卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)

黃夢雅，溫 路，周 汛

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·醫(yī)學(xué)循證·

卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)

黃夢雅，溫 路，周 汛

目的 系統(tǒng)評價(jià)卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館對照試驗(yàn)資料庫、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)中關(guān)于卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1979年1月(1979年未建立的數(shù)據(jù)庫以建庫日為起始時(shí)間)—2014年10月。采用RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。結(jié)果 共納入文獻(xiàn)8篇，納入患者總數(shù)為853例。Meta分析結(jié)果顯示，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR(95%CI)=3.49(2.42，5.04)，P<0.01〕；復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR(95%CI)=0.22(0.12，0.41)，P<0.01〕；而不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR(95%CI)=0.85(0.50，1.43)，P=0.53〕。結(jié)論 與單純抗組胺藥治療相比，卡介菌多糖核酸注射液與抗組胺藥聯(lián)合應(yīng)用治療慢性蕁麻疹的有效率較高，復(fù)發(fā)率較低，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，有效性和安全性均較高。

蕁麻疹；卡介菌多糖核酸注射液；組胺拮抗劑；Meta分析

黃夢雅，溫路，周汛.卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(25)：3096-3099.[www.chinagp.net]

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慢性蕁麻疹是一種由過敏引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，可由多種因素導(dǎo)致皮膚、黏膜、血管暫時(shí)性炎性充血和組織內(nèi)水腫，病程超過6周，有時(shí)可累及內(nèi)臟器官[1]。該病無明顯性別差異，以青壯年為主，發(fā)病率約為1%[2]，病因較復(fù)雜，多數(shù)患者可能找不到病因[3]，皮膚或黏膜中的肥大細(xì)胞在脫顆粒過程中釋放的血管活性遞質(zhì)為其主要誘發(fā)因素[4]。目前慢性蕁麻疹的主要治療藥物為H1抗組胺藥[5]，但該藥僅能緩解部分患者的病情，停藥后易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期效果欠佳[6]?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟簽榭ń榫崛∥铮壳耙延信R床實(shí)踐表明其聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效較好，但缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。本研究對納入的8篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，旨在為明確卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的有效性和安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 (1)有明確慢性蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)皮疹為突發(fā)風(fēng)團(tuán)伴癢，24 h內(nèi)消退，消退后不留鱗屑和色素沉著，發(fā)作與自行消退交替發(fā)生，少數(shù)可伴腹痛、腹瀉，或伴支氣管哮喘、喉頭水腫等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)；(3)治療前兩周使用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，一周前使用過抗組胺藥；(4)年齡≥18歲；(5)病程≥6周；(6)排除因藥物或食物引起的蕁麻疹、物理性蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、多形性紅斑、合并其他皮膚病或服藥期間伴其他感染性疾病患者。

1.1.2 研究類型 前瞻性隨機(jī)對照研究(RCT)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療；對照組采用單純抗組胺藥治療?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟簽榧∪庾⑸洌?.7 mg/次，隔日1次；抗組胺藥為口服，同一研究中用藥方案一致。排除存在其他治療方法的文獻(xiàn)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)主要結(jié)局指標(biāo)為有效率。采用4級評分法對患者瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)數(shù)目和大小、改善時(shí)間等進(jìn)行評分，以計(jì)算癥狀和體征總積分(TSS)；采用療效指數(shù)(SSRI)將治療效果分為痊愈(SSRI≥90%)、顯效(60%≤SSRI≤89%)、有效(20%≤SSRI≤59%)及無效(SSRI<20%)4種，SSRI=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS×100%，以痊愈和顯效患者數(shù)計(jì)算有效率。(2)次要結(jié)局指標(biāo)為復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。(3)排除未給出患者皮疹和癥狀消退情況的文獻(xiàn)。

1.1.5 其他 語種為中文或英文，無出版類型限制。

1.2 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館對照試驗(yàn)資料庫、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)中關(guān)于卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1979年1月(1979年未建立的數(shù)據(jù)庫以建庫日為起始時(shí)間)—2014年10月。同時(shí)手動檢索國內(nèi)同期皮膚科雜志，防止錯(cuò)漏。

1.3 檢索策略與文獻(xiàn)篩選 英文檢索策略："urticaria""chronic urticaria""BCG polysaccharide and nucleic acid injection""BCG-PSN""antihistamines"；中文檢索策略：“蕁麻疹”“慢性蕁麻疹”“斯奇康”“卡介菌多糖核酸注射液”“抗組胺藥”。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，出現(xiàn)分歧時(shí)通過討論或咨詢第三方解決。

1.4 質(zhì)量評價(jià)與控制 依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具[7]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源等。

1.5 資料提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取、并進(jìn)行交叉核對。事先設(shè)計(jì)好數(shù)據(jù)提取表，內(nèi)容包括抽樣方法、樣本量、研究對象一般資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。資料提取過程中出現(xiàn)分歧時(shí)，通過討論或咨詢第三方解決，必要時(shí)聯(lián)系原作者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。先對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各文獻(xiàn)間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型；若各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若處理后異質(zhì)性仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果采用Meta分析森林圖表示，發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示，合并統(tǒng)計(jì)量值選用OR值，并計(jì)算95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)一般特征 初檢獲得文獻(xiàn)19 575篇，剔除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)19 567篇，最終納入文獻(xiàn)8篇[8-15]。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。納入文獻(xiàn)均為單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究地點(diǎn)均為中國，納入患者總數(shù)為853例。納入文獻(xiàn)一般特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的8篇文獻(xiàn)中有3篇[8，11，14]報(bào)道了隨機(jī)分配方案，但僅1篇[11]的隨機(jī)分配方案正確；8篇文獻(xiàn)均未明確分配方案隱藏，可能存在選擇偏倚；均未使用安慰劑對照或明確說明實(shí)施盲法評價(jià)結(jié)果，故可能存在測量偏倚；4篇研究[10-12，14]未提及后續(xù)隨訪，可能存在隨訪偏倚。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)的具體情況見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 8項(xiàng)研究[8-15]均對兩組有效率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR(95%CI)=3.49(2.42，5.04)，P<0.01，見圖2〕。

2.3.2 復(fù)發(fā)率 有4項(xiàng)研究[8-9，13，15]對兩組復(fù)發(fā)率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR(95%CI)=0.22(0.12，0.41)，P<0.01，見圖3〕。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 8項(xiàng)研究[8-15]均對兩組不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，試驗(yàn)組和對照組均有患者出現(xiàn)困倦、口渴、頭暈、頭痛、便秘等癥狀，但停藥后可自然消失；試驗(yàn)組有個(gè)別患者注射處出現(xiàn)紅腫和硬結(jié)癥狀，熱敷后消退。有5項(xiàng)研究[8，10-11，13-14]對兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR(95%CI)=0.85(0.50，1.43)，P=0.53，見圖4〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

注：-代表無該數(shù)據(jù)

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

圖2 兩組有效率比較的Meta分析森林圖

Figure 2 Forest plot of meta-analysis of the comparison of effective rate between the two groups

圖3 兩組復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖

Figure 3 Forest plot of meta-analysis of the comparison of recurrence rate between the two groups

2.4 發(fā)表偏倚 兩組有效率比較的發(fā)表偏倚漏斗圖見圖5，該漏斗圖不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚。也可能是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)數(shù)較少，不能準(zhǔn)確評價(jià)發(fā)表偏倚。

圖4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

Figure 4 Forest plot of meta-analysis of the comparison of adverse reaction rate between the two groups

圖5 兩組有效率比較的發(fā)表偏倚漏斗圖

Figure 5 Funnel plot of publication bias of the comparison of effective rate between the two groups

3 討論

慢性蕁麻疹是一種反復(fù)發(fā)作的全身性皮膚病，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。目前的主要治療方法為口服一種或多種抗組胺藥[5]，如H2受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、靜脈注射免疫球蛋白、奧馬珠單抗等[16]。但H2受體阻滯劑單獨(dú)使用時(shí)療效欠佳，激素類藥物可引起骨質(zhì)疏松、胃腸不適、血壓血糖控制不佳，免疫抑制劑長期使用可引起感染、骨髓移植、出血性膀胱炎等，白三烯受體拮抗劑多用于非肥大細(xì)胞脫顆粒性慢性蕁麻疹，而靜脈注射免疫球蛋白、奧馬珠單抗等價(jià)格較貴且缺乏臨床試驗(yàn)支持[2]。

卡介菌多糖核酸注射液為卡介菌提取物，含有多糖、核酸等多種免疫活性物質(zhì)，可廣泛調(diào)節(jié)體內(nèi)體液免疫和細(xì)胞免疫，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，激活單核-巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫，糾正體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞亞群的失衡，減少IgE釋放。同時(shí)，該藥也可以調(diào)整肥大細(xì)胞，使其減少脫顆粒過程，降低血管活性物質(zhì)釋放，避免細(xì)胞發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[17]?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟罕忍瞧べ|(zhì)激素和免疫抑制劑的副作用少，比免疫球蛋白和奧馬珠單抗的價(jià)格便宜，臨床上可推廣使用。另外，陳文慧等[8]的研究顯示，試驗(yàn)組和對照組患者在治療2周內(nèi)的治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而該藥說明書給出的推薦療程為半個(gè)月以上，提示卡介菌多糖核酸注射液的起效較慢，臨床上不宜過早停藥。

目前，卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥在慢性蕁麻疹的臨床治療中較廣泛，但缺乏有效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)。本研究制定了較為嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入隨機(jī)對照試驗(yàn)8篇，各研究中抗組胺藥的使用不完全相同，隨訪時(shí)間也不一致，但因?yàn)榧{入文獻(xiàn)的數(shù)量較少且各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故未進(jìn)行亞組分析。研究結(jié)果顯示，與采用單純抗組胺藥的患者相比，聯(lián)合用藥患者的有效率較高，復(fù)發(fā)率較低，而兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，說明卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的有效性和安全性均較高。

本研究也存在一定的局限性，如：(1)質(zhì)量評價(jià)中，納入的8篇文獻(xiàn)僅有1篇使用了正確的隨機(jī)分配方案，但未提及是否存在分配方案隱藏；卡介菌多糖核酸為肌肉注射制劑，而抗組胺藥為口服藥，故受研究方案限制，所有研究均未采用盲法；各研究均未報(bào)告或說明失訪情況，未提及數(shù)據(jù)是否完整。(2)本研究發(fā)表偏倚漏斗圖顯示不完全對稱，考慮存在報(bào)告偏倚，但因?yàn)榧{入文獻(xiàn)數(shù)較少，故對漏斗圖分析結(jié)果持保留意見。(3)納入文獻(xiàn)間蕁麻疹4級評分法標(biāo)準(zhǔn)不同，給分析造成困難，且文獻(xiàn)均未提及患者生活質(zhì)量改善情況，即未采用中文慢性蕁麻疹生活質(zhì)量量表(CU-Q2oL)對患者治療結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。(4)因目前尚無該藥對兒童、妊娠期婦女、哺乳期婦女等的推薦劑量和頻次，故本研究未納入相關(guān)群體。(5)部分會議報(bào)告研究無法取得，故未納入。

綜上所述，卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的有效率較高，復(fù)發(fā)率較低，且不良反應(yīng)較少。但考慮到本研究的局限性，故建議在完善隨機(jī)對照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行多中心大樣本試驗(yàn)。

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(本文編輯：王鳳微)

Efficacy and Safety of BCG Polysaccharide and Nucleic Acid Injection Combined With Antihistamines in the Treatment of Chronic Urticaria：A Systematic Review

HUANGMeng-ya,WENLu,ZHOUXun.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of BCG-PSN combined with antihistamines in the treatment of chronic urticaria.Methods We made a retrieval in PubMed,Cochrane Library,EMBase,CNKI,Wanfang,VIP for literatures about the efficacy and safety of BCG-PSN combined with antihistamines in the treatment of chronic urticaria from January 1979(or from the establishment of some databases) to October 2014.The RevMan 5.1 statistical software was employed to conduct systematic review.Results We included 8 pieces of literature and 853 patients.The meta-analysis showed the following results:the two groups were significantly different in effective rate〔OR(95%CI)=3.49(2.42,5.04),P<0.01〕;the two groups were significantly different in recurrence rate〔OR(95%CI)=0.22(0.12,0.41),P<0.01〕;the two groups were not significantly different in the rate of adverse reaction〔OR(95%CI)=0.85(0.50,1.43),P=0.53〕.Conclusion Compared with the treatment with pure antihistamines,BCG-PSN combined with antihistamines has high effective rate and low recurrence rate,causes no severe adverse reactions and has favorable efficacy and safety.

Urticaria;BCG polysaccharide and nucleic acid injection;Histamine antagonists;Meta-analysis

400016 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科(黃夢雅，周汛)；宜賓市第一人民醫(yī)院普外科(溫路)

周汛，400016 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科；E-mail：zhouxun123@sina.com

R 758.24

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.25.022

發(fā)表時(shí)間(年)樣本量試驗(yàn)組對照組性別(男/女)試驗(yàn)組對照組年齡(歲)試驗(yàn)組對照組病程(周)試驗(yàn)組對照組治療措施 試驗(yàn)組 對照組療程隨訪時(shí)間陳文慧[8]2013555428/2729/2518～6519～6412～43212～404卡介菌多糖核酸注射液+苯磺貝他斯汀片苯磺貝他斯汀片12周3個(gè)月楊光[9]2010514827/2426/2218～6520～6052～46852～520卡介菌多糖核酸注射液+地氯雷他定片 地氯雷他定片36d6個(gè)月毛立吾[10]2013626026/3623/3718～6518～6512～52012～520卡介菌多糖核酸注射液+地氯雷他定片 地氯雷他定片4周-王一楓[11]2009656330/3529/3418～6119～608～1928～192卡介菌多糖核酸注射液+左西替利嗪片 左西替利嗪片3個(gè)月-紀(jì)秋娣[12]20113333--21～5721～576～1566～156卡介菌多糖核酸注射液+氯雷他定片 氯雷他定片8周-張學(xué)良[13]2011393916/2322/1718～7022～5112～36412～364卡介菌多糖核酸注射液+左西替利嗪片 左西替利嗪片4周4個(gè)月李日清[14]2013857441/4431/4318～6518～608～1046～120卡介菌多糖核酸注射液+左西替利嗪片 左西替利嗪片6周-史瑞英[15]2014464624/2220/2618～5818～548～2888～288卡介菌多糖核酸注射液+非索非那定片 非索非那定片6周3個(gè)月

2015-05-22；

2015-07-26)