脂聯(lián)素與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)研究進(jìn)展

胡榮榮,馬靜婷,胥 佳,李東復(fù)

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130000)

脂聯(lián)素與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)研究進(jìn)展

胡榮榮,馬靜婷,胥 佳,李東復(fù)

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130000)

脂聯(lián)素；非酒精性脂肪性肝?。灰葝u素抵抗；游離脂肪酸

近年，隨著人們生活水平的不斷提高，生活節(jié)奏不斷加快，人們漸漸養(yǎng)成不健康的生活習(xí)慣，如經(jīng)常攝入高糖、高脂的高熱量食物，運(yùn)動(dòng)量減少，這些都會(huì)使發(fā)生脂肪肝的概率增加。在我國(guó)越來(lái)越多的人患上了脂肪肝，其中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)占了絕大對(duì)數(shù)。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的深入，NAFLD已逐漸被認(rèn)為是肝臟相關(guān)性疾病及肝臟相關(guān)性死亡的一個(gè)主要原因。根據(jù)近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在NAFLD的發(fā)病機(jī)制里有著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)將相關(guān)研究綜述如下。

1 NAFLD

從廣義上講NAFLD就是指排除飲酒及其他明確引起肝臟功能發(fā)生損傷的原因，而引起的一種肝臟細(xì)胞發(fā)生脂肪變性的疾病，它是一種與生物遺傳、生活環(huán)境、自身代謝等有關(guān)的疾病[1]，分成原發(fā)性和繼發(fā)性2種。其中BMI、脂質(zhì)代謝紊亂、2型糖尿病等因素主要引起原發(fā)性NAFLD；而環(huán)境及工業(yè)中毒、營(yíng)養(yǎng)不足等因素主要與繼發(fā)性NAFLD有關(guān)[2-3]。在全球范圍內(nèi)，NAFLD均有發(fā)生。我國(guó)女性在40歲以前發(fā)生脂肪肝的概率低于40歲以后，有專家猜測(cè)雌激素有可能減少

NAFLD的發(fā)病率。對(duì)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制研究者和專家們均提出不同的見(jiàn)解及猜測(cè)，其中“二次打擊”理論學(xué)說(shuō)得到大多數(shù)研究者的認(rèn)可。由于肝臟內(nèi)存在大量游離態(tài)的三酰甘油及脂肪酸等物質(zhì)無(wú)法及時(shí)代謝，在肝臟內(nèi)過(guò)多堆積，最終引起肝臟發(fā)生脂肪變性，筆者把這個(gè)過(guò)程叫做第一次“打擊”。肝臟發(fā)生脂肪變性以后其他一些因素比如激素的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、腸道細(xì)菌產(chǎn)生的毒素等參與形成了第二次“打擊”[4]。第二次“打擊”使肝臟細(xì)胞更加容易發(fā)生非自然狀態(tài)的壞死及程序性凋亡，加快了肝臟向肝纖維化，甚至肝硬化的方向的發(fā)生及發(fā)展。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽，主要是由聚集成團(tuán)的白色脂肪細(xì)胞分泌，屬于膠原蛋白超家屬成員。它也是到目前為止找到的唯一一種和脂肪水平呈負(fù)相關(guān)的脂肪代謝細(xì)胞因子，其通過(guò)參加脂類、糖類等物質(zhì)代謝來(lái)發(fā)揮作用[2-3]。根據(jù)其表達(dá)位置的差異，大致可以將脂聯(lián)素的受體分為AdipoR1和AdipoR2 2種。AdipoR1主要在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)數(shù)量較多，AdipoR2則在肝臟中表達(dá)含量明顯高于其他組織，提示脂聯(lián)素可能參與NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程。AdipoR2的表達(dá)受基因的控制和環(huán)境因素的誘導(dǎo)，其表達(dá)和誘導(dǎo)表達(dá)水平均

有顯著的個(gè)體差異。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能存在第3種受體——T-鈣黏素，其表達(dá)主要位置在平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中。人類脂聯(lián)素由單拷貝基因apM1基因編碼表達(dá)，該基因定位于染色體3q27上，并由2個(gè)內(nèi)含子及3個(gè)外顯子組成。脂聯(lián)素基因的外顯子具有多態(tài)性，可以發(fā)生某些改變，近幾年研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因單個(gè)核苷酸發(fā)生某些突變后，會(huì)增加胰島素抵抗、代謝綜合征的發(fā)生。脂聯(lián)素的本質(zhì)是一種蛋白質(zhì)，由244個(gè)氨基酸組成，包括4個(gè)主要結(jié)構(gòu): 一個(gè)氨基末端信號(hào)肽、一個(gè)和目前已知蛋白質(zhì)無(wú)同源性的區(qū)域、一個(gè)膠原樣區(qū)域和一個(gè)羧基端球形區(qū)域。作為膠原蛋白超家族成員，脂聯(lián)素與Ⅷ型和Ⅹ型膠原、補(bǔ)體因子C1q及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)家族有很大的相似性及同源性[5-7]。脂聯(lián)素在血漿中存在形式大多數(shù)是以低分子量、中分子量及16～18個(gè)單體形成的高分子量聚合體。脂聯(lián)素算是眾多脂肪因子中表達(dá)較豐富的一個(gè)，其在血漿中濃度在5～30 mg/L范圍內(nèi)[8-12]。動(dòng)物研究表明, 脂聯(lián)素對(duì)各種形式的肝損傷, 包括由CCl4誘導(dǎo)、藥物、膽管結(jié)扎及蛋氨酸缺乏飲食所引起的肝損傷均具有很強(qiáng)的保護(hù)能力[13-15]。脂聯(lián)素參與NAFLD的發(fā)生及發(fā)展的途徑是多種多樣的。

3 脂聯(lián)素在NAFLD中的作用機(jī)制

3.1調(diào)節(jié)脂肪代謝 脂聯(lián)素通過(guò)抑制向肝臟運(yùn)輸脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)分子的表達(dá)及阻止三酰甘油和膽固醇等物質(zhì)的合成，同時(shí)促進(jìn)脂肪酸β氧化來(lái)調(diào)節(jié)脂類物質(zhì)的代謝。目前脂聯(lián)素實(shí)現(xiàn)上述作用的方式主要有2種:一種是激活A(yù)MPK(腺苷酸活化蛋白激酶)。AMPK的激活，主要依賴一種含有PH結(jié)構(gòu)域銜接蛋白, 擁有磷酸結(jié)合域和亮氨酸拉鏈基序的特殊信號(hào)分子APPL1。磷酸酪氨酸銜接蛋白1可以促進(jìn)脂聯(lián)素和其靶器官上的受體結(jié)合并且使下游的AMPK活化，活化后的AMPK可以使β-羥基-β-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶失去活性，從而達(dá)到抑制膽固醇合成的目的。另一種是通過(guò)介導(dǎo)PPARα(過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α)的活性，PPARα是一種由468個(gè)氨基酸殘基組成的一種轉(zhuǎn)錄因子。主要作用是參與編碼脂肪酸氧化酶的基因的轉(zhuǎn)錄。PPARα能夠使脂肪組織產(chǎn)生更多的脂蛋白酯酶，加快CM和VLDL的代謝。另外，Kaser等[16]通過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)在C2C12肌細(xì)胞中，Osmotin可以激活A(yù)MP(腺嘌呤核糖核苷酸)激酶，AMPK被激活后能夠降低乙酰輔酶A的活性，降低Malonyl -CoA含量，加快體內(nèi)脂肪酸的氧化分解，減少脂類物質(zhì)沉積。此外，脂聯(lián)素還可以促進(jìn)CD36等脂質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)分子和UCP-2的表達(dá)，減少脂質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)，減少三酰甘油(TG)和游離脂肪酸(FFA)在血液中的含量。

3.2改善胰島素抵抗(IR) IR表示一種機(jī)體的狀態(tài)，是指接受胰島素作用的一些機(jī)體的器官對(duì)胰島素的敏感程度降低，必須要使用或者接受更大劑量的胰島素才可以發(fā)揮正常的作用。IR對(duì)NAFLD的始動(dòng)和中心環(huán)節(jié)有十分重要的影響，NAFLD患者普遍出現(xiàn)IR狀態(tài)。出現(xiàn)IR狀態(tài)時(shí)，作為抗脂解激素的胰島素對(duì)HSL的抑制效果降低，脂解激素的生物學(xué)活性會(huì)更加明顯，脂肪的分解更加迅速，使機(jī)體出現(xiàn)脂肪代謝紊亂，造成體內(nèi)FFA增多，而FFA升高后可以減緩機(jī)體細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用能力，使機(jī)體的血糖濃度明顯升高，為了代償機(jī)體升高的血糖，胰島B細(xì)胞會(huì)分泌更多的胰島素。這種不良的循環(huán)最終使機(jī)體出現(xiàn)高胰島素血癥。胰島素抵抗通過(guò)脂解作用和高胰島素血癥這兩種機(jī)制增加了脂肪在肝細(xì)胞沉積[17]。脂聯(lián)素之所以能夠改善IR是因?yàn)槠渥鳛橐环N能夠增加胰島素敏感性的因子，它能夠降低G-6-pase及PEPCK的生物學(xué)活性，使胰島素對(duì)儲(chǔ)存在肝細(xì)胞內(nèi)的肝糖原的輸出及糖類轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)的抑制效果更加明顯，促進(jìn)糖類物質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)。另外，脂聯(lián)素基因定位于2型糖尿病及代謝綜合征的易感位點(diǎn)上，這可能也是脂聯(lián)素和IR關(guān)系密切的另一個(gè)重要的原因。此外，TNF-α的表達(dá)含量的增加可以使胰島素受體激酶的生物學(xué)活性明顯降低，進(jìn)一步發(fā)展則可能出現(xiàn)IR。導(dǎo)致這一現(xiàn)象發(fā)生的原因主要由于TNF-α表達(dá)的增加可以引起胰島素受體底物-1絲氨酸發(fā)生磷酸化。而脂聯(lián)素卻能夠抑制這種狀態(tài)的發(fā)生，從而達(dá)到改善IR的作用。

3.3調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中，炎癥起著非常重要的作用，炎癥因子能夠造成肝細(xì)胞的壞死。脂聯(lián)素能夠抵抗炎癥因子引起的這種破壞。TNF-α是一種非糖基化蛋白，除脂肪細(xì)胞以外，例如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等均可合成及分泌TNF-α。有研究表明，作為前炎癥因子的IL-6也在刺激肝臟產(chǎn)生炎癥中發(fā)揮重要作用，它能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[18]。TNF-α是一種有多種生物效應(yīng)的生理性炎癥介質(zhì)。它能夠損傷細(xì)胞線粒體呼吸功能，抑制脂肪酸β氧化[19]，并且能夠誘發(fā)其他炎性因子的協(xié)同作用，其主要功能是激活其他細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、壞死或凋亡。研究證明，不管是血液中還是肝細(xì)胞中其脂聯(lián)素的表達(dá)含量均與腫瘤壞死因子-α的表達(dá)含量是相反的[20]。脂聯(lián)素參與炎癥反應(yīng)的方式主要有2種：一是脂聯(lián)素與TNF-α的結(jié)構(gòu)非常相似，并且均屬于脂源性激素，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用與TNF-α競(jìng)爭(zhēng)其受體，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。另一種是脂聯(lián)素能夠抑制環(huán)氧合酶的表達(dá),因?yàn)榄h(huán)氧合酶是刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要酶體，進(jìn)而抑制Toll樣受體介導(dǎo)的NF-κB活化,抑制TNF-α mRNA的表達(dá)，以減少TNF-α的產(chǎn)生。脂聯(lián)素還可增加IL-10產(chǎn)生，增加TIMPS-1的表達(dá)及降低人體巨噬細(xì)胞中前炎性細(xì)胞因子干擾素-γ的產(chǎn)生，來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的目的[21-22]。

3.4抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激狀態(tài)是指活性氧簇(ROS)及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生過(guò)多，超過(guò)了機(jī)體對(duì)其的代謝及清除能力，使機(jī)體處于一種失衡的狀態(tài)。ROS 使細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷、NAD減少，破壞線粒體的呼吸鏈，使更多的電子轉(zhuǎn)移給分子氧，產(chǎn)生O2-、H2O2，當(dāng)線粒體呼吸鏈中某一環(huán)節(jié)發(fā)生斷裂后，其正常傳遞電子的能力減弱或者喪失，peroxysome的氧化和microsom的氧化途徑會(huì)被激活，從而生成更多的活性氧簇。另外，氧化應(yīng)激通過(guò)激活I(lǐng)KKβ(IkB激酶β)使Ikβ降解，進(jìn)而活化NF-kB(核轉(zhuǎn)錄因子)?；罨腘F-kB，可以促進(jìn)ROS的生成，這一過(guò)程通過(guò)自我增強(qiáng)的反饋機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[18]。脂聯(lián)素對(duì)OS抵抗作用主要表現(xiàn)在脂聯(lián)素能夠抑制oxLDL誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、使核因子NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的傳導(dǎo)過(guò)程受到抑制[23-25]、抑制MPKA的活化、影響PPAR-α激活，上述這些作用的最終目的都是使機(jī)體產(chǎn)生更少的ROS，以達(dá)到抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的目的，減少對(duì)肝臟細(xì)胞的損害[26-27]。因此，脂聯(lián)素在抗氧化應(yīng)激方面也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3.5阻止肝纖維化進(jìn)展 細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解平衡失調(diào)所導(dǎo)致的膠原蛋白、蛋白多糖和黏蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，這是引起肝纖維化發(fā)生的主要因素。肝臟細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)主要有肝星狀細(xì)胞(HSC)組成，故肝纖維化與肝星狀細(xì)胞有著非常大的關(guān)系[28-30]。當(dāng)機(jī)體的肝臟未受到損害時(shí)，肝星狀細(xì)胞處于一種類似于休眠的靜止?fàn)顟B(tài)。此時(shí)它可以正常的表達(dá)脂聯(lián)素。當(dāng)肝臟受到一種或幾種外界因素打擊時(shí)，HSC將會(huì)從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)，而HSC活化后導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增多，使肝臟一步步向肝纖維化的方向發(fā)展。科研學(xué)者對(duì)激活后的肝星狀細(xì)胞進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)其基本上不表達(dá)或者微量表達(dá)脂聯(lián)素[31]。機(jī)體正常的表達(dá)脂聯(lián)素時(shí)可以阻止肝纖維化進(jìn)展的。主要是因?yàn)橹?lián)素通過(guò)抑制HSC-T6細(xì)胞活化指標(biāo)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)基因的表達(dá)及I型膠原纖維和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)表達(dá)[32]，維持肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，降低其在肝細(xì)胞周圍的沉積，進(jìn)而阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。因此保證機(jī)體的脂聯(lián)素正常表達(dá)，對(duì)于阻止肝臟纖維化的進(jìn)一步發(fā)展有著重要的作用。

4 脂聯(lián)素在NAFLD中的意義

研究表明，血清里脂聯(lián)素的水平與HDL-C成正相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、總膽固醇、低濃度的脂蛋白等成負(fù)相關(guān)[33]。當(dāng)血清中脂聯(lián)素的含量不足時(shí)，機(jī)體無(wú)法對(duì)抗脂肪毒性進(jìn)行保護(hù)，就會(huì)產(chǎn)生和糖類及脂類毒性有關(guān)的非酒精性脂肪性肝病。脂聯(lián)素通過(guò)以上幾種方式來(lái)阻止脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥因子及其他破壞性因子對(duì)肝臟的雙重打擊，達(dá)到延緩和預(yù)防NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。脂聯(lián)素具有降低血清葡萄糖、降低肌肉和肝臟的TG濃度、減少機(jī)體FFA濃度、加強(qiáng)胰島素的敏感性、抗炎等的作用。因此，脂聯(lián)素在機(jī)體內(nèi)的正常表達(dá)對(duì)肝臟起了非常重要的保護(hù)作用。

5 藥物對(duì)NAFLD血清脂聯(lián)素水平影響

目前對(duì)于NAFLD的治療主要依靠西藥的作用，某些保肝藥物和針對(duì)胰島素抵抗的藥物均可以增加機(jī)體脂聯(lián)素的表達(dá)，來(lái)達(dá)到改善NAFLD相關(guān)生化指標(biāo)及臨床癥狀的目的。有研究表明，多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓等均可以提高血清脂聯(lián)素水平，達(dá)到改善及延緩NAFLD的進(jìn)展[34]。但是這些藥物具體的作用原理依然無(wú)法具體證實(shí)。近年來(lái)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)NALFD的治療也取得了非常大的進(jìn)步。從中醫(yī)角度講，NAFLD的發(fā)病機(jī)制主要是過(guò)食油膩食物、情志失調(diào)導(dǎo)致肝脾虛弱加之感受濕邪及熱邪等導(dǎo)致肝脾失和。中醫(yī)上多采用柴胡、半夏、茯苓、芍藥、白術(shù)等疏肝理氣、健脾利濕的藥物。有研究表明，柴芍六君子湯等可以增加脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)，降低TNF-αmRNA的表達(dá)，達(dá)到治療NAFLD的作用[35]。

6 結(jié)語(yǔ)及前景展望

NAFLD作為一種危害人類健康的常見(jiàn)疾病，由于其發(fā)病率逐年增加及危害程度的加重，目前已成為消化、遺傳、營(yíng)養(yǎng)、內(nèi)分泌等多學(xué)科共同關(guān)注和研究的重點(diǎn)。而且，目前很多增加NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的因素(肥胖、糖尿病等)也是肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此積極防治NAFLD對(duì)于預(yù)防HCC也有較重要作用[36]。脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)脂類物質(zhì)代謝，減輕IR、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、延緩肝臟纖維化等作用，能夠明顯改善及延緩非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展，因此可應(yīng)用脂聯(lián)素本身或者某些增加血清脂聯(lián)素水平的藥物達(dá)到治療NAFLD的目的。目前較新穎的研究是從基因水平增加機(jī)體脂聯(lián)素的表達(dá)，可以將表達(dá)脂聯(lián)素的目的基因通過(guò)質(zhì)粒等載體導(dǎo)入人體內(nèi)，增加人體脂聯(lián)素表達(dá)水平。外國(guó)學(xué)者研究證實(shí)，減毒沙門(mén)菌是研究脂聯(lián)素基因治療NAFLD中的一個(gè)適合的載體，但是該研究可能僅僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)于是否真正應(yīng)用于臨床，還需要進(jìn)一步研究[37-38]。由此可見(jiàn)脂聯(lián)素的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用可能成為NAFLD治療的新療法,而其作用機(jī)制的基礎(chǔ)理論研究為臨床研發(fā)新藥提供了理論基礎(chǔ), 拓展了新的策略和思路。

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李東復(fù)，E-mail：ldf 908@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.042

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2015-05-01