雌激素對女性下尿路功能失調(diào)的作用

董立軍，陳國俊，李業(yè)山，劉 彬，張建坤，宋偉強

(中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

雌激素對女性下尿路功能失調(diào)的作用

董立軍，陳國俊，李業(yè)山，劉 彬，張建坤，宋偉強

(中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

雌激素；女性；下尿路功能失調(diào)

女性泌尿系統(tǒng)與生殖系統(tǒng)不僅在解剖關(guān)系上關(guān)系密切，而且在胚胎發(fā)育中同源，均起源于尿生殖竇。女性陰道、尿道、膀胱和盆底肌肉組織中均存在雌激素受體和孕激素受體，雌激素對女性下尿路功能有重要的調(diào)節(jié)作用。絕經(jīng)后雌激素缺乏會導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)萎縮性改變，并引起尿路癥狀，如尿頻、尿急、夜尿、尿失禁和反復(fù)的泌尿系感染。目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)小劑量雌激素替代療法有利于改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床癥狀[1-3]。為探討雌激素對女性下尿路功能失調(diào)的作用，筆者對相關(guān)文獻進行了分析，現(xiàn)將相關(guān)研究綜述如下。

1 雌激素受體

17-β雌二醇的作用是通過雌激素受體(ER)[4](一類有配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子)來調(diào)節(jié)的。雌激素受體可與激素發(fā)生特異性結(jié)合而形成激素-受體復(fù)合物，使激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。該受體包括2類：一是經(jīng)典的核受體，包括ER-α和ER-β；二是膜性受體。盡管已發(fā)現(xiàn)ER-α在生殖功能中起主要作用，ER-β起次要作用[5]，但這2個不同受體的明確作用至今仍然不是很清楚。

研究證實，在女性膀胱三角區(qū)、膀胱黏膜及尿道黏膜上皮的細胞膜或細胞核上都有ER表達，提示雌激素可能通過多種途徑來影響泌尿系統(tǒng)[6-8]。然而，在膀胱頂部沒有發(fā)現(xiàn)雌激素受體，這反映了不同的胚胎起源。ER-α和ER-β存在于絕經(jīng)前女性的陰道壁和宮骶韌帶中，但在絕經(jīng)后女性的陰道壁中未發(fā)現(xiàn)ER-β。尿道括約肌中的ER-α致敏作用可以維持尿道平滑肌的緊張度。而雄激素受體(AR)和ER-β與膀胱癌的分化程度密切相關(guān)，這兩種信號通路在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中仍發(fā)揮著一定的生物學(xué)效應(yīng)[9]。

2 孕激素受體(PR)和AR

PR和AR在下尿路中也有表達，但它們的作用沒有ER那樣明確。PR、ER-α、ER-β均表達在膀胱三角區(qū)與膀胱底部的黏膜層及平滑肌層的細胞質(zhì)中，呈彌漫或散在分布，呈棕黃色或黃褐色顆粒[10]，但它們的表達是不穩(wěn)定的，且表達依賴于雌激素的作用。AR分布于膀胱和尿道，但它們的作用至今仍不清楚。

Blakeman等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ER在所有女性下尿路鱗狀上皮中穩(wěn)定表達，而在移行上皮中未見表達。PR的表達是不穩(wěn)定的，多見于上皮下組織，在絕經(jīng)后未接受激素替代治療的婦女中表達水平顯著降低。

3 雌激素與下尿路癥狀的關(guān)系

為控制排尿，尿道壓力必須在除排尿期的所有時間內(nèi)比膀胱內(nèi)壓力高。膀胱和尿道的功能隨著年齡的增長逐漸衰退[12]，故老年女性常出現(xiàn)尿流率減低、殘余尿增多、膀胱容量減低。雌激素通過下列機制影響控尿：增加尿道阻力；提高膀胱感覺閾值；增加膀胱平滑肌組織的α-腎上腺素能受體的敏感性；激動β3腎上腺素能受體，使逼尿肌舒張。外源性雌激素可使陰道中間和表面的細胞數(shù)量增多，這種變化也發(fā)生在膀胱和尿道。Blakeman等[13]報道，雌激素水平正常的女性鱗狀上皮增殖率較雌激素缺乏的女性高。

在月經(jīng)周期，雌激素和孕激素水平的周期性變化導(dǎo)致了尿流動力學(xué)和下尿路癥狀的變化，37%的女性在月經(jīng)期前出現(xiàn)嚴(yán)重的下尿路癥狀。尿道壓力測定顯示，在絕經(jīng)期前的未產(chǎn)婦中月經(jīng)中期和黃體前期，雌激素水平上升導(dǎo)致功能性尿道長度增加。孕激素使正接受激素替代治療婦女的膀胱刺激癥狀和急迫性尿失禁癥狀加重。在黃體期，排卵后的孕激素水平上升使逼尿肌過度活動癥狀加重，其原因是雌激素對逼尿肌收縮的抑制作用被孕激素抵消。這就是懷孕期逼尿肌過度活動癥發(fā)病率增加的原因。

4 雌激素引起的下尿路功能和組織形態(tài)學(xué)變化

4.1雌激素對神經(jīng)控制的影響 雌激素影響中樞神經(jīng)對排尿的控制，盡管確切作用和作用途徑還不清楚，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、海馬和小腦均有雌激素受體分布。

4.2 雌激素對膀胱功能的影響 ER分布于有鱗狀上皮化生的膀胱三角區(qū)部位，而在膀胱頂部的過渡上皮內(nèi)未發(fā)現(xiàn)其存在。雌激素對逼尿肌的直接作用是通過調(diào)節(jié)毒蕈樣膽堿能受體、抑制細胞外鈣離子內(nèi)流來發(fā)揮的。雌激素可減小逼尿肌自發(fā)收縮的幅度和頻率，在一些婦女中，雌激素可增加膀胱的感覺閾值。

4.3 雌激素對尿道的影響 ER分布于中遠段尿道的鱗狀上皮內(nèi)，雌激素可以提高尿道鱗狀上皮的成熟度，可以增加尿道關(guān)閉壓及中段尿道的壓力，這些作用可以增強控制排尿。雌激素可以導(dǎo)致全身和腦部的血管舒張，這些作用也發(fā)生在尿道。雌激素對膀胱和尿道黏膜生長起著重要作用,其水平低下可使尿道的張力下降，組織學(xué)上出現(xiàn)尿道黏膜及黏膜下層變薄,表面充血、水腫,甚至尿道及膀胱萎縮,橫紋肌及血管相對減少[14]。

尿道壓力剖面測定顯示雌激素治療可以增加尿道黏膜下層和括約肌的血流，在絕經(jīng)后雌激素水平下降后，這種作用消失。尿道血管床構(gòu)成了尿道關(guān)閉壓的33%，絕經(jīng)后壓力性尿失禁患者在應(yīng)用雌激素替代治療后尿道周圍血管數(shù)量增加。

4.4 雌激素對平滑肌的影響 卵巢切除后泌尿道上皮細胞、平滑肌細胞萎縮，甚至凋亡。李亞珍等[15]研究表明卵巢切除后大鼠膀胱膠原纖維過度增生,導(dǎo)致膀胱順應(yīng)性降低。另外,增生的膠原纖維還會干擾膀胱的電傳導(dǎo),增加膀胱的不穩(wěn)定性,影響逼尿肌的協(xié)同收縮,使逼尿肌收縮力下降。補充雌激素后能夠抑制膠原纖維增生,使膠原纖維面密度/平滑肌面密度比值降至正常對照組水平,有利于改善膀胱功能。雌激素這一效果可能與雌激素增加膀胱的血管數(shù)目、改善膀胱血流有關(guān)。

4.5 雌激素引起的超微結(jié)構(gòu)改變 膀胱逼尿肌良好的超微結(jié)構(gòu)是保證膀胱正常收縮的基礎(chǔ)。而卵巢切除導(dǎo)致逼尿肌超微結(jié)構(gòu)退行性改變,這些結(jié)構(gòu)變化與其功能變化密切相關(guān)[15]。肌細胞排列不齊導(dǎo)致逼尿肌整體收縮力下降，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，影響蛋白質(zhì)合成,線粒體水腫導(dǎo)致能量代謝障礙。肌絲成分減少、不成熟,密斑和密體排列紊亂,表明內(nèi)收縮成分受損。質(zhì)膜下小泡減少,影響肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度的維持。細胞間隙變寬使信息傳遞受損,協(xié)同收縮力矩變長,削弱逼尿肌的整體收縮力。這些改變均可使肌細胞正常的收縮功能喪失，相互間的耦聯(lián)作用下降,導(dǎo)致逼尿肌收縮無力或無收縮。補充雌激素大鼠,逼尿肌超微結(jié)構(gòu)的損害明顯減輕,膀胱功能也隨之改善。

4.6 雌激素對膠原蛋白的影響 雌激素直接抑制下尿路中膠原蛋白的合成與代謝。系統(tǒng)的膠原蛋白酶活性的改變導(dǎo)致女性泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮性改變，陰道和尿道黏膜下膠原蛋白的減少導(dǎo)致壓力性尿失禁和器官膨出。絕經(jīng)后皮膚的膠原蛋白含量減少，隨著年齡的增長，筋膜變得缺乏彈性，由于缺乏所需的能量導(dǎo)致不可逆的損害。膠原蛋白的組成成分也發(fā)生變化，壓力性尿失禁患者的膠原蛋白中羥脯氨酸含量明顯降低。

5 雌激素對尿失禁的治療

尿失禁的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，Robinson等[16]報道在老年家庭護理的患者中尿失禁的發(fā)病率達到50%。壓力性尿失禁的治療方法主要有行為盆底肌肉功能鍛煉、雌激素等藥物治療和手術(shù)治療3種。輕度和中度壓力性尿失禁以藥物治療為主，同時給予行為鍛煉以提高藥物治療的療效，減輕癥狀。鄂春翔等[17]報道聯(lián)合治療有效率達100%。但一項大規(guī)模的、4年的隨機分組的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療(HRT)導(dǎo)致壓力性尿失禁和急迫性尿失禁癥狀加重，在日間排尿頻率，夜尿次數(shù)、尿路感染的次數(shù)方面與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但口服雌激素可以增加最大尿道壓，并可使65%～70%女性的癥狀明顯改善[18]。總體提示雌激素治療對壓力性尿失禁沒有積極的意義，它可能在聯(lián)合治療中起協(xié)同作用。在2項用安慰劑作對照的研究中，單獨或聯(lián)合應(yīng)用口服或陰道給藥的雌激素和α-腎上腺素能受體激動劑麻黃堿，結(jié)果均表明聯(lián)合治療較單獨應(yīng)用任何一種藥物都有效[19]。為壓力性尿失禁患者的治療提供了可選擇的治療方案。但由于麻黃堿有升高血壓的不良反應(yīng)，美國現(xiàn)在還沒有使用。

盡管雌激素用來治療尿急和急迫性尿失禁已很多年，但關(guān)于此方面的研究多缺乏對照，無法肯定其有效性。雌二醇是一種天然的、作用較弱的雌激素，雖然已用于治療泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，但對子宮內(nèi)膜影響很小，也無法預(yù)防骨質(zhì)疏松。

6 小 結(jié)

在女性的一生中，雌激素對女性下尿路具有非常重要的生理意義，可引起癥狀上、組織形態(tài)學(xué)方面和功能上的變化。絕經(jīng)后雌激素水平的下降會導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮性改變，引起下尿路癥狀。盡管雌激素用于治療尿失禁已有多年，但對它是否有明確作用尚有爭議。很多研究未設(shè)對照組，實驗動物存在差異，應(yīng)用的雌激素劑量不一致，給藥途徑不同，使得研究結(jié)果差異很大，很難得出明確結(jié)論。雌激素治療可使尿頻、尿急、急迫性尿失禁等下尿路癥狀顯著改善，可能是雌激素逆轉(zhuǎn)泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的作用，而不是雌激素對膀胱功能的直接作用。且單獨應(yīng)用雌激素治療尿流動力學(xué)檢查為壓力性尿失禁的患者效果不佳。和α-腎上腺素能受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用可以增加療效，但應(yīng)注意α-腎上腺素能受體激動劑升高血壓的不良反應(yīng)。在應(yīng)用雌激素治療壓力性尿失禁方面，應(yīng)做更進一步的研究明確其作用。

[1] 王霞.小劑量雌激素替代治療圍絕經(jīng)期綜合征臨床分析[J].中國臨床研究,2014,27(7):840-841

[2] 張曉琴,于小薇,劉蒙娜.女性圍絕經(jīng)期綜合征雌激素替代治療的進展[J].遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,30(3):281-283

[3] 張立峰,楊麗萍.198例圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床狀況分析[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(13):479-481

[4] 都中蕊,李紅芳,張偉，等.17-β雌二醇及其受體調(diào)節(jié)劑對去卵巢大鼠子宮鈣黏蛋白和連環(huán)蛋白表達的影響[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志,2014,30(5):459-460

[5] 彭瑤，連增林.新型雌激素受體ER-α36的生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù),2012,7(1):47-50

[6] Copp HL，Wong Y，Krishnan C，et al.Clinical presentation and urachal remnant pathology：implications for treatment[J].J Urol，2009，182(4 Suppl):1921-1924

[7] 陶樂,邱建新.泌尿系統(tǒng)腫瘤中雌激素受體作用的研究進展[J].世界臨床藥物，2014,35(6):338-342

[8] Imamov O，Yakimchuk K，Morani A，et al.Estrogen receptor β-deficient female mice develop a bladder pheno type resembling human interstitial cystitis[J].PNAS，2007，104(23):9806-9809

[9] 崔迪,韓邦旻,荊翌峰，等.性激素受體在膀胱腫瘤生存預(yù)后中的臨床價值[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2012,12(7):1261-1264

[10] 佘紹逸,鄭曉,李彤，等.α-，β-雌激素受體和孕激素受體在女性腺性膀胱炎中的表達及其意義[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,26(3)：151-153

[11] Blakeman PJ,Hilton P,Bulmer JN.Oestrogen and progesterone receptor expression in the female lower urinary tract,with reference to oestrogen status[J].BJU Int,2000，86(1):32-38

[12] Rud T,Andersson KE,Asmussen M,et al.Factors maintaining the intraurethral pressure in women[J].Invest Urol,1980，17(4):343-347

[13] Blakeman PJ,Hilton P,Bulmer JN.Cellular proliferation in the female lower urinary tract with reference to oestrogen status[J].Br J Obstet Gynaecol,2001，108(8):813-816

[14]曾文形,梅雪峰,夏雨果，等.雌激素對去勢雌鼠血清及膀胱組織e-NOS、AQP1含量的影響[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(35):300-302

[15] 李亞珍,楊欣,吳士良，等.卵巢切除和雌激素補充治療對大鼠膀胱功能及結(jié)構(gòu)的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2006,41(12):826-830

[16] Robinson D,Cardozo L,Milsom I，et al.Oestrogens and overactive bladder[J].Neurourol Urodyn，2014，33(7)：1086-1091

[17] 鄂春翔,賈虹,鄭之琦，等.盆底肌肉鍛煉聯(lián)合雌激素治療絕經(jīng)婦女壓力性尿失禁的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009,6(13):58-59

[18] Grady D,Brown JS,Vittinghoff E,et al.Postmenopausal hormones and incontinence:the heart and estrogen/progestin replacement study[J].Obstet Gynecol,2001，97(1):116-120

[19] Kernan WN,Viscoli CM,Brass LM,et al.Phenylpropanolamine and risk of hemorrhagic stroke[J].N Engl J Med,2000，343(25):1826-1832

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.20.042

R0458.7

A

1008-8849(2015)20-2275-03

2015-01-25