(guān)，Nesfatin-1可能參與抑郁癥的發(fā)生。然而，由于Nesfatin-1的特異性受體至今仍未發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1作用的具體機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

參考文獻(xiàn)：

［1］ Oh-I S，Shimizu H，Satoh T，et al．Identification of nesfatin-1 as a satiety molecule in the hypothalamus［J］．Nature，2006，443 （7112）：709－12．

［2］ Foo K S，Brismar H，Broberger C．Distribution and neuropeptide coexistence of nucleobindin-2 mRNA／nesfatin-like immunoreactiv-ity in the rat CNS［J］．Neuroscience，2008，156（3）：563－79．

［3］ Goebel-Stengel M，Wang L，Stengel A，Tache Y．Localization of nesfatin-1 neurons in the mouse brain and functional implication ［J］．Brain Res，2011，1396：20－34．

［4］ Pan W，Hsuchou H，Kastin A J．Nesfatin-1 crosses the blood-brain barrier without saturation［J］．Peptides，2007，28（11）：2223－8．

［5］ 張亭亭，薛 瑞，李云峰，等．單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與單胺重?cái)z取抑制劑研究進(jìn)展［J］．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2013，29（6）：741－4．

［5］ Zhang T T，Xue R，Li Y F，et al．Research progress in monoamine transporters and monoamine transmitter reuptake inhibitors［J］．Chin Pharmacol Bull，2013，29（6）：741－4．

［6］ 劉佳莉，苑玉和，陳乃宏．抑郁癥的治療研究進(jìn)展［J］．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2011，27（9）：1193－6．

［6］ Liu J L，Yuan Y H，Chen N H．Research progress in treatment of depression［J］．Chin Pharmacol Bull，2011，27（9）：1193－6．

［7］ Ge J F，Peng L，Cheng J Q．et al．Antidepressanlike effect of res-veratrol：involvement of antioxidant effect and peripheral regulation on HPA axis［J］．Pharmacol Biochem Behav，2013，114－115：64－9．

［8］ Stengel A，Goebel M，Wang L，et al．Central nesfatin-1 reduces dark-phase food intake and gastric emptying in rats：differential role of corticotropin-releasing factor 2 receptor［J］．Endocrinology，2009，150（11）：4911－9．

［9］ Shimizu H，Oh I S，Hashimoto K．et al．Peripheral administration of nesfatin-1 reduces food intake in mice：the leptin-independent mechanism［J］．Endocrinology，2009，150（2）：662－71．

［10］Stengel A，Tache Y．Minireview：nesfatin-1-an emerging new play-er in the brain-gut，endocrine，and metabolic axis［J］．Endocri-nology，2011，152（11）：4033－8．

［11］Fort P，Salvert D，Hanriot L，et al．The satiety molecule nesfatin-1 is co-expressed with melanin concentrating hormone in tuberal hypothalamic neurons of the rat［J］．Neuroscience，2008，155（1）：174－81．

［12］Gotoh K，Masaki T，Chiba S，et al．Nesfatin-1，corticotropin-re-leasing hormone，thyrotropin-releasing hormone，and neuronal his-tamine interact in the hypothalamus to regulate feeding behavior ［J］．J Neurochem，2013，124（1）：90－9．

［13］Swaab D F，Bao A M，Lucassen P J．The stress system in the hu-man brain in depression and neurodegeneration［J］．Ageing Res Rev，2005，4（2）：141－94．

［14］Konczol K，Bodnar I，Zelena D，et al．Nesfatin-1／NUCB2 may participate in the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in rats［J］．Neurochem Int，2010，57（3）：189－97．

［15］Xu L，Bloem B，Gaszner B，et al．Stress-related changes in the activity of cocaine-and amphetamine-regulated transcript and nes-fatin neurons in the midbrain non-preganglionic Edinger-Westphal nucleus in the rat［J］．Neuroscience，2010，170（2）：478－88．

［16］Albayrak A，Demiryilmaz I，Albayrak Y，et al．The role of dimin-ishing appetite and serum nesfatin-1 level in patients with burn wound infection［J］．Iran Red Crescent Med J，2013，15（5）：389 －92．

［17］Yoshida N，Maejima Y，Sedbazar U，et al．Stressor-responsive central nesfatin-1 activates corticotropin-releasing hormone，nora-drenaline and serotonin neurons and evokes hypothalamic-pituitary-adrenal axis［J］．Aging（Albany NY），2010，2（11）：775－84．

［18］Szlachcic A，Sliwowski Z，Krzysiek-Maczka G，et al．New satiety hormone nesfatin-1 protects gastric mucosa against stress-induced injury：mechanistic roles of prostaglandins，nitric oxide，sensory nerves and vanilloid receptors［J］．Peptides，2013，49：9－20．

［19］Merali Z，Cayer C，Kent P，Anisman H．Nesfatin-1 increases anx-iety-and fear-related behaviors in the rat［J］．Psychopharmacology （Berl），2008，201（1）：115－23．

［20］Ari M，Ozturk O H，Bez Y，et al．High plasma nesfatin-1 level in patients with major depressive disorder［J］．Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry，2011，35（2）：497－500．

［21］Hofmann T，Stengel A，Ahnis A，et al．NUCB2／nesfatin-1 is as-sociated with elevated scores of anxiety in female obese patients ［J］．Psychoneuroendocrinology，2013，38（11）：2502－10．

［22］Bloem B，Xu L，Morava E，et al．Sex-specific differences in the dynamics of cocaine-and amphetamine-regulated transcript and nesfatin-1 expressions in the midbrain of depressed suicide victims vs．controls［J］．Neuropharmacology，2012，62（1）：297－303．

［23］Brailoiu G C，Dun S L，Brailoiu E，et al．Nesfatin-1：distribution and interaction with a G protein-coupled receptor in the rat brain ［J］．Endocrinology，2007，148（10）：5088－94．

［24］Lim B K，Huang K W，Grueter B A，et al．Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens［J］．Nature，2012，487（7406）：183－9．

［25］Chuang J C，Perello M，Sakata I，et al．Ghrelin mediates stress-induced food-reward behavior in mice［J］．J Clin Invest，2011，121（7）：2684－92．

［26］van Zessen R，van der Plasse G，Adan R A．Contribution of the mesolimbic dopamine system in mediating the effects of leptin and ghrelin on feeding［J］．Proc Nutr Soc，2012，71（4）：435－45．

［27］Bjornebekk A，Mathe A A，Brene S．The antidepressant effects of running and escitalopram are associated with levels of hippocampal NPY and Y1 receptor but not cell proliferation in a rat model of de-pression［J］．Hippocampus，2010，20（7）：820－8．

［28］Pan Y，Hong Y，Zhang Q Y，Kong L D．Impaired hypothalamic insulin signaling in CUMS rats：restored by icariin and fluoxetine through inhibiting CRF system［J］．Psychoneuroendocrinology，2013，38（1）：122－34．

［29］Gonzalez R，Tiwari A，Unniappan S．Pancreatic beta cells colocal-ize insulin and pronesfatin immunoreactivity in rodents［J］．Bio-chem Biophys Res Commun，2009，381（4）：643－8．

［30］Zhang Z，Li L，Yang M，et al．Increased plasma levels of nesfatin-1 in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2012，120（2）：91－5．

Advances in studies on role of Nesfatin-1 in depression

XU Ya-yun，GE Jin-fang，CHEN Fei-hu
（School of Pharmacy，Anhui Medical University，Hefei 230032，China）

Abstract：Nesfatin-1，discovered in 2006 by Oh-I as an 82-ami-no-acid peptide derived from the precursor protein nucleobindin2 （NUCB2），has been identified to play an important role in the regulation of food intake and energy metabolism．Recently，it has also been found that Nesfatin-1 might be associated with the pathogenesis of depression．This article reviewed the advances in related studies on Nesfatin-1 at home and abroad，which should throw light in expliciting the physiological function of Nesfatin-1 and understanding the neurobiological mechanism of depression．

Key words：Nesfatin-1；feeding behavior；stress；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；depression；anhedonia；insulin signaling

作者簡(jiǎn)介：徐亞運(yùn)（1990－），男，碩士生，研究方向：分子藥理學(xué)，E-mail：413271974＠qq．com；葛金芳（1975－），女，副教授，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，通訊作者，Tel：0551-65161115，E-mail：aygjf＠m(xù)ail．ustc．edu．cn；陳飛虎（1962－），男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：分子藥理學(xué)、基因工程藥物的表達(dá)與活性、中藥藥理學(xué)，通訊作者，Tel：0551-65161116，E-mail：cfhchina＠sohu．com

基金項(xiàng)目：教育部高等學(xué)校博士點(diǎn)基金資助項(xiàng)目（No 20133420120005）；安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 1408085MH154）

收稿日期：2015－06－10，修回日期：2015－07－08

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）08－1044－05中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-05；R341．6；R749．41；R977.6

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．08．003