遠(yuǎn)端肢體缺血后處理對心肌保護作用的研究及進展

袁樂宏綜述，王元星審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸血管外科，湖南衡陽421001）

遠(yuǎn)端肢體缺血后處理對心肌保護作用的研究及進展

袁樂宏綜述，王元星審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸血管外科，湖南衡陽421001）

四肢/血液供給； 缺血； 心?。?再灌注損傷； 遠(yuǎn)端肢體缺血后處理； 心肌保護； 綜述

冠脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦悄壳耙鹑祟愃劳龅闹饕蛑?，其可導(dǎo)致患者心功能衰竭、生活質(zhì)量惡化和衛(wèi)生資源巨大支出等一系列問題?；謴?fù)缺血區(qū)心肌血流灌注仍然是改善缺血性心臟病患者臨床預(yù)后和縮小心肌梗死面積最有效的治療方法，主要手段包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)等，但缺血心肌血流恢復(fù)灌注后卻可以導(dǎo)致缺血再灌注損傷（I/R）。心肌I/R嚴(yán)重影響缺血后心臟功能的恢復(fù)，甚至危及生命。有效防治心肌I/R是冠心病患者治療后心肌恢復(fù)及臨床效果成功的關(guān)鍵原因。遠(yuǎn)端肢體缺血后處理（RLIPOC）為冠心病患者的心肌I/R提供了有力的保護，因其具有非侵入性、操作簡單、費用低廉、臨床應(yīng)用基礎(chǔ)堅實等諸多優(yōu)勢，已成為近年來國內(nèi)外研究的熱點課題。本文就RLIPOC的心肌保護作用及臨床研究進展作一簡要綜述。

1 RLIPOC的概念提出

心肌缺血是指冠狀動脈內(nèi)血流灌注量減少的過程。發(fā)生急性心肌梗死時，氧供的持續(xù)不足將直接導(dǎo)致心臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，甚至出現(xiàn)梗死灶。冠狀動脈的閉塞、中斷氧氣和養(yǎng)分的代謝物是損害心肌的主要原因，其損傷的嚴(yán)重程度取決于缺血規(guī)模和持續(xù)時間。因此，恢復(fù)心肌灌注是最有效的策略，可減少梗死面積，改善臨床預(yù)后。然而，心肌缺血再灌注后往往會誘發(fā)氧自由基大量釋放，將導(dǎo)致更為嚴(yán)重的心肌損害。研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)處理（IPC）和缺血后處理（IPOC）2種方式能夠有效減少缺血再灌注引起的損傷。1986年Murry等[1]首先提出IPC能減少心肌梗死面積和再灌注心律失常等的發(fā)生，起到有效心肌保護作用。由于這種預(yù)處理需在缺血前實施，而在臨床實際工作中常常很難預(yù)測急性缺血事件的發(fā)生，因此IPC在急性心肌梗死的臨床救治預(yù)處理中受到限制。2003年由Zhao等[2]第一次提出IPOC的概念。IPOC是指在心臟等器官長時間缺血后再灌注前進行的反復(fù)短暫缺血再灌注處理，可調(diào)動機體的內(nèi)源性保護機制，明顯減輕再灌注損傷。最現(xiàn)代的方法也都集中在藥物或IPOC的應(yīng)用上，以減少I/R[3-4]的致命結(jié)果。到目前為止，IPOC的心肌保護作用已經(jīng)在不同動物模型及離體心上得到證實[5-6]。雖然IPOC已被證明是一種針對心臟的有效干預(yù)，但因其有創(chuàng)的局限性在臨床實踐中難以實現(xiàn)廣泛使用。2005年一項研究表明，心肌再灌注前給予5 min腎缺血再灌注，能減低心肌再灌注損傷后梗死范圍，減少再灌注末心肌組織肌酸激酶含量[7]，此研究提出了RIPOC的概念。隨著研究者的研究，通過對機體相對不重要的器官或組織進行缺血處理來減輕機體重要器官的缺血。因其對小腸、腎等器官進行缺血處理均需手術(shù)干預(yù)，人們逐漸地對遠(yuǎn)端肢體骨骼肌有了較多關(guān)注。2007年Andreka等[8]在豬心肌缺血再灌注模型中通過血壓袖帶在下肢充氣45 min后放氣，發(fā)現(xiàn)灌注后心肌梗死面積及肌酸激酶同工酶（CK-MB）明顯下降；隨后2009年在Gritsopoulos[9]的兔子等動物模型中也得到證實，而且他發(fā)現(xiàn)RLIPOC比IPOC更為有效，與遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（RIPC）作用效果相似。有實驗證明，重復(fù)RIPOC，不僅減少梗死面積，而且進一步降低左室不良重構(gòu)后的生存率[10]。在臨床上人們只需通過血壓計袖帶捆綁充氣加壓造成遠(yuǎn)端肢體缺血，就可獲得有利的心肌保護作用。RLIPOC具有非侵入性，避免組織造成損傷，而且操作容易，可行性強，被認(rèn)為是近年來有較好利用價值和前景的心肌保護方法，在臨床應(yīng)用上將有廣闊的前景。

2 RIPOC的作用機制

目前，已經(jīng)了解的RLIPOC作用機制理論包括體液及神經(jīng)理論，其二者共同涉及因素包括三大方面：（1）起始因子，包括腺苷、阿片肽、炎癥因子、活性氧、緩激肽、乙酰膽堿、內(nèi)源性一氧化氮、組織因子等。（2）調(diào)節(jié)通路，包括環(huán)鳥苷酸（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）、磷脂肌醇信號途徑（PKC通路）、PI3K/Akt信號、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），JAK/STAT通路、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等。（3）效應(yīng)因子，包括線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）、線粒體ATP敏感性鉀離子通道等。

2.1 起始因子

2.1.1 腺苷 腺苷是由腺嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過P糖苷鍵連接而成的化合物，腺苷的受體廣泛存在于心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中。RLIPOC能夠通過增加血管內(nèi)皮的腺苷釋放，延長腺苷結(jié)合腺苷受體的時間，從而起到保護作用。Kerendi等[7]報道，在RLIPOC大鼠的心肌I/R模型中，心肌再灌注前給予5 min腎缺血再灌注，能減低心肌再灌注損傷后梗死范圍，減少3 h再灌注末心肌組織肌酸激酶含量，其中涉及的機制就是內(nèi)源性腺苷受體的激活。因此，腺苷被認(rèn)為在RLIPOC的心肌保護中發(fā)揮了重要作用。有研究表明，腺苷是由局部缺血組織釋放，經(jīng)過血液循環(huán)，與遠(yuǎn)端器官相應(yīng)的腺苷受體結(jié)合后，抑制局部性及全身性炎癥反應(yīng)來介導(dǎo)保護作用，其中局部缺血組織也可釋放神經(jīng)激活信號，從而介導(dǎo)神經(jīng)通路來保護遠(yuǎn)端器官[11]。

2.1.2 阿片肽 阿片肽受體是一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，分布在心臟的主要是μ受體和σ受體。骨骼肌缺血后已證實能夠釋放的阿片類藥物[12]。遠(yuǎn)端肢體缺血后，可釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，通過體液及神經(jīng)通路，與心臟的μ受體和σ受體結(jié)合，激活PI3K/Akt和ERK信號途徑來誘導(dǎo)的心肌保護。實驗表明，σ阿片類受體拮抗劑強啡肽進行的研究中，使用受體拮抗劑加重了心肌缺血再灌注過程中的損傷，該研究說明阿片類受體在RLIPOC對缺血器官再灌注損傷中起了十分關(guān)鍵的作用[13]。

2.1.3 活性氧 活性氧是指氧的某些代謝產(chǎn)物和一些反應(yīng)的含氧產(chǎn)物，主要有O2-、H2O2等?；钚匝踔杏行┳杂苫舨慌鋵﹄娢慌c氧則稱為氧自由基。從化學(xué)的活性來說，二者同義。心肌I/R有活性氧的細(xì)胞毒性作用參與其中，RLIPOC的心肌保護作用可能是活性氧自由基的生成減少，提高了組織的抗氧化能力。最近研究表明，RLIPOC可通過減少活性氧的產(chǎn)生和衰減氧化劑來實現(xiàn)心肌保護[14]，實現(xiàn)與RIPC相似的心肌保護作用。氧自由基可以介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB的釋放，刺激的冠狀動脈血管內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)。一項研究表明，予以一側(cè)股動脈缺血5 min后再灌注同時恢復(fù)缺血冠狀動脈灌注，發(fā)現(xiàn)RLIPOC的心肌保護作用與丙二醛反應(yīng)產(chǎn)物水平降低相關(guān)[15]。這一結(jié)論表明，RLIPOC的心肌保護作用是通過在心肌的梗死區(qū)域中衰減脂質(zhì)過氧化來實現(xiàn)的，而這個機制也被認(rèn)為是RLIPOC心肌保護的重要組成部分。盡管大量實驗研究RLIPOC對缺血器官再灌注損傷的保護作用主要是通過阻止了氧自由基的釋放，但還需要進一步研究氧化劑的來源和證實RLIPOC衰減自由基的物種。

2.1.4 炎癥因子 心肌I/R后發(fā)生的炎性反應(yīng)是缺血性心臟病病理生理過程中十分重要的部分，缺血再灌注的整個過程導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集、遷徙，趨化因子、細(xì)胞因子及黏附分子等炎癥介質(zhì)表達(dá)上調(diào)。有研究已經(jīng)表明，心肌I/R后在心肌梗死區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)了嗜中性粒細(xì)胞的遷移和積聚，嗜中性粒細(xì)胞積累的過程開始于再灌注早期，并持續(xù)24 h[16]。此外，有研究表明，中性粒細(xì)胞的活性以及在梗死區(qū)域的積累，與梗死面積直接有關(guān)[17]。RLIPOC可減少中性粒細(xì)胞在梗死區(qū)域聚集的風(fēng)險[18]。RLIPOC調(diào)節(jié)循環(huán)單核細(xì)胞，下調(diào)白細(xì)胞促炎通路，減少中性粒細(xì)胞黏附，降低細(xì)胞吞噬功能和促炎細(xì)胞因子的反應(yīng)。并降低了核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B（NF-κB）的磷酸化，減少炎癥細(xì)胞遷移到梗死區(qū)域，減少局部炎性細(xì)胞因子信號，減少組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）等炎癥因子的水平，從而減少心肌I/R[10]。在最近的研究中，在發(fā)生心肌缺血后，每天通過肢體缺血重復(fù)處理可見嗜中性粒細(xì)胞的活化程度和促炎性反應(yīng)明顯下調(diào)[19]。

2.1.5 內(nèi)源性NO NO是作為一種新型生物信使分子，廣泛分布于生物體內(nèi)各個組織器官中。NO是一種極不穩(wěn)定的生物自由基，結(jié)構(gòu)單一，分子量小，常溫下為氣體，具有脂溶性，能夠迅速通過細(xì)胞膜進行擴散。已經(jīng)報道過在心肌I/R小鼠模型中，心肌缺血再灌注前5 min吸入NO，可減少心肌I/R的心肌梗死面積。NO的作用機制主要是其抗炎作用，通過增強鳥苷酸環(huán)化酶和ADP-核糖聚合酶活性來抑制血小板和中性粒細(xì)胞活化，減少炎癥因子的聚集，減少心肌的梗死面積，促進心肌收縮力的恢復(fù)[20]。

另外均有相關(guān)報道表明，乙酰膽堿[21]、緩激肽[22]在心肌I/R中的保護作用，但與其相關(guān)聯(lián)的具體機制還有待進一步闡明。

2.2 調(diào)節(jié)通路 雖然目前RLIPOC對心肌缺血再灌注的確切機制目前尚不確定，但現(xiàn)在已知有多個信號通路在I/R的細(xì)胞死亡和存活之間存在動態(tài)平衡，其中研究較多的通路cGMP/PKG、PKC通路、PI3K/Akt信號、ERK1/2通路、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等。在心肌I/R大鼠模型中，RIPOC引起的心肌cGMP含量升高，cGMP含量在后處理的心臟比非預(yù)處理心臟高，可見I/R與升高的心肌cGMP的含量相關(guān)聯(lián)。PKG于cGMP結(jié)合可導(dǎo)致PKG磷酸化，抑制MPTP及ATP敏感鉀通道（mKATP）的開放，減少細(xì)胞凋亡[18]。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是參與控制細(xì)胞生存的最重要的信號傳導(dǎo)途徑。Akt作為PI3K的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌細(xì)胞的抗凋亡信號，通過激活的Akt可在心肌I/R中抑制心肌細(xì)胞凋亡，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白的表達(dá)和下調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá)，抑制天門冬半胱氨酸和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3（caspase-3）的表達(dá)，從而減少梗死面積，起到心臟保護作用[23]。Darling等[24]發(fā)現(xiàn)，使用ERK1/2信號通路的抑制劑PD98059能夠阻斷IPOC對缺血器官再灌注損傷的保護作用，證實ERK1/2信號通路確實參與了IPOC對缺血器官再灌注損傷的保護作用。RLIPOC確切的通路機制及其下游靶點目前仍不清楚，有待學(xué)者的進一步探索研究。

2.3 效應(yīng)因子

2.3.1 MPTP 心肌I/R觸發(fā)許多促死亡信號通路上關(guān)鍵在于線粒體[25]。因此，心肌缺血再灌注后導(dǎo)致的線粒體功能障礙被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的主要機制之一。心肌I/R后復(fù)氧的心肌細(xì)胞線粒體基質(zhì)中出現(xiàn)了多余的鈣離子和活性氧自由基的積累，進一步觸發(fā)MPTP的開放。MPTP的開放導(dǎo)致水和鈣離子持續(xù)流入線粒體，線粒體膜電位失衡，同時解偶聯(lián)氧化磷酸化作用，最終導(dǎo)致線粒體膜破裂，從而激活壞死信號的聯(lián)級反應(yīng)。因此，MPTP已被確立為I/R后細(xì)胞壞死的重要介質(zhì)。一旦MPTP開放可能導(dǎo)致心肌等不可逆的組織或器官損傷[26]。

2.3.2 線粒體ATP敏感性鉀離子通道 RLIPOC通過內(nèi)皮保護的關(guān)鍵是線粒體ATP敏感性鉀通道的激活[27]。Okorie等[28]證明，RLIPOC的血管內(nèi)皮及心肌保護是通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔來開放線粒體mKATP。其他重要機制也可能有助于這一調(diào)節(jié)過程，但是這種保護作用至少部分上調(diào)其抗細(xì)胞凋亡的能力。

3 RLPOC的臨床研究

RLIPOC對心肌的保護作用是目前國內(nèi)外臨床研究的新點及熱點。2011年Jiménez-Navarro等[29]對行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的320例患者進行了一項隨機對照，受試者單盲的臨床試驗。處理組受試者在PCI后通過在上臂捆綁血壓計袖帶，加壓充氣至200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、維持5 min、放氣5 min，共計3個循環(huán)，建立RLIPOC模型；對照組捆綁不充氣。研究發(fā)現(xiàn)，RLIPOC組的患者24 h的肌鈣蛋白Ⅰ和CK-MB的含量明顯低于對照組，同時也發(fā)現(xiàn)處理組的患者12個月再次因心血管不良事件的住院率較對照組低。2011年Brevoord等[30]對195例行冠脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者進行了一項隨機對照，研究者及試驗患者多盲的臨床研究。RLIPOC處理方法：在主動脈開放灌注之前予以血壓計捆綁上臂5 min、缺血5 min、灌注的3個周期循環(huán)。RIPC處理方法：CABG術(shù)前予以血壓計捆綁上臂5 min、缺血5 min、灌注的3個周期循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，RLIPOC的患者與RIPC的患者相似，均降低肌鈣蛋白Ⅰ的含量，減少了術(shù)后心房顫動的發(fā)生率、重癥監(jiān)護病房（ICU）觀察時間以及3個月和1年后遠(yuǎn)期不良心血管事件的發(fā)生率。2013年Grimi等[31]對100例左前降支閉塞的冠心病患者（心電圖提示ST段抬高）進行了一項隨機對照試驗，研究發(fā)現(xiàn)，RLIPOC+PCI組的患者較單純PCI患者的心電圖ST段明顯下降，CK-MB降低，另外3～5 d后對兩組患者行心臟磁共振提示心臟水腫體積也較單進行PCI患者的小。2013年Zhong等[32]對35例行開放直視下手術(shù)的先天性心臟病患兒進行了一項隨機對照的臨床研究，即受試患兒在主動脈開放之前通過血壓計袖帶捆綁下肢，加壓充氣至200 mm Hg、維持5 min、放氣5 min，共計3個循環(huán)。研究結(jié)果顯示，RLIPOC組患兒術(shù)后的肌鈣蛋白Ⅰ、CK-MB等血清學(xué)指標(biāo)明顯低于對照組，在ICU觀察時間及術(shù)后住院時間也短于對照組。該研究也是臨床心臟外科手術(shù)首次在國內(nèi)得到應(yīng)用。從多方面研究可知，RLIPOC在臨床應(yīng)用上有3個優(yōu)勢。首先，RIPC和IPOC的心肌保護作用已經(jīng)得到實驗證明。然而，由于RIPC需要在心肌局部缺血前進行處理，臨床上無法判斷心肌缺血時間，其應(yīng)用受到相應(yīng)限制。但RLIPOC可以在突然發(fā)生急性心肌缺血之后進行使用，更接近臨床發(fā)病案例。骨骼肌放置止血帶造成肢體缺血到心肌恢復(fù)灌注的時間更容易被醫(yī)生掌控，解決了臨床操作時間選擇的問題。其次，IPOC需對缺血心肌進行有創(chuàng)操作，其臨床應(yīng)用也受到相應(yīng)限制。RLIPOC不需要直接在心臟上進行有創(chuàng)操作，可簡單地通過充氣血壓袖帶誘導(dǎo)遠(yuǎn)端骨骼肌局部缺血，其發(fā)生醫(yī)源性血栓的形成和血管損傷的危險相應(yīng)較低，避免發(fā)生冠狀動脈破裂或粥樣斑塊脫落等并發(fā)癥。最后，RLIPOC過程成本低效益高，可以通過常規(guī)設(shè)備來實現(xiàn)，不需要獨特的設(shè)備或藥物。

4 展 望

RLIPOC作為一項安全、簡單、有效的處理措施，已在動物相關(guān)實驗得到證實，并逐漸應(yīng)用于肝臟、腎、腦、心臟等器官再灌注損傷的臨床保護中。但目前RLIPOC對于冠心病臨床治療的保護研究仍較少，需在以后的研究中得到更多大型、多中心的臨床試驗來驗證RLIPOC的心肌保護作用及其臨床治療效果。

綜上所述，目前已有大量研究證明RLIPOC能夠減少心肌I/R，具有明顯的心肌保護作用。為臨床上冠心病患者缺血心肌恢復(fù)灌注后損傷提供了一種新型的心肌保護手段，相比IPC和IPOC，RLIPOC具有操作簡單、非侵入性、費用低廉、時間容易掌控等優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用上有廣闊前景。但目前RLIPOC的心肌保護機制尚未完全闡明，且RLIPOC同RIPC的信號調(diào)節(jié)通路、釋放物質(zhì)存在哪些差異及關(guān)聯(lián)；RLIPOC對結(jié)合有糖尿病等其他模型是否同樣具有心肌保護作用等，都有待進一步更深入的研究。

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：A

：1009-5519（2015）06-0847-04

2014-11-30）

湖南省自然科學(xué)省市聯(lián)合基金（B2013-042）。

袁樂宏（1987-），男，湖南益陽人，碩士研究生，主要從事心肌保護方面的研究；E-mail：84954917@qq.com。