IGF-I、HGF及胰島素與乳腺癌患者雌激素受體及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

IGF-I、HGF及胰島素與乳腺癌患者雌激素受體及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

楊曉蕾

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830000)

乳腺癌是婦女中第二位常見的惡性腫瘤，嚴重影響婦女身心健康，甚至危及生命。在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，有很多因素可以影響腫瘤細胞的生物學(xué)行為。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌主要的轉(zhuǎn)移方式，也是乳腺癌致死的重要原因[1]。因此，控制乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌治療面臨的重要難題。在影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的因素中，許多細胞因子都參與腫瘤的生長、血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移[2,3]。目前對于如胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-I)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、胰島素(insulin)等多種內(nèi)源性激素對乳腺癌的作用研究，一直是國內(nèi)外研究的熱點之一。另外，對于激素受體在乳腺癌發(fā)病機制方面的作用的研究，也是學(xué)者所關(guān)注的重點。因此，本研究旨在通過研究不同激素受體乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF及胰島素水平，探討IGF-I、HGF及胰島素與乳腺癌患者雌激素受體及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，以期為乳腺癌的臨床早期診斷、治療找到新的線索，同時為預(yù)后判斷的新指標(biāo)提供實驗依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

標(biāo)本采自乳腺病科2012年10月-2013年10月收治的62例術(shù)后病理確診為乳腺癌的女性患者入組。全部病例術(shù)前均未接受化療、放療及其它治療。對照組選用與病例同期住院的術(shù)后病理確診的乳腺良性腫瘤女性患者24例。所有患者均排除糖尿病、肝腎功能疾病、內(nèi)分泌疾病等基礎(chǔ)疾病者。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本制備所有病例于手術(shù)當(dāng)天和術(shù)后第三天清晨空腹靜脈血3 ml，立即4℃，2 500 r/min離心3 min，分離血清。置于-20℃冰箱保存待測IGF-I、HGF及胰島素水平。

1.2.2血清中細胞因子濃度測定IGF-I、HGF ELISA試劑盒均由GOYBIO生物公司生產(chǎn)。胰島素放射免疫分析試劑盒由濰坊三維生物工程集團有限公司提供。具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明進行。

1.2.3免疫組織化學(xué)測定所有樣品雌激素受體檢測均由在腫瘤醫(yī)院病理科采用免疫組化法完成，采用標(biāo)準(zhǔn)以乳腺組織切片中陽性細胞數(shù)≥15%為陽性。

1.2.4統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。組間和組內(nèi)比較采用兩組樣本的t檢驗或秩和檢驗。采用秩相關(guān)對IGF-I值、HGF值及胰島素值與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同激素受體狀態(tài)中的相關(guān)性進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2結(jié)果

2.1一般資料

在62例乳腺癌患者中，年齡29歲-75歲，中位年齡為50歲；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者16例；ER陽性38例，ER陰性24例；乳腺良性腫瘤患者24例，年齡21-56歲，中位年齡38歲，以上均為術(shù)后病理確診。

2.2乳腺癌患者手術(shù)前后血清IGF-I、HGF、胰島素水平的比較

結(jié)果如表1、圖1、圖2顯示：乳腺癌患者手術(shù)后第3天血清IGF-I水平較手術(shù)前顯著下降(P<0.05)；乳腺癌組血清IGF-I水平顯著高于乳腺良性組(P<0.05)，這說明手術(shù)治療作為干預(yù)手段可以影響乳腺癌患者血清IGF-I表達水平。血清IGF-I與乳腺癌的相關(guān)系數(shù)(r)為0.711(P<0.01)呈正相關(guān)，表明乳腺癌的患病率隨著血清IGF-I表達的增加而升高。

乳腺癌組與乳腺良性腫瘤組患者血清HGF水平比較結(jié)果表明，手術(shù)后第3天HGF濃度較手術(shù)前顯著下降(P<0.05)。乳腺癌組血清HGF含量顯著高于乳腺良性腫瘤組(P<0.05)，結(jié)果表明，乳腺癌患者血清中HGF表達水平可以通過手術(shù)治療方式得到改善。血清HGF與乳腺癌的相關(guān)系數(shù)(r)為0.532(P=0.002)，呈正相關(guān)，即HGF表達越高，乳腺癌的發(fā)病率隨之升高。

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注：兩組間比較采用獨立樣本的秩和檢驗，術(shù)前術(shù)后比較采用配對秩和檢驗，相關(guān)性比較采用Spearman相關(guān)。與術(shù)前比較*(P<0.05)，與乳腺癌組比較**P<0.05。

圖1　乳腺癌組與乳腺良性腫瘤組血清中IGF-I、HGF、

圖2　手術(shù)前后乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

術(shù)前乳腺癌組與乳腺良性疾病組血清胰島素水平比較有顯著性差異(P<0.05)。但不論是在乳腺癌還是在良性腫瘤組，術(shù)前與術(shù)后血清中胰島素水平均無差異(P>0.05)。血清胰島素與乳腺癌的相關(guān)系數(shù)(r)為0.302(P=0.153)，無相關(guān)關(guān)系。

2.3不同激素受體乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰島素的水平比較

ER陽性與ER陰性乳腺癌患者中分組比較結(jié)果如表2所示，ER陽性組血清IGF-I水平高于ER陰性組且差異顯著(P<0.05)；ER陽性組血清HGF水平顯著高于受體陰性組(P<0.05)；受體陽性組血清取胰島素水平高于受體陰性組，差異有顯著性(P<0.05)。在ER陽性及ER陰性組進行IGF-I、HGF、胰島素的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示在ER陽性組中IGF-I與HGF 、胰島素的相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.846(P<0.05)、0.792(P<0.05)，均呈正相關(guān)。HGF 與胰島素的相關(guān)系數(shù)(r)為0.739(P<0.05)，亦呈正相關(guān)。隨著IGF-I、HGF水平升高，胰島素表達水平升高。

表2　不同激素受體狀態(tài)乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

2.4不同腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰島素的水平

不同腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰島素的水平比較結(jié)果如表3所示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組血清IGF-I水平顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組(P<0.05)；在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組血清HGF水平高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性或陰性組中胰島素水平無顯著差異(P>0.05)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組進行IGF-I、HGF、胰島素的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、陰性組中其相互間均未見明顯相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。

表3　不同腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

3討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，積極地采取有效措施控制其發(fā)生和發(fā)展已成為研究乳腺癌的關(guān)鍵。生長因子及一些激素受體廣泛地參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管發(fā)生。研究顯示，約有70%原發(fā)浸潤性乳腺癌表達ER[4]。作為一個強促乳腺癌基因，ER狀態(tài)的不同對于研究內(nèi)源性激素IGF-I、HGF、胰島素對表達狀況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及對激素內(nèi)環(huán)境影響有著一定指導(dǎo)意義。

本研究中發(fā)現(xiàn)，ER狀態(tài)不同，對于IGF-I、HGF及胰島素表達水平影響很大。在ER陽性乳腺癌患者血清中，IGF-I、HGF及胰島素表達顯著高于ER陰性乳腺癌組，這說明IGF-I、HGF及胰島素與ER的表達之間存在著某種關(guān)聯(lián)。體外研究表明，雌激素和IGF-I可協(xié)同刺激乳腺癌細胞株的生長[5,6]。因此，IGF-I的變化可直接或間接地反映乳腺癌表型及內(nèi)分泌微環(huán)境狀態(tài)。我們對血清IGF-I表達進行檢測結(jié)果與任麗等的研究結(jié)果一致[7]，都支持乳腺癌患者血清IGF-I水平高于良性腫瘤患者這一結(jié)論。術(shù)前血清中IGF-I水平明顯高于良性腫瘤患者(P<0.05)，說明測定患者血清IGF-I水平可能成為鑒別乳腺腫瘤良、惡性及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的輔助性指標(biāo)之一。

本研究中發(fā)現(xiàn)，在ER陽性乳腺癌患者血清中，HGF表達顯著高于ER陰性乳腺癌組。有研究證實，外源性雌激素及其受體可刺激HGF的分泌[8]，這說明HGF與ER表達之間可能存在某些聯(lián)系。對血清HGF表達進行檢測時發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清HGF水平高于良性腫瘤患者，術(shù)前術(shù)后HGF表達有統(tǒng)計學(xué)差異，提示了可以通過手術(shù)方式降低HGF的表達。在臨床監(jiān)測乳腺癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸方面HGF表達可為其提供參考意義。

本研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清胰島素表達水平明顯高于后者，說明胰島素與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。Kaak和Borugian等研究表明，絕經(jīng)后ER陽性且BMI升高的乳腺癌患者中存在更為明顯的高胰島素水平、胰島素抵抗的現(xiàn)象[9,10]。這證實胰島素與不同ER狀態(tài)乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。手術(shù)前血清胰島素水平表達高于術(shù)后，結(jié)果提示手術(shù)可作為干預(yù)手段，改變當(dāng)前的高胰島素狀態(tài)。本研究認為，乳腺癌發(fā)生的危險性增高可能與高胰島素有關(guān)。因此，適當(dāng)減少高糖食物的攝取，不僅預(yù)防糖尿病，同時也可預(yù)防乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌主要的轉(zhuǎn)移方式，也是乳腺癌致死的重要原因。開展乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與細胞因子的相關(guān)性分析，可為后續(xù)輔助治療提供參考依據(jù)。本研究中發(fā)現(xiàn)，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者乳腺癌患者血清中，IGF-I、HGF呈高表達水平。這說明，IGF-I、HGF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)，它們可能參與了乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移。有研究證實，HGF可促進實體瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲及血管發(fā)生，而這些都與腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后有著密切關(guān)系[11-14]。

綜上，我們認為IGF-I、HGF及胰島素的表達在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移中可能起重要作用。雌激素可能與IGF-I、HGF及胰島素與ER陽性乳腺癌存在協(xié)同作用，表明IGF-I、HGF及胰島素的高表達可能是乳腺癌預(yù)后不良的指標(biāo)之一，檢測乳腺癌患者血清IGF-I、HGF及胰島素濃度，對于早期診斷乳腺癌可能具有一定意義；IGF-I、HGF及胰島素與ER聯(lián)合檢測可能可以作為評價乳腺癌預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。IGF-I、HGF在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌中表達有協(xié)同作用，二者聯(lián)合檢測可能在乳腺癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移時起著一定的指示作用。以IGF-I、HGF及胰島素在血清中的表達為預(yù)測和監(jiān)控乳腺癌進展指標(biāo)可能會在未來臨床應(yīng)用中得以實現(xiàn)。

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收稿日期：(2014-01-19)

文章編號：1007-4287(2015)03-0432-04