兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤個體化綜合治療的臨床分析

王　軍，孫巖峰，苗麗霞，袁海蓮，李彥珊，劉紅艷，劉秋玲

100039北京，武警總醫(yī)院兒科

兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤個體化綜合治療的臨床分析

王軍，孫巖峰，苗麗霞，袁海蓮，李彥珊，劉紅艷，劉秋玲

100039北京，武警總醫(yī)院兒科

視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB)是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，約占兒童全部惡性腫瘤的4%，嚴重危害患兒的視力及生命。近年來，針對RB不同臨床分期聯(lián)合化療、局部治療(激光、冷凍等)、手術和細胞免疫治療等綜合治療已成為一線治療[1]，實現(xiàn)新的治療目標，即挽救生命、保留眼球、保存有效視力。根據(jù)RB患兒的個體情況有所選擇地采取合理的綜合治療，以便達到治療目標，被稱為個體化綜合治療[2]。本研究回顧性分析59例(75只患眼)RB患兒臨床資料，探討RB患兒的個體化綜合治療的療效和存在的問題。

1對象與方法

1.1對象選擇2011-01至2012-12我科收治的59例(75只患眼)經(jīng)臨床診斷[3]和(或)病理診斷為RB的患兒臨床資料進行分析。其中，男36例(61%)，女23例(39%)；最小發(fā)病年齡1個月，最大發(fā)病年齡6歲；單眼患病41例(69%)，雙眼患病18例(31%)。常見首發(fā)癥狀：白瞳癥35例(60%)，斜視12例(20%)，結(jié)膜充血6例(10%)，視力下降3例(5%)，眼突3例(5%)。

1.2臨床分期局限于眼球內(nèi)的腫瘤依據(jù)國際視網(wǎng)膜母細胞瘤分期(International Intraocular retinoblastoma classification，IIRC)分為A～E期[4]；病理診斷腫瘤侵犯眼球外(篩板或視神經(jīng))，眼眶增強CT和頭顱MRI顯示腫瘤侵犯眼球外，腦脊液檢查、骨髓細胞學檢查、全身骨掃描提示遠處器官和組織受累者為眼外期。眼內(nèi)期A～C期為早期RB，眼內(nèi)期D～E期為中期RB，眼外期為晚期RB。本組中，單眼發(fā)病占69.5%(41/59)，其中眼內(nèi)期31例，眼外期10例；雙眼發(fā)病占30.5%(18/59)，其中眼內(nèi)期17例，眼外期1例。75只患眼中：A期1例，B期1例，C期8例，D期25例，E期29例，眼外期11例。

1.3治療方法治療前、后由我科行全身評估，包括血、尿、便常規(guī)，神經(jīng)烯醇化酶和肝、腎功能；監(jiān)測聽力，眼部B超和眼眶增強CT，腦脊液、頭顱、骨髓、骨骼是否有腫瘤侵犯。眼科行危險度評估，包括眼底檢查和眼底照相。依據(jù)患兒全身情況和臨床分期，制定個體化治療方案(表1、表2)?；煵扇EC方案：長春新堿1.5 mg/m2靜脈注射，第1天；卡鉑560 mg/m2靜脈滴入，第1天；依托泊苷150 mg/m2靜脈滴入，第1、3天；每3周為一療程。

表1　兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤41例單眼治療方案

表2　兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤18例雙眼治療方案

1.4隨訪每例患兒建立隨訪檔案，治療終止第1年前期每1個月復查1次，連續(xù)3次；后每3個月復查1次，連續(xù)3次；第2年每6個月復查1次，連續(xù)3次，逐步延長復查時間。復查內(nèi)容包括眼底檢查、眼眶增強CT、頭顱MRI；全身評估包括肝、腎功能、神經(jīng)烯醇化酶、聽力監(jiān)測、腦脊液、骨髓、骨骼等。本組患兒現(xiàn)已隨診滿3年。

1.5統(tǒng)計學處理采用SPSS 16.0 軟件分析，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1生存率59例中死亡11例，其中D期死亡1例，E期死亡4例，眼外期死亡6例；眼內(nèi)期生存率為90%(43/48)，其中眼內(nèi)期A～D期生存率為95%(18/19)，眼內(nèi)期E期生存率為86%(25/29)，兩者比較，差異無統(tǒng)計學意義；眼外期生存率為45%(5/11)，總生存率為81%(48/59)。眼內(nèi)期、眼外期和總的生存率兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2保眼率75只患眼中，保眼成功31例，眼球摘除44例，總的保眼率為41.3%；其中A、B、C期的保眼率為100%，D期的保眼率為68%(17/25)，E期的保眼率為13.8%(4/29)，三者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2例眼外期RB患兒因腫瘤巨大無法行手術治療，9例眼外期成功手術切除腫瘤，手術切除率為82%。

3討論

RB是原發(fā)于視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，其發(fā)病無性別、種族、地區(qū)差異，89%好發(fā)于5歲以下的嬰幼兒，有家族遺傳史者發(fā)病年齡更早。在發(fā)達國家，由于早期篩查、早期診斷，以及化療、局部治療等綜合治療的應用，生存率達到95%，90%以上的患兒能夠擁有至少一只具有正常功能的眼睛，而全世界的RB患兒平均生存率僅為50%[5]。Shields等[6]大樣本臨床分析顯示，單眼RB的眼摘率從20世紀70年代的96%下降至80年代的75%。在RB治療過程中，針對患兒病情的不同而選擇適宜的治療方案，減少不同治療方案對患兒所帶來的不良反應,達到新的治療目標，實現(xiàn)個體化治療。

3.1個體化綜合治療效果分析本組資料中首發(fā)癥狀以白瞳癥多見，表現(xiàn)為瞳孔區(qū)黃白色反光，占60%。鄭嵩山等[7]認為RB初診癥狀最常見的是白瞳，占81.39%，出現(xiàn)此種癥狀說明患兒眼內(nèi)RB腫瘤體積已經(jīng)相當大。本組41例單眼患病RB患兒臨床分期均在眼內(nèi)期D期以上，18例雙眼患病RB患兒臨床分期只在病變程度較輕患眼中可見A～C期。馬京琪等[8]對244例RB患兒臨床分析顯示，0～3歲組E及D期占82.16%。絕大多數(shù)RB患兒在初診、初治時病情已進入中、晚期，喪失了診斷和治療的最佳時期，加重了治療的難度，降低了遠期生存率和保眼率，給患兒和家庭帶來沉重的負擔。

本組48例眼內(nèi)期RB患兒3年生存率為90%，其中眼內(nèi)期A～D期生存率為95%，實現(xiàn)至少1只眼球保存有正常視力的治療目標。但是，眼外期生存率顯著拉低了總的生存率，眼外期死亡病例占總死亡人數(shù)的65%。個體化綜合治療能夠提高眼內(nèi)期RB患兒的生存率。筆者在中、晚期RB患兒治療上還缺乏有效的治療策略和方法，對中、晚期Rb患兒的管理是今后工作中的重點和難點問題。

本組有11例RB患兒死亡，均發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位是大腦、脊髓、骨骼、骨髓等，提示腫瘤一旦突破眼球發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移則預后極差。11例死亡病例中眼內(nèi)期5例(D期1例，E期4例)，占總死亡人數(shù)的45%，提示在行保眼治療時，要密切觀察腫瘤進展變化，當出現(xiàn)腫瘤增大、侵犯重要部位(黃斑、視神經(jīng))、視力喪失等情況時，要行手術摘眼治療，挽救生命是首要遵循的原則。

本組有75例患眼中A～C期的保眼率為100%，顯示綜合治療在挽救生命的基礎上實現(xiàn)保眼的治療目標療效是肯定的。唐松等[9]對67 例(92只眼) RB患兒采用化療聯(lián)合局部治療、手術等綜合治療，A ～B 期的保眼率均為100%，C、D和E期的保眼率分別為77.8%、51.4%和16%，總的保眼率為56. 5%。郁想想等[10]對44例(61只眼)RB患兒采用綜合治療，A～B期保眼率均為100%，D期保眼率為57.9%，E期保眼率為19.4%。結(jié)合國內(nèi)相關文獻，本研究顯示對于D期和E期保眼率的差異，在治療策略上要有所側(cè)重。對于D期可積極聯(lián)合局部治療、化療、生物治療行保眼治療；對于E期是否行保眼治療要慎重，文獻[11]報道，E期RB患兒的保眼化療可能造成腫瘤的轉(zhuǎn)移而使患兒的死亡率升高。在保眼治療中，筆者的治療重點是避免危險度升級，如化療聯(lián)合局部治療失敗，則應行手術治療和放療。

腫瘤突出球外的眼外期RB患兒無法行局部治療，常因腫瘤巨大而手術無法完整切除。本組9例眼外期腫瘤成功手術完整切除，手術切除率為82%。表明術前行聯(lián)合化療、生物治療等可以明顯縮小瘤體，為手術爭取機會，可提高生存時間，改善生存質(zhì)量。

3.2個體化綜合治療體會綜合治療的意義體現(xiàn)在為控制病變進展且防止腫瘤轉(zhuǎn)移，可先行數(shù)個療程的全身化療，使腫瘤體積縮小，在第2或第3療程再輔以局部治療，以便加強和鞏固療效，使患兒眼球得以保留，有效減少腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。單純?nèi)砘煵⒉荒苤斡鶵B，只能縮小腫瘤體積，減少轉(zhuǎn)移。Carol等[12]總結(jié)193只眼球治療效果顯示，化療(VEC方案)聯(lián)合局部治療(冷凍、溫熱治療)6輪后腫瘤直徑縮小60%，腫瘤厚度平均縮小67%，5 年內(nèi)復發(fā)率為18%；而單純化療腫瘤直徑平均縮小36%，腫瘤厚度平均縮小57%，5 年內(nèi)復發(fā)率為45%。因此，在選擇RB治療方法時，必須要進行準確臨床分期和危險度評估，依據(jù)不同危險度分層治療[13]。對于大部分雙眼RB患兒，也可采用化療聯(lián)合局部治療的方法，而對雙眼病變程度不對稱的患兒，由于其腫瘤進展速度快，在摘除腫瘤較大的患眼后，對于腫瘤較小的對側(cè)眼采用局部非手術治療。

RB個體化綜合治療涉及多學科之間的聯(lián)合協(xié)作，這種多學科間的聯(lián)合協(xié)作不僅能縮短不同治療之間轉(zhuǎn)換的時間，還能有效地避免因治療形式改變而延誤治療，從而大大提高RB的整體治療水平。在臨床實際工作中常常會出現(xiàn)化療、放療、手術等治療在不同醫(yī)院執(zhí)行的情況，這必然會造成治療的脫節(jié)和延誤。筆者的經(jīng)驗是，針對每1例RB患兒病情和全身情況，多學科聯(lián)合制定治療方案，分工明確，由有經(jīng)驗的兒科腫瘤專業(yè)醫(yī)師貫徹執(zhí)行，治療期間如出現(xiàn)病情進展，多科之間協(xié)商調(diào)整方案。這種多學科聯(lián)合治療模式必須在具備完善醫(yī)療條件并有兒科醫(yī)師協(xié)助的綜合性醫(yī)院進行。

細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK細胞)能夠直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體免疫反應來殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的[14]。國內(nèi)研究報道，CIK細胞聯(lián)合化療可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，提高后者的殺瘤活性，細胞免疫治療后患兒食欲、精神改善，化療耐受性提高，骨髓抑制時間縮短，生活質(zhì)量明顯提高[15]。筆者的經(jīng)驗是，在全身化療2個或3個療程后，開始行細胞生物治療，可以有效控制腫瘤生長，從而獲得手術和治愈的機會；對晚期患兒在終止治療后可單獨進行生物治療，消滅殘留病灶，降低復發(fā)。細胞免疫治療聯(lián)合化療具有較好的安全性和初步療效，但是細胞免疫治療的方案和療效標準尚待進一步統(tǒng)一和規(guī)范，需在今后的工作中進一步證實并深入探討其作用機制。

3.3個體化綜合治療注意事項在RB治療過程中應密切觀察患兒全身情況，根據(jù)治療反應來調(diào)整治療方案，以求達到個體化治療。對患兒評估的內(nèi)容包括腫瘤是否進展，有無復發(fā)和轉(zhuǎn)移；對于治療的耐受情況，有無拖延治療；功能臟器有無受損，是否能夠繼續(xù)治療；家庭經(jīng)濟條件是否允許更改治療方案等。在調(diào)整治療方案時，要與家屬充分溝通，獲得家屬的理解和支持，避免因治療中斷而導致病情進展。

冷凍療法常見并發(fā)癥包括玻璃體積血、局限性滲出性視網(wǎng)膜脫離，多在數(shù)周后消失。表層鞏膜敷貼治療具有周期短、對眼眶內(nèi)正常組織損害小、對患兒顏面部發(fā)育影響小、不易引起繼發(fā)性腫瘤的優(yōu)點，對于腫瘤在玻璃體腔種植或經(jīng)冷凍和光凝治療失敗者亦有效。

全身化療采取VEC方案，一般6～8個療程，國外報道也有12個療程。全身化療可引起骨髓抑制、耳毒性、腎毒性等不良反應，其中卡鉑具有耳毒性，表現(xiàn)為聽力的下降。為了避免耳毒性的發(fā)生，使用卡鉑前后盡量水化、堿化，同時進行聽力監(jiān)測。如出現(xiàn)聽力下降，給予停藥和聽神經(jīng)營養(yǎng)藥后可恢復。本組病例隨診未發(fā)現(xiàn)永久性聽力損害。眼動脈介入化療常見并發(fā)癥有眼周腫脹、眼瞼下垂、局限性玻璃體出血等。外放射治療可造成患兒顏面部發(fā)育畸形，而且還可能引起第二惡性腫瘤的發(fā)生，年齡較小的患兒建議不使用。對病情高度進展，患眼視力已無希望恢復，或者腫瘤可能向視神經(jīng)、脈絡膜或眼眶浸潤，眼球摘除是恰當?shù)倪x擇。

RB 的治療要實現(xiàn)個體化，首先要明確診斷和臨床分期。其次，治療方案的制定要在全面評估患兒情況的基礎上進行，并熟悉每種治療方案的適應證。多學科之間的聯(lián)合協(xié)作是保證治療有序完成的保障，治療終止后要加強隨診。目前，化療聯(lián)合局部治療是國際上的首選治療方案，其他抗腫瘤藥物的應用(如中藥、生物制劑等)為RB 的治療開辟了新的途徑，但仍需大量的研究與探索。

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(2014-10-31收稿2014-12-15修回)

(責任編輯梁秋野)

【摘要】目的分析兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB)個體化綜合治療的療效和存在的問題。方法依據(jù)患兒全身情況和臨床分期，對59例(75只患眼)RB患兒采取個體化綜合治療，對其療效和存在問題進行臨床分析。結(jié)果RB患兒常見的首發(fā)癥狀為白瞳癥35例(60%)，斜視12例(20%)，結(jié)膜充血6例(10%)，視力下降3例(5%)，眼突3例(5%)。59例RB患兒眼內(nèi)期3年生存率為90%(43/48)，眼外期3年生存率為45%(5/11)，總3年生存率為81%(48/59)。75只患眼總的保眼率為41.3%(31/75)，其中A～C期的保眼率為100%，D期的保眼率為68%(17/25)，E期的保眼率為13.8%(4/29)；2例眼外期RB患兒因腫瘤巨大無法行手術治療，9例眼外期手術成功切除腫瘤，手術切除率為82%。結(jié)論RB 的個體化綜合治療可以提高患兒的3年生存率及保眼率，但E期患兒的眼球摘除率仍然很高，眼外期RB患兒的管理是今后工作中的重點和難點。

【關鍵詞】視網(wǎng)膜母細胞瘤；個體化；綜合治療

【中國圖書分類號】R730.5

Clinical analysis of individualized comprehensive treatment of child retinoblastoma

WANG Jun, SUN Yanfeng, MIAO Lixia, YUAN Hailian, LI Yanshan, LIU Hongyan，and LIU Qiuling. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the effect and existing problems of individualized comprehensive treatment of children’s retinoblastoma (RB). MethodsBased on the general condition and clinical staging of 59 child patients (75 eyes) with RB, their curative effect and existing problems of individualized comprehensive treatment were analyzed. ResultsRB children’s initial symptoms were common: leukocoria in 35 cases (60%), strabismus in 12 cases (20%), conjunctival congestion in 6 cases (10%), decreased vision in 3 patients (5%), exophthalmus in 3 cases (5%). In 59 children with RB, their intraocular stage three-year survival rate was 90% (43/48), extraocular period survival rate was 45% (5/11), overall survival rate was 81% (48/59). Of the 75 affected eyes, the total preserved eye rate was 41.3% (31/75), including A - C stage preserved eye rate of 100%, D stage preserved eye rate of 68% (17/25), E stage preserved eye rate of 13.8% (4/29). Two extraocular RB patients because of large size of tumor could not do surgery, nine extraocular stage patients underwent successful surgical removal of the tumor, the surgical resection rate was 82%. ConclusionsIndividualized comprehensive treatment of RB can improve the survival rate of children and the recovery rate of eye, but the eye removal rate in E period children is still high. The management of child patients with extraocular period RB is important and difficult.

【Key words】retinoblastoma; individualized; comprehensive treatment

通訊作者：劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

作者簡介：王軍，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:2912557460@qq.com