炎癥在卵巢癌發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

陳麗云，鄭麗華，羅 飛，蘇素文

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017；2. 河北省正定縣人民醫(yī)院，河北 正定 050800；3. 河北省正定縣疾控中心，河北 正定 050800)

炎癥在卵巢癌發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

陳麗云1,2，鄭麗華2，羅 飛3，蘇素文1

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017；2. 河北省正定縣人民醫(yī)院，河北 正定 050800；3. 河北省正定縣疾控中心，河北 正定 050800)

卵巢癌；炎癥; 促炎細(xì)胞因子

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌，但因其早期無癥狀，發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，故病死率高于前二者[1-2]。因此明確卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行針對性的治療對提高患者的生存率和治愈率顯得至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn),炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等方面發(fā)揮著重要作用,同時固有免疫的某些信號分子,如選擇素、趨化因子及其受體能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移,從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[3]。腫瘤細(xì)胞、周圍正常的宿主基質(zhì)細(xì)胞和浸潤的炎性細(xì)胞共同組成一個整體——腫瘤微環(huán)境,這一微環(huán)境包含各類炎性細(xì)胞和炎性分子,是腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖的基礎(chǔ)。而炎性細(xì)胞因子拮抗劑可抑制卵巢癌周圍微環(huán)境中炎癥因子的產(chǎn)生或減弱其活性，進(jìn)而減少凋亡的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)化療藥物的抗性，改善患者的全身癥狀和預(yù)后[4]。上述研究結(jié)果提示炎癥和婦科腫瘤的發(fā)生可能有一定的必然聯(lián)系?，F(xiàn)將炎癥及其相關(guān)的炎癥因子在卵巢癌發(fā)病中的作用綜述如下。

1 炎癥在上皮性卵巢癌發(fā)病中的作用

目前導(dǎo)致上皮性卵巢癌發(fā)生的最主要假說是排卵學(xué)說，認(rèn)為卵巢連續(xù)排卵可增加卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險，與排卵部位相鄰的卵巢表面上皮可能會持續(xù)暴露于炎癥和氧化環(huán)境中，增加其惡性轉(zhuǎn)變的機(jī)會[5]。排卵過程及修復(fù)過程會產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子或趨化因子或發(fā)生酶的重構(gòu)，包括前列腺素、具有生物活性的花生酸類、纖溶酶原激活物、膠原酶、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和各種生長因子[6]，同時有激活的免疫細(xì)胞補(bǔ)充受傷的上皮，表現(xiàn)出一個炎癥發(fā)生前的整體的活化狀態(tài)[7-8]。有研究表明，與卵巢上皮炎癥有關(guān)的因素如排卵、子宮內(nèi)膜異位和盆腔炎等都會增加上皮性卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險，尤其是由固有的免疫細(xì)胞激活產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)和幾種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL -6都可促進(jìn)上皮性卵巢癌的發(fā)生、增殖和進(jìn)展[3]。

越來越多的證據(jù)表明盡管腫瘤細(xì)胞本身的遺傳特性很重要，但在腫瘤微環(huán)境中其他的因素也一樣重要。臨床上的腫瘤不僅僅包括癌細(xì)胞本身，還有它的相關(guān)組成部分、基質(zhì)細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞，特別在上皮性卵巢癌腹水和基質(zhì)交換過程中會伴隨有淋巴細(xì)胞群及它們的相關(guān)因子變化, 進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。此外，由癌細(xì)胞本身產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以自分泌的方式促進(jìn)其本身增長，抑制凋亡。因此炎癥似乎和腫瘤的每一步都有關(guān)聯(lián)，包括腫瘤的發(fā)生、增殖及惡化。另一方面，腫瘤細(xì)胞也可以產(chǎn)生具有免疫原性的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)被機(jī)體視為異物，有可能會產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，實際上腫瘤細(xì)胞應(yīng)用這些免疫反應(yīng)來逃避免疫細(xì)胞的識別和破壞[9]。因此，就像研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞滲透進(jìn)入腫瘤增多可以改善人的生存狀況一樣[10]，宿主本身的抗腫瘤免疫反應(yīng)也很重要。然而，盡管人們已經(jīng)意識到，宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要性，但是免疫系統(tǒng)在腫瘤生長方面的真正作用還有待進(jìn)一步闡明。

2 促炎細(xì)胞因子在上皮性卵巢癌發(fā)展中的作用

與炎癥有關(guān)的成分包括自由基、細(xì)胞因子、NF-kB、信號傳遞體和轉(zhuǎn)錄激活物(STAT-3)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、前列腺素和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等都被證實有助于各種惡性腫瘤(包括上皮性卵巢癌)的發(fā)展。促炎細(xì)胞因子如 IL-1、IL-6和TNF-α 在上皮性卵巢癌患者疾病的后期階段和不良預(yù)后階段的高循環(huán)水平已被發(fā)現(xiàn)。各種細(xì)胞因子對預(yù)后的作用都已經(jīng)被研究過，但是迄今為止并不能下絕對肯定的結(jié)論。

2.1IL-6 IL-6是一個分子量為26 kD的糖蛋白，它的基因位于7號染色體上，由抗原遞呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，又叫肝細(xì)胞刺激因子、細(xì)胞毒T細(xì)胞分化因子、B細(xì)胞分化因子。因此，IL-6可影響機(jī)體的每一個器官，特別在免疫系統(tǒng)，IL-6是T和B淋巴細(xì)胞正常發(fā)展和行使功能的基本成分。IL-6有復(fù)雜的生理功能，既可產(chǎn)生致炎效應(yīng)，也可產(chǎn)生抗炎作用，其是參與腫瘤發(fā)生的最主要細(xì)胞因子，也是出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中最主要的細(xì)胞因子之一。依IL-6激活時間的不同，其既可激活T細(xì)胞的反應(yīng)，也可抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，在卵巢癌發(fā)生的不同階段對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用不同。在多種感染、炎癥、自身免疫性疾病及癌癥患者的血液學(xué)檢查中均發(fā)現(xiàn)高水平的IL-6，且伴隨著其他細(xì)胞因子的合成增加和對免疫刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。而卵巢癌細(xì)胞和相關(guān)的巨噬細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6，血清中高水平的IL-6可導(dǎo)致機(jī)體免疫和代謝水平的改變并最終導(dǎo)致患者的惡病質(zhì)，后者是上皮性卵巢癌患者最終致死的主要原因。IL-6可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，進(jìn)而參與腫瘤細(xì)胞的自分泌生長和血管生成，其誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用有助于腫瘤的擴(kuò)散和腹水的形成，因而使預(yù)后不良，患者的生存期縮短[9，11]。此外，IL-6尚可抑制IL-2的合成、T細(xì)胞的活化和增殖及促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡，從而使腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)[12]。而IL-2可啟動T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活，并且它也是通過產(chǎn)生和維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或由活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡消除自反應(yīng)性T細(xì)胞來維持自身耐受的基本條件。

2.2轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) TGF-β是一個影響細(xì)胞增殖、活化、免疫細(xì)胞分化和抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)，似乎與腫瘤免疫抑制密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，TGF-β產(chǎn)生增加，可提高蛋白水解活性和細(xì)胞外基質(zhì)中結(jié)合細(xì)胞黏附分子表達(dá)。TGF-β還能促進(jìn)血管生成， TGF-β的阻斷能顯著抑制腹水形成的主要因素血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，能防止隔膜淋巴管異常和改善腹水引流[13]。

2.3TNF-α TNF-α可以誘導(dǎo)卵巢癌的自分泌增殖和疾病發(fā)展。TNF-α的分泌作用通過作用于趨化因子受體CXCR4和通過誘導(dǎo)VEGF和CXCL12在腹膜中的表達(dá)刺激新血管的形成對腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散產(chǎn)生直接作用。與此相反，TNF-α的水平也與CD4+和CD25+細(xì)胞的存在呈負(fù)相關(guān)，可以直接下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平。這一發(fā)現(xiàn)可能表明該細(xì)胞因子對預(yù)后有一定影響[14]。

2.4干擾素γ 干擾素γ似乎可以刺激巨噬細(xì)胞，將它們從免疫抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫細(xì)胞。其也能影響單核細(xì)胞從腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)樣細(xì)胞分化為M1-polarized免疫刺激巨噬細(xì)胞，其通過抑制TAM的產(chǎn)生和作用，克服TAM誘導(dǎo)的免疫抑制。

2.5環(huán)氧合酶 研究發(fā)現(xiàn)，非黏液性卵巢癌中環(huán)氧合酶在卵巢組織中高表達(dá)，而且它的含量和卵巢癌的預(yù)后有關(guān)，如癌癥期別、病情狀況及腹水[15]。與這一假設(shè)相一致的是長期應(yīng)用阿司匹林、非甾體類抗炎藥或?qū)σ阴０被涌梢越档蜕掀ば月殉舶┌l(fā)生的風(fēng)險[12，16]。

2.6緩激肽 緩激肽也是一種重要的炎癥因子，緩激肽B2受體拮抗劑作為一類能與人體內(nèi)緩激肽B2受體作用的藥物,對哮喘、胰腺炎、老年癡呆癥、創(chuàng)傷性腦損傷、過敏性鼻炎、血管性水腫、骨關(guān)節(jié)炎等具有顯著療效[17]。近年來,一些課題組通過對緩激肽及其受體的深入研究,結(jié)合具體的藥物構(gòu)效關(guān)系,經(jīng)過合理的設(shè)計,合成出很多具有良好生物活性的緩激肽B2受體拮抗劑分子,其中一些已進(jìn)入臨床試驗階段并取得了突破性的進(jìn)展[18]。但其對卵巢癌的抑制作用尚不明確，還有待于進(jìn)行系統(tǒng)的研究和證明。

2.7其他 最近的研究已經(jīng)表明多種趨化因子(CC)的mRNA通過原位雜交存在于上皮性卵巢癌細(xì)胞中，其中CCL2主要在富含蛋白質(zhì)的腹水中表達(dá)。趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(CXCL-1)已知能夠誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(PDCs)遷移到卵巢癌的微環(huán)境，并提供存活信號到PDCs[19]。然而，PDCs反過來誘導(dǎo)IL-10的表達(dá)，這和預(yù)后不良和更短的生存期有關(guān)。在這種情況下，CCL2起著特殊的作用，通過結(jié)合CCR4在其表面上表達(dá)，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞匯集到到腫瘤位點(diǎn)。此外，細(xì)胞因子如IL-18和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)與卵巢癌患者的預(yù)后不良有關(guān)，但需要進(jìn)一步的研究來充分評估這些因子在腫瘤微環(huán)境中的存在和作用。

3 基于炎性細(xì)胞因子治療卵巢癌的新思路

IL-6與上皮性卵巢癌的發(fā)生、預(yù)后有關(guān)，IL-6拮抗劑或許在卵巢癌患者的治療過程中通過抑制促腫瘤細(xì)胞因子而發(fā)揮作用。已有研究表明，IL-6單克隆抗體siltuximal可特異性抑制IL-6導(dǎo)致的Stat3磷酸化和核轉(zhuǎn)位及Stat3的下游蛋白如Mcl-1、Bcl-x和生存素的作用，把與細(xì)胞因子有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)作為目標(biāo)，抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞的生長[20]。研究發(fā)現(xiàn)IL-6在上皮性卵巢癌組織中高表達(dá)，而且IL-6高表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)，IL-6拮抗劑阻止了上皮性卵巢癌細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6和其他炎癥遞質(zhì)及血管生成因子，并且它還有很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[21]。因此，應(yīng)對與癌癥相關(guān)的炎癥確實是一項目標(biāo)明確的治療方法，可以用來消除或緩解晚期癌癥的癥狀。

4 小 結(jié)

促炎細(xì)胞因子參與上皮性卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展，卵巢癌患者的臨床癥狀如疲勞、抑郁、貧血、疼痛、惡病質(zhì)和這些因子有關(guān)，針對這些細(xì)胞因子靶向治療，或許會顯著改善患者的生活及生存質(zhì)量。

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蘇素文，E-mail：suswmk@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.043

R737.31

A

1008-8849(2015)32-3646-03

2015-02-18