宮頸癌中長(zhǎng)鏈非編碼RNA研究新進(jìn)展

韋康來(lái)，曹越琦，曹雪梅，陳 罡

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，廣西南寧530021）

宮頸癌中長(zhǎng)鏈非編碼RNA研究新進(jìn)展

韋康來(lái)，曹越琦，曹雪梅，陳 罡

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，廣西南寧530021）

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）是真核細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄本在200 nt至100 kb的非編碼RNA分子，無(wú)蛋白質(zhì)編碼功能。多年來(lái)研究顯示，LncRNA不僅與宮頸癌發(fā)生發(fā)展、診斷、預(yù)后有密切關(guān)系，還可為特異性靶點(diǎn)治療提供新的研究方向。該文通過(guò)概述LncRNA和對(duì)近年來(lái)多種LncRNA在宮頸癌中的影響進(jìn)行綜述。

宮頸腫瘤； RNA； 長(zhǎng)鏈非編碼RNA； 宮頸癌； 分子調(diào)控； 綜述

宮頸癌是女性常見生殖系統(tǒng)腫瘤之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌，居女性惡性腫瘤第2位。全球每年約有150 000例新發(fā)病例和80 000例死亡病例[1]。其中鱗癌占80%～85%，腺癌占10%，腺鱗癌占3%，其余為少數(shù)腫瘤類型，包括透明細(xì)胞癌、漿液性癌和中腎管樣癌等。隨著宮頸癌篩查的推廣和普及，宮頸鱗癌的發(fā)病率已有明顯的下降趨勢(shì)，然而腺癌在全球仍呈上升趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道指出，在已分出的100余種人乳頭瘤病毒（HPV）DNA中，與宮頸感染和病變有關(guān)的達(dá)30余種[2]，證明HPV感染與宮頸病變之間存在著重要關(guān)聯(lián)。但僅高危型HPV感染尚不足以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，基因和遺傳學(xué)改變更是腫瘤惡化不可或缺的因素。近年來(lái)，人們將研究目光鎖定在非編碼RNA上，尤以長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）[3]為主，有望進(jìn)一步闡明宮頸癌演變的分子機(jī)制，并為臨床治療提供新的靶標(biāo)。

1 LncRNA概述

LncRNA首次由Okazaki等[4]于2002年在小鼠全長(zhǎng)cDNA文庫(kù)大規(guī)模測(cè)序中描述，這是一類轉(zhuǎn)錄物長(zhǎng)度大于200 nt，無(wú)蛋白質(zhì)編碼功能的調(diào)節(jié)性ncRNA。其種類眾多，占哺乳動(dòng)物基因組轉(zhuǎn)錄物80%，但絕大部分功能不甚明確[5]。根據(jù)LncRNA在基因組中與蛋白質(zhì)編碼基因的相對(duì)位置，將其分為5類[6]：正義LncRNA、反義LncRNA、雙向LncRNA、基因內(nèi)LncRNA和基因間LncRNA。研究表明，LncRNA與生物學(xué)功能密切相關(guān)，其可在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平及表觀遺傳水平上調(diào)控基因表達(dá)，并參與物種進(jìn)化、胚胎發(fā)育、物質(zhì)代謝，如調(diào)控microRNA表達(dá)、參與基因的可變剪接、介導(dǎo)X染色體失活[7]。且多種疾病均有LncRNA的異常表達(dá)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA與腫瘤細(xì)胞周期的干擾和細(xì)胞凋亡的調(diào)控、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥等有著尤為密切的關(guān)系。

2 LncRNA與宮頸癌

Gibb等[8]采用基因表達(dá)系列分析（L-SAGE）的方法證實(shí)了在人類宮頸組織中有1 056種LncRNA的表達(dá)，在輕度（CIN1）、中度（CIN2）、重度（CIN3）宮頸上皮內(nèi)瘤變組織中分別有123、105和76種LncRNA異常表達(dá)，其中13種LncRNA在3種等級(jí)中均存在異常的表達(dá)。這提示LncRNA的異常與宮頸組織癌變存在一定的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA在不同信號(hào)應(yīng)答過(guò)程中能被有效地調(diào)控，但LncRNA的失活也會(huì)影響遺傳信息的改變，從而產(chǎn)生分子學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致不可控制的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[9]。這意味著LncRNA在宮頸癌變的分子基礎(chǔ)上扮演了重要的角色。經(jīng)過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)與宮頸癌關(guān)系密切的LncRNA如HOT反義轉(zhuǎn)錄RNA（HOTAIR）、H19、基因間長(zhǎng)鏈非編碼RNA p21（LincRNA-p21）、尿路上皮癌胚抗原1（UCA1）、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本-1（MALAT-1）等已有研究，現(xiàn)總結(jié)如下。

2.1 HOTAIR HOTAIR位于人類第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂（12 q13.13）上，長(zhǎng)度是2 337 bp的LincRNA。該LncRNA反式調(diào)控位于不同染色體上的HOX基因簇，而不調(diào)控編碼自身的HOX基因簇。HOTAIR一直被學(xué)者認(rèn)為是原癌基因，在多種癌組織中過(guò)表達(dá)，與腫瘤發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后密切相關(guān)。其可作為多梳抑制復(fù)合體2（PRC2）與組蛋白去甲基化酶（LSD1）的分子支架。通過(guò)調(diào)控組蛋白H3K27甲基化和H3K4去甲基化的水平使腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因表達(dá)沉默，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移正向調(diào)控基因表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[10]。Huang等[11]通過(guò)實(shí)時(shí)定量RT-PCR方法比較218例宮頸癌患者的癌組織與癌旁正常組織中HOTAIR的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其在宮頸癌組織中的表達(dá)量顯著高于癌旁組織，且HOTAIR的高表達(dá)也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的關(guān)系，該發(fā)現(xiàn)預(yù)示著HOTAIR可作為宮頸癌的診斷和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，并且可用于宮頸癌的靶標(biāo)治療。但其精確的分子機(jī)制尚不明了，仍待研究。

2.2 H19 H19長(zhǎng)度為2 322 bp，定位于人類第11號(hào)染色體短臂（11 p15.5）上，是胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）的印跡基因的產(chǎn)物。不同的是，IGF2在父源等位基因表達(dá)，而H19在母源等位基因表達(dá)[12]。H19的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物H19 mRNA在出生后的多種組織中停止表達(dá)，但在多種腫瘤細(xì)胞中被激活表達(dá)。H19被認(rèn)為具抑瘤活性，其2個(gè)等位基因中一個(gè)由于印記而沉默，另一個(gè)仍具正常功能，若隨后發(fā)生印記基因的雜合性丟失等事件，使后者也沉默，抑癌功能則消失而啟動(dòng)癌變過(guò)程。王文玲等[13]應(yīng)用限制性轉(zhuǎn)錄多態(tài)性酶切位點(diǎn)法（RFLP）檢測(cè)32例宮頸癌組織H19基因的表達(dá)，結(jié)果H19陽(yáng)性表達(dá)率為78.13%，明顯高于宮頸CIN（12.50%）和正常宮頸組織（0）。表明隨著腫瘤惡性程度的上升H19基因的表達(dá)陽(yáng)性率也明顯上升。最近，Vidal等[14]經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證實(shí)，H19基因印記的缺失，可上調(diào)H19在宮頸組織中的表達(dá)并增加宮頸組織對(duì)HPV感染的易感性，促進(jìn)癌變。其可能與基因啟動(dòng)子區(qū)域的去甲基化高度相關(guān)，導(dǎo)致來(lái)自父系的等位基因表達(dá)[15]。為研究H19基因表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系，Matouk等[16]發(fā)現(xiàn)，H19還具有促癌細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成、提高缺氧耐受能力等作用。因此，H19基因可以作為判斷宮頸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。

2.3 p21 LincRNA-p21定位于人體第6號(hào)染色體短臂（6 p21.2）上，長(zhǎng)度為2 953 bp，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)面。LincRNA-p21基因是p53基因重要的下游基因之一，其表達(dá)產(chǎn)物p21蛋白是目前已知的具有最廣泛激酶抑制活性的細(xì)胞周期抑制蛋白。p53作為一種腫瘤抑制蛋白可通過(guò)與E6原癌蛋白結(jié)合來(lái)下調(diào)p21蛋白的表達(dá)水平，阻滯細(xì)胞周期，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞株SiHa中RNA結(jié)合蛋白HuR可以使LincRNA-p21沉默，從而增加核糖體與JUNB和編碼β-連環(huán)索基因CTNNB1等mRNA的結(jié)合，促進(jìn)翻譯[17]。在HuR缺失的情況下，lincRNA-p21選擇性地抑制 JUNB和CTNNB1等mRNA翻譯；當(dāng)HuR表達(dá)升高，數(shù)量下降的LincRNA-p21抑制了JUNB和與細(xì)胞分裂有關(guān)的β-連環(huán)索的翻譯并增加這些蛋白質(zhì)的表達(dá)水平[18]，而β-連環(huán)索與多種腫瘤信號(hào)通路密切相關(guān)[19]。由此可見，影響LincRNA-p21的水平能影響mRNAs靶點(diǎn)的翻譯水平。因此，LincRNA-p21作為轉(zhuǎn)錄后的翻譯抑制子，與宮頸病變存在一定聯(lián)系。但也有學(xué)者通過(guò)免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)，LincRNA-p21與宮頸癌發(fā)展過(guò)程不存在相關(guān)性[20]，這與之前一些研究結(jié)果相悖。LincRNA-p21表達(dá)異常與宮頸癌的發(fā)生是否有關(guān)尚不確定，需要更多的學(xué)者來(lái)探索研究。

2.4 UCA1 UCA1基因定位于人類第19號(hào)染色體短臂（19 p13.12）上，全長(zhǎng)為1 442 bp，定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。UCA1高表達(dá)于胚胎、胎兒組織和膀胱癌組織，表明該RNA分子是一個(gè)癌胚基因。其在成人正常宮頸組織中不表達(dá)，但已有學(xué)者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其在宮頸癌細(xì)胞C4-1中高表達(dá)，在宮頸癌細(xì)胞CS1213和C33A中弱表達(dá)，而在宮頸癌細(xì)胞SiHa和HeLa中并無(wú)表達(dá)，并且在絕大多數(shù)癌中，癌組織的表達(dá)量高于相應(yīng)的癌旁組織[21]。實(shí)驗(yàn)表明，UCA1作為組織特異性基因，其基因啟動(dòng)子區(qū)并不存在CpG島，該基因核心啟動(dòng)子區(qū)可能與多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并最終確定轉(zhuǎn)錄因c-Myb可以與UCA1基因核心啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，c-Myb可能作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要調(diào)節(jié)因子參與該基因的表達(dá)調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)癌變的發(fā)生。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)UCA1能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖能力、運(yùn)動(dòng)性、侵襲力和耐藥能力。也有學(xué)者提出，UCA1可能通過(guò)參與調(diào)控下游分子的蛋白質(zhì)合成過(guò)程來(lái)影響宮頸癌的發(fā)生發(fā)展[22]。另外，UCA1基因的另一個(gè)特異性剪接變異體UCA1a（CUDR）基因在宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌等多種人類常見惡性腫瘤組織中的表達(dá)水平同樣高于對(duì)應(yīng)的癌旁組織。該分子通過(guò)影響細(xì)胞耐藥性和調(diào)控分子轉(zhuǎn)化來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，并加大腫瘤發(fā)生的概率[23]。但目前對(duì)其的研究仍很局限，作用機(jī)制也不十分明確，有待更多后續(xù)研究。

2.5 MALAT-1 MALAT-1（或?yàn)镹EAT 2）是定位于人類第11號(hào)染色體長(zhǎng)臂（11 q13.1）上，長(zhǎng)約8 708 bp的一種與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的LncRNA[24]。近期諸多研究證實(shí)，MALAT-1與肺多種人類惡性腫瘤密切相關(guān)。Guo等[25]發(fā)現(xiàn)，其在宮頸癌Caski48A9亞克隆細(xì)胞株48A9中高表達(dá)，并通過(guò)MALAT-1在人屬宮頸癌細(xì)胞系CaSki中的沉默表達(dá)，發(fā)現(xiàn)caspase-3、caspase-8上調(diào)，Bcl-2、Bcl-xL下調(diào)、Bax上調(diào)。siRNA干擾后，通過(guò)分析干擾的細(xì)胞周期，發(fā)現(xiàn)G1期細(xì)胞顯著增多而S期細(xì)胞減少，表明MALAT-1促進(jìn)細(xì)胞從G1期過(guò)渡到S期，從而加速細(xì)胞增殖?？傊琈ALAT-1可通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)基因來(lái)改變細(xì)胞周期，進(jìn)而控制細(xì)胞增殖，這也是MALAT-1調(diào)控宮頸腫瘤生長(zhǎng)的一種潛在機(jī)制，但其具體的調(diào)控通路目前尚無(wú)報(bào)道。也有文獻(xiàn)顯示，其核酸蛋白復(fù)合物中有一些參與可變剪接，能調(diào)節(jié)SR蛋白（一類能選擇并調(diào)節(jié)前體mRNAs剪接位點(diǎn)且富集絲氨酸和精氨酸的蛋白質(zhì)）的磷酸化和細(xì)胞內(nèi)活性水平。并通過(guò)與SR剪接因子相互作用，調(diào)整相互作用物在核小點(diǎn)上的分布情況而影響許多前體mRNAs的剪接。這種機(jī)制增加了細(xì)胞基因表達(dá)的復(fù)雜性，也為腫瘤治療提供了一種新的思路。

3 小結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)多個(gè)分子多環(huán)節(jié)作用失調(diào)的結(jié)果，不是由單一因子所能決定的。隨著越來(lái)越多的LncRNA被發(fā)現(xiàn)證實(shí)，更多學(xué)者必將從DNA、RNA、蛋白質(zhì)3個(gè)方面探究疾病發(fā)生的復(fù)雜分子調(diào)控機(jī)制。由于LncRNA本身也是效應(yīng)分子，其表達(dá)水平更可能反映腫瘤的本質(zhì)特性，故其作為標(biāo)志物在腫瘤診斷層面上可能優(yōu)于mRNA，更具臨床意義。LncRNA作為一種新型腫瘤標(biāo)志物，在宮頸癌組織發(fā)生發(fā)展的調(diào)控過(guò)程中起到不可小覷的作用，如H19去甲基化可影響腫瘤發(fā)生；MALAT-1可介導(dǎo)基因可變剪接，通過(guò)調(diào)整相互作用物在核小點(diǎn)上的分布情況調(diào)控許多前體mRNA的剪接。不僅如此，還有一些LncRNAs，如EBIC可以通過(guò)與EZH2結(jié)合并控制E鈣黏素來(lái)影響宮頸癌組織的浸潤(rùn)[26]；XLOC-010588通過(guò)上調(diào)宮頸組織中c-Myc的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散[27]；磷酰肌醇激酶-3在宮頸癌中可作為原癌基因，并且在子宮頸腺癌、鱗癌和重度上皮內(nèi)瘤變均發(fā)生突變[28]。這些分子標(biāo)志物為宮頸癌的臨床早期診斷和預(yù)后判斷提供了有力參考，其作用機(jī)制為多種腫瘤的治療提供了一種新的思路。以LncRNA為靶點(diǎn)開發(fā)抗腫瘤新藥必將成為未來(lái)抗腫瘤藥物研發(fā)的新趨勢(shì)。如使用能激活抑癌基因表達(dá)且不影響H19甲基化水平的藥物，從而提高對(duì)去甲基化的耐受性，達(dá)到控制宮頸腫瘤的功效。但是目前對(duì)LncRNA的研究仍然處于起步階段，并且闡明LncRNA的生物學(xué)功能并非易事，這亟待后續(xù)研究者克服困難深入研究，作者相信，LncRNA必將為臨床治療宮頸癌提供一個(gè)新的制高點(diǎn)，為生命醫(yī)學(xué)的基因調(diào)控研究增添新的篇章。

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Latest progress in long non-coding RNA of cervical cancer

Wei Kanglai，Cao Yueqi，Cao Xuemei，Chen Gang
（Department of Pathology，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning，Guangxi 530021，China）

Long non-coding RNA（LncRNA）is a non-coding RNA molecule between 200nt and 100 kb of transcription in eukaryotic cells without protein coding function.Many studies over the years have shown that LncRNA not only had closely connection with cervical cancer occurence development，diagnosis and prognosis，but also provided a new research direction for specific target treatment.In this review，it had summarized the impacts of a variety of LncRNAs in cervical cancer in recent years.

Uterine cervical neoplasms； RNA； Long non-coding RNA（LncRNA）； Cervical carcinoma； Molecular regulation； Review

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.003

：A

：1009-5519（2015）06-0807-03

2014-11-08）

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（桂Z2014057）。

韋康來(lái)（1973-），男，廣西桂林人，碩士研究生，副教授，主要從事女性生殖系統(tǒng)疾病臨床病理診斷及科研工作；Email：yxwwkl@163.com。

陳罡（E-mail：chen_gang_triones@163.com）。