地榆升白片聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子治療紫杉類化療后骨髓抑制的療效

田慧芳

(湖北省鄂州市中醫(yī)醫(yī)院 輸血科, 湖北 鄂州, 436000)

地榆升白片聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子治療紫杉類化療后骨髓抑制的療效

田慧芳

(湖北省鄂州市中醫(yī)醫(yī)院 輸血科, 湖北 鄂州, 436000)

摘要:目的觀察和分析地榆升白片聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療紫杉類化療后骨髓抑制的療效。方法選取200例應用紫杉類藥物化療且首次出現(xiàn)重度骨髓抑制的患者作為研究對象，將其中于出現(xiàn)重度骨髓抑制前預防性應用地榆升白片且在出現(xiàn)重度骨髓抑制后聯(lián)合應用rhG-CSF治療的100例患者作為觀察組，將僅在出現(xiàn)重度骨髓抑制后單純應用rhG-CSF治療的100例患者作為對照組。對2組患者發(fā)生重度骨髓抑制的時間、化療結束后第4.5天、第8.5天、第20天、再次化療結束后第4.5天的白細胞(WBC)計數(shù)、中性粒細胞(NE)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)下降程度、rhG-CSF使用情況及治療前、后肝腎功能指標、體力狀況評分(KPS 評分)及不良反應情況進行觀察和比較。結果觀察組患者發(fā)生重度骨髓抑制的時間顯著晚于對照組(U=2.799，P<0.05)，在化療周期的各監(jiān)測時點，觀察組患者的WBC計數(shù)、NE計數(shù)、PLT計數(shù)下降程度均輕于對照組(U=4.715～12.985,P<0.05)；觀察組患者的rhG-CSF用量和rhG-CSF使用天數(shù)均顯著低于對照組(t=6.921、5.276,P<0.05)，治療后的KPS評分顯著高于對照組(t=4.075，P<0.05)，不良反應的發(fā)生率均顯著低于對照組(χ2=3.979、18.065、11.607,P<0.05)。結論在應用紫杉類藥物化療中，預防性應用地榆升白片能夠延緩重度骨髓抑制的發(fā)生，聯(lián)合應用地榆升白片和rhG-CSF對重度骨髓抑制患者進行治療，可減少rhG-CSF的用量，降低不良反應的發(fā)生率，改善患者的體力狀況。

關鍵詞:地榆升白片; 重組人粒細胞集落刺激因子; 化療; 骨髓抑制; 中西醫(yī)結合治療

化療是惡性腫瘤治療中的關鍵環(huán)節(jié)，但化療后產生的骨髓抑制嚴重影響了患者化療方案的實施和化療方案的臨床療效，已成為了現(xiàn)代醫(yī)學腫瘤治療的一大瓶頸[1]?；熀蟪霈F(xiàn)的重度(Ⅲ～Ⅳ度)骨髓抑制若得不到相應的治療，可使患者的病情加重，最終導致化療失敗。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)是一種人工合成的造血因子，可有效減輕化療患者的骨髓抑制癥狀，是目前臨床上治療化療引起的粒細胞減少癥的常用方法[2]。在近年來的臨床實踐中，研究者發(fā)現(xiàn)單純應用rhG-CSF對化療后骨髓抑制進行治療并不能達到理想的效果，而且大量應用rhG-CSF也會加重患者的不良反應。因此，研究者開始探索將rhG-CSF與其他藥物聯(lián)合應用來提高治療的效率。中醫(yī)藥因其在惡性腫瘤化療后骨髓抑制的防治方面的優(yōu)勢而被廣泛關注，中西醫(yī)結合治療方法的研究也成為了該研究領域的焦點，本研究針對地榆升白片聯(lián)合rhG-CSF治療紫杉類化療后骨髓抑制的療效和安全性進行了觀察和分析，現(xiàn)將研究的具體情況報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2013年1月—2014年12月本院收治的200例各類惡性腫瘤化療患者作為研究對象，納入患者均經術后或組織活檢病理檢查確診，均為初診初治病例并接受含紫杉類藥物的聯(lián)合化療方案治療，均完成2個周期以上治療，預計生存期超過3個月，體力狀況評分(KPS)評分≥60分。納入患者均于化療后首次出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，骨髓抑制分度均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的重度骨髓抑制診斷分級標準。排除化療前血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查明顯異常的患者，排除合并有感染性疾病、血液疾病的患者，排除接受同步放化療治療的患者。納入患者的年齡為37～79歲，平均為(56.4±6.2)歲，男127例，女73例。將其中于出現(xiàn)重度骨髓抑制前預防性應用地榆升白片且在出現(xiàn)重度骨髓抑制后聯(lián)合應用rhG-CSF治療的100例患者作為觀察組，將僅在出現(xiàn)重度骨髓抑制后單純應用rhG-CSF治療的100例患者作為對照組，2組患者在年齡、性別構成、腫瘤種類、KPS評分、化療方案等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2　治療方法

觀察組患者于首個周期化療前開始預防性口服地榆升白片，用藥劑量為每日3次，每次2～3片，在化療期間血常規(guī)檢查結果顯示出現(xiàn)重度骨髓抑制時給予rhG-CSF皮下注射治療，用藥劑量為每日150～300 μg，同時給予口服地榆升白片治療，用藥劑量為每日3次，每次4片，連續(xù)治療7 d，起效后繼續(xù)口服地榆升白片治療，用藥劑量為每日3次，每次2～3片，以維持治療效果；對照組在出現(xiàn)重度骨髓抑制時給予rhG-CSF皮下注射，用藥劑量為每日150～300 μg，直到血常規(guī)檢查WBC計數(shù)≥8.0×109/L時停藥。

1.3　觀察指標

對2組患者發(fā)生重度骨髓抑制的時間進行觀察和比較；于化療結束后第4.5天、第8.5天、第20天、再次化療結束后第4.5天(以上均為中位時間)對兩組患者的血常規(guī)指標進行監(jiān)測，對上述監(jiān)測時點的WBC計數(shù)下降程度、NE計數(shù)下降程度、PLT計數(shù)下降程度進行觀察和分析；對兩組患者的rhG-CSF及其他升血治療的用藥情況進行觀察和比較；對兩組患者治療前、后的谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)、KPS 評分及發(fā)熱、肌肉骨關節(jié)痛、局部反應等不良反應情況進行觀察和比較。

1.4　統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用(均數(shù)±標準差)形式表示，兩組之間的比較應用獨立樣本t檢驗進行處理，計數(shù)資料采用百分比的形式表示，無等級關系的計數(shù)資料應用卡方檢驗進行處理，有等級關系的計數(shù)資料應用頻數(shù)表的秩和檢驗(Mann-Whitney U法)進行處理，以上統(tǒng)計學檢驗均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1　2組患者發(fā)生重度骨髓抑制時間的比較

觀察組患者發(fā)生重度骨髓抑制的時間主要在化療3周期和化療4周期以后，對照組患者發(fā)生重度骨髓抑制的時間主要在化療2周期和化療3周期，2組患者發(fā)生重度骨髓抑制時間分布的差異有統(tǒng)計學意義(U=2.799，P<0.05)，見表1。

表1　2組患者發(fā)生重度骨髓抑制時間的比較

與對照組比較，*P<0.05。

2.2　2組患者各監(jiān)測時點血常規(guī)指標變化情況的比較

在化療周期的各監(jiān)測時點，觀察組患者的WBC計數(shù)、NE計數(shù)、PLT計數(shù)下降程度均輕于對照組，2組患者的上述血常規(guī)指標下降程度的分布差異均有統(tǒng)計學意義(U=4.715～12.985，P<0.05), 見表2、3、4。

表2　2組患者各監(jiān)測時點WBC計數(shù)下降程度的比較[n(%)]

與對照組比較，*P<0.05。

表3　2組患者各監(jiān)測時點NE計數(shù)下降程度的比較[n(%)]

與對照組比較，*P<0.05。

表4　2組患者各監(jiān)測時點PLT計數(shù)下降程度的比較[n(%)]

與對照組比較，*P<0.05。

2.3　2組患者rhG-CSF用量及其他升血治療情況的比較

觀察組患者的rhG-CSF用量和rhG-CSF使用天數(shù)均顯著低于對照組，2組之間的差異有統(tǒng)計學意義(t=6.921、5.276,P<0.05)，而其他升血治療使用率的差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.036～0.307,P>0.05), 見表5。

表5　2組患者rhG-CSF用量及其他升血治療情況的比較[n(%)]

與對照組比較，*P<0.05。

2.4　2組治療安全性指標的比較

2組患者治療前、后的肝腎功能指標的差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.135～0.609,P>0.05)，見表6; 2組患者治療前的KPS評分的差異無統(tǒng)計學意義(t=0.465,P>0.05), 而觀察組患者治療后的KPS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.075,P<0.05), 見表7; 觀察組患者的發(fā)熱、肌肉骨關節(jié)痛、局部反應等不良反應的發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=3.979、18.065、11.607,P<0.05), 見表8。

3討論

紫杉醇是多種惡性腫瘤化療的一線藥物，在具有確切療效的同時，其骨髓抑制、神經毒性、心臟毒性等不良反應也較多，相關研究[3]已證實，與應用長春瑞濱+順鉑方案(NP方案)、吉西他濱+順鉑方案(GP方案)相比，應用紫杉醇+順鉑方案(TP方案)患者的白細胞下降更為明顯，不適于用于免疫功能降下或高齡患者的治療，這在一定程度上降低了紫杉醇的臨床應用價值。雖然近年來研究者先后嘗試應用乳劑、膠囊、包合物、脂質體、納米粒、凝膠、植入劑和藥物釋放支架等紫杉醇新劑型及聯(lián)合用藥等方式來減少紫杉醇在應用中產生的毒副作用，但是還沒有一種效果確切的方式能夠廣泛應用于臨床，骨髓抑制仍然是紫杉醇應用中的難題之一。應用紫杉醇化療的患者一旦在化療后出現(xiàn)重度骨髓抑制，則極有可能出現(xiàn)皮膚、口腔、上呼吸道、泌尿道等部位的感染，如未能給予及時、有效的治療和護理，會嚴重影響患者的治療效果。

表6　2組患者治療前、后肝腎功能指標的比較

表7　2組患者治療前、后KPS評分的比較

與對照組比較，*P<0.05。

表8　2組不良反應發(fā)生率的比較[n(%)]

與對照組比較，*P<0.05。

G-CSF是臨床上針對化療后骨髓抑制的常用藥物，它是一種屬于糖蛋白因子家族的多功能造血因子，由活化的T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、角質細胞、內皮細胞和成纖維細胞等合成并分泌，能夠刺激粒細胞和巨噬細胞的增殖、成熟和分化，具有重要的免疫調節(jié)功能[4]。G-CSF主要用于各種原因引起的粒細胞減少癥及外周血干細胞的動員，相關研究[5]已證實，G-CSF對T細胞、樹突狀細胞、Treg、NK細胞及多種細胞因子的表達均具有重要的調節(jié)作用。rhG-CSF是一種重組生物制劑，于1993年在中國上市，至今已經在臨床應用超過了20年的時間，主要分為長效和短效兩種制劑，臨床應用時要根據(jù)患者的具體情況進行選擇[6]。相關研究[7-8]已證實，rhG-CSF能誘導造血祖細胞向中性粒細胞分化，對中性粒細胞的功能活性發(fā)揮調節(jié)作用，能夠降低發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重程度，從而保證及時、足量完成抗腫瘤治療。在近年來的臨床研究中，研究者[9]發(fā)現(xiàn)，如在出現(xiàn)化療后重度骨髓抑制時單純應用rhG-CSF，往往需要多次大量用藥，易引起不良反應，而這些不良應用與化療的不良反應相互疊加，會對患者的生活質量、體力狀況和治療依從性產生嚴重的影響，甚至還有個別患者會出現(xiàn)針對rhG-CSF的嚴重不良反應。

中藥治療是化療后骨髓抑制治療中的重要組成部分之一，以療效確切、運用靈活、安全性高等優(yōu)點受到廣泛的關注。中醫(yī)認為，化療后骨髓抑制以虛證居多，在臨床治療上應以補法為治療基本方法，再根據(jù)不同證型辨證論治，治療原則以“補虛”和“攻毒”并重為宜。對氣血兩虛型患者，應以益氣補血為主；對脾腎虛弱型患者，應以健脾益腎、養(yǎng)血活血為主；對肝腎陰虛型患者，應以補益肝腎、養(yǎng)血活血為主；對肝脾腎虧虛型患者，應以補益肝腎、健脾生血、氣血陰陽雙補為主。臨床上也發(fā)展出了中成藥、中藥湯劑、穴位注射等多種給藥方式，在輔助化療防治骨髓抑制方面發(fā)揮了積極的作用[10]。地榆升白片的主要成分是中藥地榆，地榆始載于《神農本草經》，《中國藥典(2005年版)》將其規(guī)定為薔薇科植物地榆或長葉地榆的干燥根。地榆味苦、酸、澀，性微寒，歸肝、大腸經，具有涼血止血，解毒斂瘡的功能，在臨床用上主要用于便血、痔血、血痢、崩漏、水火燙傷、癰腫瘡毒等疾病的治療?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，地榆具有顯著的抗氧化、抗過敏、抗炎、抗菌作用，對腫瘤和α-葡萄糖苷酶有抑制作用，因此，能夠應用于預防和治療腫瘤化療導致的骨髓抑制，還能有效治療子宮肌瘤等良性腫瘤[11], 地榆制炭后，含有大量的鈣離子、鞣質和碳素等止血成分，可對患者的出血時間和凝血時間產生影響，在臨床上可用于各種出血癥的治療[12]。本研究結果顯示，在應用紫杉類藥物化療出現(xiàn)重度骨髓抑制后，聯(lián)合應用地榆升白片和rhG-CSF進行治療，能夠減少rhG-CSF的用量和使用時間，降低不良反應的發(fā)生率，改善患者的體力狀況，具有更好的療效和安全性。

參考文獻

[1]章偉, 趙林林, 陳立偉, 等. 惡性腫瘤化療后骨髓抑制的中醫(yī)藥防治進展[J]. 四川中醫(yī), 2014, 32(6): 179.

[2]李振, 甄林林. G-CSF在乳腺癌化療中的研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)學, 2014, 43(3): 344.

[3]蘇同義, 朱鐵年, 高冬梅, 等. 不同化療方案對晚期非小細胞肺癌患者骨髓抑制及免疫功能的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展, 2014, 14(21): 4067.

[4]栗廣偉, 馮喜英, 關巍. 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子在肺部疾病的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(2): 68.

[5]毛躍峰, 胡致平. 粒細胞集落刺激因子的免疫調節(jié)作用研究進展[J].中國腫瘤, 2012, 21(3): 203.

[6]莫紅楠, 石遠凱, 孫燕. 重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中應用20年回顧[J]. 中國新藥雜志, 2013, 22(17): 2027.

[7]李嬌, 張晟, 張瑾. 重組人粒細胞集落刺激因子預防乳腺癌化療后骨髓抑制的療效分析[J]. 中國癌癥雜志, 2014, 24(12): 925.

[8]李波, 曹原, 司繼剛.重組人粒細胞集落刺激因子對化療后中性粒細胞缺乏的有效性和安全性研究[J]. 藥學與臨床研究, 2014, 22(6): 545.

[9]滕雪, 吳東媛, 關尚為, 等. 重組人粒細胞集落刺激因子注射液致嚴重不良反應1例[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析, 2015, 15(1): 143.

[10]陳丹, 陳理. 中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制的研究進展[J]. 江蘇中醫(yī)藥, 2012, 44(7): 76.

[11]葉招澆, 閻瀾, 李洪嬌, 等. 中藥地榆的藥理作用及臨床應用研究進展[J].藥學服務與研究, 2015, 15(1): 47.

[12]張向陽, 魏紅, 鄭海萍, 等. 地榆炭的研究進展[J].環(huán)球中醫(yī)藥, 2014, 7(2): 158.

Therapeutic effects and safety of Garden Burnet Root leukopoietic tablets combined with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in treatment of marrow suppression after chemotherapy of paclitaxel

TIAN Huifang

(DepartmentofBloodTransfusion,E'zhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,E'zhou,Hubei, 436000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the therapeutic effects and safety of Garden Burnet Root leukopoietic tablets combined with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) in treatment of marrow suppression after chemotherapy of paclitaxel. MethodsA total of 200 patients treated with chemotherapy of paclitaxel and complicated with severe marrow depression for the first time were selected as the research objects. 100 patients treated with preventive Garden Burnet Root leukopoietic tablets before the occurrence of marrow depression and treated with Garden Burnet Root leukopoietic tablets combined with rhG-CSF after the occurrence of marrow depression were included into the observation group, while 100 patients with single application of rhG-CSF after the occurrence of marrow depression were included into the control group. The time of occurrence of severe marrow suppression, the degree of decreases of white blood cell (WBC) count, neutrophil (NE) count, platelet (PLT) count at 4.5 days, 8.5 days, 20 days after chemotherapy and 4.5 days after following chemotherapy, the application of rhG-CSF, the liver and kidney function indexes, the physical status score (KPS score) before and after the treatment and the adverse events of the patients in the two groups were observed and compared. ResultsThe occurrence of severe marrow suppression of the patients in the observation was later than that in the control group (U=2.799,P<0.05). At each monitoring points of chemotherapy cycle, the degrees of decreases of WBC count, NE count, PLT count were less than those in the control group (U=4.715～12.985,P<0.05); The dosages and days of the application of rhG-CSF of the patients in the observation group were significantly lower than those in the control group (t=6.921, 5.276,P<0.05), KPS score after the treatment was significantly higher than that in control group (t=4.075,P<0.05), the incidence rates of adverse events were significantly lower than those in the control group (χ2=3.979, 18.065, 11.607,P<0.05). ConclusionIn the chemotherapy of paclitaxel, the preventive application of Garden Burnet Root leukopoietic tablets can delay the occurrence of severe marrow suppression. The application of Garden Burnet Root leukopoietic tablets combined with rhG-CSF in the treatment of patients with severe marrow suppression can reduce the dosage of rhG-CSF, the incidence of adverse events and improve the physical condition of the patients.

KEYWORDS:Garden Burnet Root leukopoietic tablets; recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; chemotherapy; marrow suppression; treatment of traditional Chinese and Western Medicine

收稿日期:2015-04-25

中圖分類號:R 453

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)21-029-05DOI: 10.7619/jcmp.201521008