免疫細(xì)胞β2腎上腺素能受體與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

杜 旋綜述，周敬群審校

（1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443000；2.三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北宜昌443000）

免疫細(xì)胞β2腎上腺素能受體與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

杜 旋1綜述，周敬群2審校

（1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443000；2.三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北宜昌443000）

動(dòng)脈粥樣硬化； 受體，腎上腺素能β； 單核細(xì)胞； 樹(shù)突細(xì)胞； 綜述

早在19世紀(jì)，病理學(xué)家Rudolf Virchow提出炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用[1]，隨后Russell Ross在1999年將動(dòng)脈粥樣硬化定義為炎癥性疾病[2]。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明動(dòng)脈粥樣硬化是一種免疫調(diào)節(jié)下的炎性反應(yīng)性疾病[3]，固有免疫細(xì)胞（包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等）及適應(yīng)性免疫細(xì)胞（包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞）均參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[4-5]。急性和慢性心理應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素已從流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)研究中得到廣泛證明[6]。盡管心理應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制仍不清楚，但是已知涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸對(duì)免疫/炎癥的調(diào)節(jié)作用[7-8]。交感神經(jīng)纖維廣泛分布于各級(jí)免疫器官和組織，這是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[9]。大部分免疫細(xì)胞都表達(dá)β2腎上腺素能受體（β2AR）[10]，交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)（腎上腺素、去甲腎上腺素），兒茶酚胺類遞質(zhì)與免疫細(xì)胞上的腎上腺素能受體相結(jié)合從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，這是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)炎癥的分子基礎(chǔ)。因此，闡明免疫細(xì)胞上的β2AR所介導(dǎo)的作用及信號(hào)通路，將有助于尋找新的抗動(dòng)脈粥樣硬化靶點(diǎn)。

1 β2 AR在免疫細(xì)胞中的表達(dá)

腎上腺素能受體分為α腎上腺素能受體（αAR，包括α1、α2和 α3）或β腎上腺素能受體（βAR，包括 β1、β2和β3）兩大家族[11]。除了自然殺傷（NK）細(xì)胞，大多數(shù)先天性免疫細(xì)胞都表達(dá)2種家族AR。例如，骨髓源性樹(shù)突細(xì)胞不僅表達(dá)β1AR、β2AR，還表達(dá)α1AR、α2AR。同樣的，單核巨噬細(xì)胞表達(dá)β1AR、β2AR，也表達(dá)α1AR、α2AR。相反，NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞專一的表達(dá)β2AR[12]。

2 已知的β2 AR信號(hào)通路

β2AR屬于G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，即7次跨膜受體家族。關(guān)于β2AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，先前的研究集中于骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、支氣管平滑肌細(xì)胞，而少有研究免疫細(xì)胞。β2AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由是 G蛋白或β-arrestin開(kāi)始的。簡(jiǎn)要地說(shuō)，它的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)典模式是：β2AR受刺激觸發(fā)激活受體偶合的G蛋白S亞基（Gs），從而產(chǎn)生活化的腺苷酸環(huán)化酶（AC），后者將腺苷三磷酸（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。cAMP作為第二信使，激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）或cAMP直接激活的鳥(niǎo)嘌呤交換蛋白（EPACs）[13]。EPACs（EPAC-1和EPAC-2）進(jìn)一步通過(guò)Rap家族的小Ras-樣GTP酶轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)[14]，PKA可以激活胞質(zhì)激酶，如p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），或進(jìn)入細(xì)胞核磷酸化cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）轉(zhuǎn)錄因子[15]。在某些類型的細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，β2AR也可以偶聯(lián)到Giα蛋白[16]，由此抑制了GαS-介導(dǎo)cAMP的產(chǎn)生[17]。此外，G蛋白轉(zhuǎn)換還與Gβγ介導(dǎo)的選擇性的信號(hào)途徑激活相關(guān)，例如c-Src/ERK1/2或3-磷酸肌醇激酶（PI3K）/Akt（蛋白激酶B，PKB）信號(hào)傳導(dǎo)途徑[18]。此外，β2AR刺激信號(hào)還能通過(guò)β-arrestin蛋白介導(dǎo)。β-arrestin不僅參β2AR減敏、受體內(nèi)化、循環(huán)再利用，而且還介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。β-arrestin可將β2AR信號(hào)連接到多個(gè)信號(hào)途徑，如p38和ERKMAPKs和核因子-кB（NF-кB）[19]。此外，Philipp等[20]認(rèn)為 β-arrestin能直接進(jìn)入細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

3 免疫細(xì)胞β2 AR與動(dòng)脈粥樣硬化

3.1 單核細(xì)胞β2AR與動(dòng)脈粥樣硬化 根據(jù)單核細(xì)胞表面CD14、CD16和CCR2表達(dá)水平，人類單核細(xì)胞分為3個(gè)亞群：Mon1（經(jīng)典群）表型為CD14++CD16-CCR2+；Mon2（中間群）表型為CD14++CD16+CCR2+；Mon3（非經(jīng)典群）表型為CD14+CD16++CCR2-。Mon1具有吞噬和促炎癥介質(zhì)產(chǎn)生作用；Mon2具有促血管生成作用；Mon3具有促膠原沉積和抗炎效應(yīng)[21]。單核細(xì)胞和由單核細(xì)胞分化的巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性和破裂中占有重要地位，而上述病理過(guò)程又與單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多種促炎性細(xì)胞因子相關(guān)。眾所周知，NF-κB是多種促炎性細(xì)胞因子的核轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)控腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、環(huán)氧化酶2（COX2）、趨化因子、黏附分子等促動(dòng)脈粥樣硬化的表達(dá)。而這些促炎性細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中均發(fā)揮著重要作用[22]。Bierhaus等[23]對(duì)受試者進(jìn)行心理應(yīng)激試驗(yàn)后，循環(huán)中兒茶酚胺水平升高，外周血單核細(xì)胞NF-κB激活，進(jìn)一步通過(guò)培養(yǎng)單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素刺激的β2AR信號(hào)是通過(guò)百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白-PI3K-Ras/ Raf-MAPK-NF-κB途徑介導(dǎo)。同樣，Zdenka[24]等用去甲腎上腺素處理單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素可通過(guò)β2ARPI3K-NF-κB途徑促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等促動(dòng)脈粥樣硬化因子的表達(dá)。

3.2 巨噬細(xì)胞β2AR與動(dòng)脈粥樣硬化 與單核細(xì)胞不同，巨噬細(xì)胞β2AR介導(dǎo)信號(hào)通路呈非NF-κB依賴性。有報(bào)道在沒(méi)有促炎性刺激物情況下，活化RAW264.7鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系中β2AR，可增加IL-1β和IL-6轉(zhuǎn)錄，分別是80、8倍[25]。這種mRNA表達(dá)的增加，伴隨著IL-1β和IL-6蛋白生產(chǎn)顯著增加。用PKA或NF-κB途徑的抑制劑預(yù)處理巨噬細(xì)胞，沒(méi)能抑制該細(xì)胞因子的增加。相反，β2AR介導(dǎo)的細(xì)胞因子的增加需要活化B-Raf-ERK1/2和p38這2條途徑。用EPAC激動(dòng)劑處理巨噬細(xì)胞也會(huì)導(dǎo)致IL-1β和IL-6的表達(dá)上調(diào)。檢測(cè)ERK1/2和p38信號(hào)下游的主要轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)β2AR活化導(dǎo)致cAMP效應(yīng)元件（CRE）的激活，但不是轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）、轉(zhuǎn)錄因子家族（ETS）或NF-κB的依賴性轉(zhuǎn)錄。蛋白質(zhì)印跡分析進(jìn)一步表明，識(shí)別CRE結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄因子中，是激活轉(zhuǎn)錄因子-1（ATF-1）、ATF-2，而CREB蛋白被磷酸化，并呈ERK1/2和p38依賴性方式。這些結(jié)果表明，β2AR具有促炎特性，β2AR激活通過(guò)ERK1/2和p38依賴性活化ATF-1和ATF-2轉(zhuǎn)錄因子引起IL-1β和IL-6表達(dá)。

3.3 T淋巴細(xì)胞β2AR與動(dòng)脈粥樣硬化 據(jù)估計(jì)，在人類進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，10%～20%的細(xì)胞組分是T細(xì)胞[26]。其中，主要是輔助性T細(xì)胞1（Th1）細(xì)胞，后者可產(chǎn)生大量的干擾素-γ（IFN-γ）、TNF-α和IL-2，在血管壁產(chǎn)生強(qiáng)大的炎性反應(yīng)作用。同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也含有較小數(shù)量的Th2細(xì)胞，主要分泌抗炎性細(xì)胞因子 IL-4和 IL-10。Th2細(xì)胞的抗炎功能可能會(huì)抵消Th1細(xì)胞的促動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)[27]。除了Th1、Th2細(xì)胞，另一個(gè)T細(xì)胞亞型，稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或Treg細(xì)胞，也可能參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化。Treg細(xì)胞有顯著的免疫抑制活性，能夠抑制炎性反應(yīng)，主要是通過(guò)產(chǎn)生IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）[28]。CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為維護(hù)自我耐受性是必不可少的。Guereschi[29]研究表明，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞上的β2AR激活增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致PKA依賴性CREB分子磷酸化。此外還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)β2AR信號(hào)提高Treg細(xì)胞的體外免疫抑制活性，β2AR介導(dǎo)的Treg細(xì)胞免疫抑制作用與IL-2 mRNA水平下降有關(guān)。

3.3 樹(shù)突細(xì)胞β2AR與動(dòng)脈粥樣硬化 樹(shù)突細(xì)胞在先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，以及維持對(duì)自身組織免疫耐受中發(fā)揮重要作用[30]。根據(jù)其來(lái)源、表型及分泌的細(xì)胞因子不同，樹(shù)突細(xì)胞可分為髓系樹(shù)突細(xì)胞和淋巴系樹(shù)突細(xì)胞2類。樹(shù)突細(xì)胞最主要的作用就是其抗原吞噬、加工、提呈，激活T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。有研究證實(shí)，樹(shù)突細(xì)胞表達(dá)在人類動(dòng)脈內(nèi)膜和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[31]。樹(shù)突細(xì)胞主要通過(guò)以下幾個(gè)方面影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。（1）啟動(dòng)脂質(zhì)攝取，從而啟動(dòng)初期泡沫細(xì)胞形成。通過(guò)CD11c-DTR小鼠模型減少內(nèi)膜樹(shù)突細(xì)胞數(shù)量，從而減少初始斑塊中內(nèi)膜脂質(zhì)沉積和泡沫細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而減少斑塊面積[32]。（2）作為抗原提呈細(xì)胞激活T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)后者分泌IFN-γ、TNF-α[33]。（3）與其他免疫細(xì)胞相互作用，影響動(dòng)脈粥樣硬化的微環(huán)境細(xì)胞因子的分泌。例如，氧化低密度脂蛋白膽固醇（oxLDL-C）激活的樹(shù)突細(xì)胞與NK細(xì)胞相互作用促進(jìn)IL-12和IFN-γ的產(chǎn)生[34]。

刺激樹(shù)突細(xì)胞上的β2AR具有抗炎特性。Nijhuis等[35]取C57BL/6小鼠股骨、脛骨骨髓樹(shù)突細(xì)胞體外研究，用交感/副交感神經(jīng)激動(dòng)劑（乙酰膽堿、煙堿和腎上腺素）藥理干預(yù)，探討交感副交感/神經(jīng)對(duì)樹(shù)突細(xì)胞內(nèi)吞作用，成熟，細(xì)胞因子的分泌及Th細(xì)胞分化的影響。該研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素增強(qiáng)DC的內(nèi)吞作用，增強(qiáng)的IL-10的產(chǎn)生，但降低的IL-6、IL-12p70和IL-23的產(chǎn)生，并證明這種效應(yīng)是通過(guò)β2AR-cAMP途徑介導(dǎo)的?？乖禺愋訲細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)，顯示骨髓樹(shù)突細(xì)胞β2AR激活誘導(dǎo)的Foxp3+抑制Treg細(xì)胞分化，說(shuō)明樹(shù)突細(xì)胞β2AR激活誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞向抗炎方向偏移。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，β2AR激動(dòng)劑刺激成熟樹(shù)突細(xì)胞顯示減弱其交叉提呈蛋白抗原的能力，同時(shí)保留其外源性肽提呈的能力[36]。這種效果是通過(guò)非經(jīng)典抑制性G（i/0）蛋白介導(dǎo)的。而且，抑制交叉呈遞的機(jī)制既不是由于減少了共刺激分子的表達(dá)，也不是抑制抗原攝取，而是抑制吞噬體抗原降解。

3.5 肥大細(xì)胞β2AR與動(dòng)脈粥樣硬化 肥大細(xì)胞廣泛分布在正常血管動(dòng)脈外膜，人類尸體解剖，動(dòng)物、細(xì)胞培養(yǎng)研究已經(jīng)證實(shí)，肥大細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生成，降低斑塊穩(wěn)定性[37]。一項(xiàng)臨床觀察性研究顯示，患者斑塊肥大細(xì)胞數(shù)量與不良心血管事件呈正相關(guān)[38]。通過(guò)FcyR、TLRs、補(bǔ)體激活，釋放髓過(guò)氧化酶（MPO）、IL-8和類胰蛋白酶、糜酶。其中，MPO、IL-8可招募中性粒細(xì)胞至病變。類胰蛋白酶減少巨噬細(xì)胞膽固醇流出，促進(jìn)泡沫細(xì)胞分化，導(dǎo)致病變的發(fā)展。此外，類胰蛋白酶和糜酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡和釋放細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6和IFN-γ降低斑塊穩(wěn)定性[4]。David等[39]觀察腎上腺素對(duì)IL-1β誘導(dǎo)肥大細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞（每毫升0.75×106個(gè)細(xì)胞）單獨(dú)及加入腎上腺素（1×10-5mol/L）培養(yǎng)24 h沒(méi)有檢測(cè)到IL-6、IL-8和IL-13產(chǎn)生；加入IL-1β（10 μg/mL）誘導(dǎo)肥大細(xì)胞產(chǎn)生上述細(xì)胞因子；同時(shí)加入IL-1β、腎上腺素后促炎效應(yīng)顯著增強(qiáng)。而這種增強(qiáng)效果可被普萘洛爾下調(diào)，而阿替洛爾則不能，這說(shuō)明腎上腺素誘導(dǎo)肥大細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生多種促動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子的作用是通過(guò)β2AR介導(dǎo)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素是通過(guò)β2AR-NF-κB及p38 MAPK途徑介導(dǎo)多種促動(dòng)脈粥樣硬化因子的產(chǎn)生。

4 小結(jié)與展望

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，免疫細(xì)胞（包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等）均在其中發(fā)揮著重要作用。炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的起始、進(jìn)展、斑塊的破裂及血栓形成等全過(guò)程中所起的關(guān)鍵性作用已得到廣泛共識(shí)。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞上的β2AR介導(dǎo)促炎信號(hào)通路可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，樹(shù)突狀細(xì)胞β2AR介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)通路可能在動(dòng)脈粥樣硬化病理生理過(guò)程中發(fā)揮有益作用。有待進(jìn)一步研究，揭示免疫細(xì)胞上β2AR的作用，找到動(dòng)脈粥樣硬化治療新的靶點(diǎn)。

[1]Mayerl C，Lukasser M，Sedivy R，et al.Atherosclerosis research from past to present——on the track of two pathologists with opposing views，Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow[J].Virchows Arch，2006，449（1）：96-103.

[2]Ross R.Atherosclerosis——an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

[3]Libby P，Ridker PM，Hansson GK.Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis[J].Nature，2011，473（7347）：317-325.

[4]Chávez-Sánchez L，Espinosa-Luna JE，Chávez-Rueda K，et al.Innate immune system cells in atherosclerosis[J].Archives of Medical Research，2014，45（1）：1-14.

[5]Tousoulis D，Psarros C，Demosthenous M，et al.Innate and adaptive inflammation as a therapeutic target in vascular disease[J].J Am Coll Card，2014，63（23）：2491-2502.

[6]Lagraauw HM，Kuiper J，Bot I.Acute and chronic psychological stress as risk factors for cardiovascular disease：insights gained from epidemiological，clinical and experimental studies[J].Brain Behav Immun，2015-08-06[2015-09-02].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lagraauw+H+ M%2C+Kuiper+J%2C+Bot+I.+Acute+and+chronic+psychological+stress+ as+risk+factors+for+cardiovascular+disease%3A+Insights+gained+from+ epidemiological%2C+clinical+and+experimental+studies.

[7]Inoue N.Stress and atherosclerotic cardiovascular disease[J].J Atheroscler Thromb，2014，21（5）：391-401.

[8]Gu H，Tang C，Yang Y.Psychological stress，immune response，and atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2012，223（1）：69-77.

[9]Marafetti LE，Romeo HE.Origins of the sympathetic innervation to the nasal-associated lymphoid tissue（NALT）：an anatomical substrate for a neuroimmune connection[J].J Neuroimmunol，2014，276（1/2）：119-125.

[10]Bellinger DL，Lorton D.Autonomic regulation of cellular immune function[J].Auton Neurosci，2014，182：15-41.

[11]Kobilka B K.Structural insights into adrenergic receptor function and pharmacology[J].Trends Pharmacol Sci，2011，32（4）：213-218.

[12]Padro CJ，Sanders VM.Neuroendocrine regulation of inflammation[J].Semin Immunol，2014，26（5）：357-368.

[13]Godinho RO，Duarte T，Pacini ES.New perspectives in signaling mediated by receptors coupled to stimulatory G protein：the emerging significance of cAMP efflux and extracellular cAMP-adenosine pathway[J].Front Pharmacol，2015，6：58.

[14]Gloerich M，Bos JL.Epac：defining a new mechanism for cAMP action[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2010，50：355-375.

[15]Yeh CK，Chandrasekar B，Lin AL，et al.Cellular signals underlying betaadrenergic receptor mediated salivary gland enlargement[J].Differentiation，2012，83（1）：68-76.

[16]Davel AP，Brum PC，Rossoni LV.Isoproterenol induces vascular oxidative stress and endothelial dysfunction via a Gialpha-coupled beta2-adrenoceptor signaling pathway[J].PLoS One，2014，9（3）：e91877.

[17]Tong H，Bernstein D，Murphy E，et al.The role of beta-adrenergic receptor signaling in cardioprotection[J].FASEB J，2005，19（8）：983-985.

[18]Ryan CM，Brown JA，Bourke E，et al.ROCK activity and the Gbetagamma complex mediate chemotactic migration of mouse bone marrow-derived stromal cells[J].Stem Cell Res Ther，2015，6（1）：136.

[19]Zhou Y，Zhang Y，Guo Y，et al.beta2-Adrenoceptor involved in smokinginduced airway mucus hypersecretion through beta-arrestin-dependent signaling[J].PLoS One，2014，9（6）：e97788.

[20]Philipp M，Evron T，Caron MG.The role of arrestins in development[J]. Prog Mol Biol Transl Sci，2013，118：225-242.

[21]Jaipersad AS，Lip GY，Silverman S，et al.The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis[J].J Am Coll Cardiol，2014，63（1）：1-11.

[22]Hopkins PN.Molecular biology of atherosclerosis[J].Physiol Rev，2013，93（3）：1317-1542.

[23]Bierhaus A，Wolf J，Andrassy M，et al.A mechanism converting psychosocial stress into mononuclear cell activation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（4）：1920-1925.

[24]Djuric Z，Kashif M，F(xiàn)leming T，et al.Targeting activation of specific NF-кB subunits prevents stress-dependent atherothrombotic gene expression[J]. Mol Med，2012，18：1375-1386.

[25]Tan KS，Nackley AG，Satterfield K，et al.Beta2 adrenergic receptor activation stimulates pro-inflammatory cytokine production in macrophages via PKA-and NF-kappaB-independent mechanisms[J].Cell Signal，2007，19（2）：251-260.

[26]Hedrick CC.Lymphocytes in atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb VascBiol，2015，35（2）：253-257.

[27]Legein B，Temmerman L，Biessen EA，et al.Inflammation and immune system interactions in atherosclerosis[J].Cell Mol Life Sci，2013，70（20）：3847-3869.

[28]Campbell DJ，Koch MA.Phenotypical and functional specialization of FOXP3+regulatory T cells[J].Nat Rev Immunol，2011，11（2）：119-130.

[29]Guereschi MG，Araujo LP，Maricato JT，et al.Beta2-adrenergic receptor signaling in CD4+Foxp3+regulatory T cells enhances their suppressive function in a PKA-dependent manner[J].Eur J Immunol，2013，43（4）：1001-1012.

[30]Shortman K，Naik SH.Steady-state and inflammatory dendritic-cell development[J].Nat Rev Immunol，2007，7（1）：19-30.

[31]Zernecke A.Dendritic cells in atherosclerosis：evidence in mice and humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（4）：763-770.

[32]Paulson KE，Zhu SN，Chen M，et al.Resident intimal dendritic cells accumulate lipid and contribute to the initiation of atherosclerosis[J].Circ Res，2010，106（2）：383-390.

[33]Doring Y，Manthey HD，Drechsler M，et al.Auto-antigenic protein-DNA complexes stimulate plasmacytoid dendritic cells to promote atherosclerosis[J].Circulation，2012，125（13）：1673-1683.

[34]Dong K，Ge JH，Gu SL，et al.Ox-LDL can enhance the interaction of mice natural killer cells and dendritic cells via the CD48-2B4 pathway[J].Heart Vessels，2011，26（6）：637-645.

[35]Nijhuis LE，Olivier BJ，Dhawan S，et al.Adrenergic beta2 receptor activation stimulates anti-inflammatory properties of dendritic cells in vitro[J]. PLoS One，2014，9（1）：e85086.

[36]Herve J，Dubreil L，Tardif V，et al.beta2-Adrenoreceptor agonist inhibits antigen cross-presentation by dendritic cells[J].J Immunol，2013，190（7）：3163-3171.

[37]Wezel A，Quax PH，Kuiper J，et al.The role of mast cells in atherosclerosis[J].Hamostaseologie，2015，35（2）：113-120.

[38]Willems S，Vink A，Bot I，et al.Mast cells in human carotid atherosclerotic plaques are associated with intraplaque microvessel density and the occurrence of future cardiovascular events[J].Eur Heart J，2013，34（48）：3699-3706.

[39]Chi DS，F(xiàn)itzgerald SM，Pitts S，et al.MAPK-dependent regulation of IL-1 and beta-adrenoreceptor-induced inflammatory cytokine production from mast cells：implications for the stress response[J].BMC Immunol，2004，5：22.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.022

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1009-5519（2015）22-3425-04

2015-09-08）

杜旋（1987-），女，湖南湘西人，在讀碩士研究生，主要從事動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病方面的研究；E-mail：1271514883@qq.com。

周敬群（E-mail：42165236@qq.com）。