普通變異型免疫缺陷病合并肝硬化1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝傳美，袁國華

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，四川 南充　637000)

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普通變異型免疫缺陷病合并肝硬化1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝傳美，袁國華

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，四川 南充637000)

【摘要】目的：討論普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease, CVID)的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療方法。方法：報(bào)道1例普通變異型免疫缺陷病合并肝硬化患者并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：普通變異型免疫缺陷病是臨床少見病，易誤診，病因不清，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，部分患者病程中可出現(xiàn)肝功能異常，甚至并發(fā)肝硬化。結(jié)論：臨床反復(fù)感染的患者應(yīng)考慮CVID的可能，須進(jìn)一步作血漿免疫球蛋白的檢測確診。對(duì)已經(jīng)確診患者定期補(bǔ)充靜脈丙種球蛋白，同時(shí)還應(yīng)定期檢查肝功能。

【關(guān)鍵詞】普通變異型免疫缺陷病；肝硬化；肝功能

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease，CVID)是一個(gè)特發(fā)的、非X-性連鎖、獲得性的、遲發(fā)型的低丙種球蛋白血癥性疾病，臨床以反復(fù)感染為主要表現(xiàn)，并發(fā)肝硬化少見。現(xiàn)將本院收治的1例因并發(fā)肝硬化死亡的CVID患者報(bào)告如下。

1資料和方法

患者，男，65歲，因“關(guān)節(jié)痛、乏力1月，發(fā)熱、腹瀉20 d”入院。患者2年前開始出現(xiàn)反復(fù)腹瀉及重癥肺部感染，多次就診于全國多家大醫(yī)院，病因不明。入院前1個(gè)月開始出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，明顯乏力，不能翻身起床，20 d前出現(xiàn)腹瀉、發(fā)熱。12年前患“重癥肌無力”，9年前反復(fù)口腔扁平苔蘚。入院查體：抬入病房，T38 ℃，P104次/min，R20次/min，BP 104/65 mmHg，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，口腔無潰瘍，心臟不大，聽診節(jié)律整齊，未聞及雜音，雙肺聽診可聞及廣泛濕羅音，肝脾肋下未捫及，右手第2、3掌指關(guān)節(jié)，左手第1指掌指關(guān)節(jié)、第2指近指關(guān)節(jié)壓痛，四肢遠(yuǎn)端、近端肌力均Ⅳ級(jí)，肌肉無壓痛。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC7.13×109/L，淋巴細(xì)胞百分比下降：14.6%，HB146 g/L，PLT135×109/L，肝功能：ALT32.7U/L，AST60.1U/L，甲乙丙肝炎病毒(-)，HIV(-)，細(xì)胞免疫示CD4+T 細(xì)胞絕對(duì)值下降：290個(gè)/μL，血漿IgA、IgG、IgM均明顯下降，分別為：87 mg/L、41.7 mg/L、1.07 mg/L，肺部CT顯示雙肺下葉感染，類風(fēng)濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)均陰性，腹部B超僅示脾大：7.0 cm×4.8 cm。入院后診斷為普通變異型免疫缺陷病、肺部感染。經(jīng)抗感染、靜脈丙種球蛋白治療后，患者肺部感染控制，肌力完全恢復(fù)，可自由行走，病情明顯好轉(zhuǎn)出院。以后每隔3個(gè)月注射靜脈丙種球蛋白劑量為400 mg﹒kg-1﹒d-1，共4 d，并監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及血漿球蛋白水平，患者未再發(fā)生明顯感染，生活如常人，肝功能也無異常。3年半后常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)肝酶明顯升高，查甲乙丙丁戊肝炎病毒、EB病毒無異常，B超檢查也無明顯發(fā)現(xiàn)，經(jīng)保肝治療后肝酶恢復(fù)正常。半年后再次出現(xiàn)肝酶升高并伴有黃疸，CT發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾大、門脈高壓、腹水，在半年后因肝衰竭死亡。

2討論

CVID是一種獲得性的免疫缺陷病，以反復(fù)感染為特征。典型的表現(xiàn)是低水平的血漿IgG和IgA，但有50%的病人也伴隨有IgM的減少和T淋巴細(xì)胞功能異常，約20%發(fā)展為自身免疫性疾病。

2.1　發(fā)病機(jī)制

CVID確切的病因不清楚，但B淋巴細(xì)胞的分化異常是CVID最重要的病理過程已得到證實(shí)。研究顯示，B細(xì)胞表面分子表達(dá)缺陷使第二信號(hào)途徑異常，導(dǎo)致蛋白酶C活化及酪氨酸酶氧化磷酸化受阻[1]。因此，當(dāng)B細(xì)胞受抗原刺激后，即使有正常的T細(xì)胞存在，仍不能進(jìn)一步分化。此外，CVID的免疫異常也有其分子基礎(chǔ)。Yong等[2]研究發(fā)現(xiàn)，CVID患者有誘導(dǎo)性共刺激分子(the inducible costimulator , ICOS)基因突變。而ICOS主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，在記憶B細(xì)胞的形成中起了重要作用。除B細(xì)胞功能缺陷外，CVID患者同樣存在T細(xì)胞功能缺陷。Litzman等[3]認(rèn)為，CVID與長期的T細(xì)胞活化與CD4+T細(xì)胞數(shù)量的減少有關(guān)，且T細(xì)胞的活化與血漿sCD14、sCD25高水平相關(guān)。正是這些B、T細(xì)胞功能的缺陷導(dǎo)致了CVID患者臨床反復(fù)感染的結(jié)果。同其它免疫性疾病一樣，CVID同樣具有遺傳學(xué)基礎(chǔ)。Rezaei等[4]發(fā)現(xiàn)，CVID患者細(xì)胞因子如IL-2、IL-12、TGF-β、γ-干擾素的單核苷酸多態(tài)性在CVID病理過程中也起了重要作用。

2.2　臨床表現(xiàn)

CVID臨床相對(duì)少見，患病率為6～12/100 000，易誤診。本例患者2年內(nèi)就診多家醫(yī)院均未得到明確診斷，可能與醫(yī)生對(duì)疾病的了解甚少有關(guān)。雖然CVID是一種獲得性免疫缺陷病，但大部分專家認(rèn)為：免疫缺陷可能在出生時(shí)即存在。當(dāng)感染(如風(fēng)疹、EB病毒)誘導(dǎo)后才出現(xiàn)相關(guān)癥狀。大部分患者在20～40歲出現(xiàn)癥狀[5]。發(fā)病中位年齡男性為26.9歲，女性為35.2歲，也有7～67歲的一些個(gè)案報(bào)道。本例患者63歲才出現(xiàn)免疫缺陷相關(guān)癥狀，發(fā)病相對(duì)較晚。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，除反復(fù)感染外，CVID腫瘤的發(fā)生率也顯著升高，男性較正常人增高8倍，女性甚至增高13倍。其中，非霍奇金淋巴瘤占到了50%，胃腺癌占28%，結(jié)腸癌占18%。腫瘤在50～60歲時(shí)最易出現(xiàn)。此外，CVID患者約20%易發(fā)展為自身免疫性疾病，男女比例為1∶2。特發(fā)性血小板減少性紫癜是最為常見的，其次為自身免疫性溶血性貧血和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽管炎也有相關(guān)報(bào)道?；罨恼{(diào)節(jié)T細(xì)胞的水平上升、異常細(xì)胞因子的產(chǎn)生導(dǎo)致對(duì)自身應(yīng)答的B細(xì)胞產(chǎn)生，這可能是自身免疫性疾病的基礎(chǔ)[6-8]。CVID患者有不同于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)，表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)疼痛，但無皮下結(jié)節(jié)及骨破壞，輸注丙種球蛋白后可以改善[9-10]。本例患者入院時(shí)關(guān)節(jié)癥狀明顯，予丙種球蛋白治療后關(guān)節(jié)病變改善顯著。

遺憾的是，本例患者最終因并發(fā)肝硬化死亡。Ward等[11]在牛津拉德克利夫醫(yī)院建立了CVID患者數(shù)據(jù)庫，收集所有患者臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，并隨訪了20年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，108例CVID病人中有47例在病程中出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常，以堿性磷酸酶的升高最為顯著。進(jìn)一步分析病因包括：肝內(nèi)膽管梗阻、炎性肉芽腫、淋巴細(xì)胞增殖所致自身免疫性疾病或惡性腫瘤、腸炎所致維生素等營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙導(dǎo)致骨質(zhì)疏松從而引起ALP的升高、反復(fù)輸注丙種球蛋白感染肝炎病毒，如HCV[12]，以及與本病無關(guān)的酒精肝。在有肝功能異常的患者中，16例做了肝活檢。病理學(xué)上表現(xiàn)為：纖維化、匯管區(qū)炎癥、小葉炎癥、脂肪變、結(jié)節(jié)樣增生。肝結(jié)節(jié)樣增生病因不明，可多年無癥狀或僅表現(xiàn)為ALP升高，再逐漸出現(xiàn)肝硬化、門脈高壓等表現(xiàn)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝結(jié)節(jié)樣增生患者更易發(fā)生并發(fā)癥，特別是淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，表明淋巴細(xì)胞增殖是炎癥進(jìn)展的一個(gè)重要部分。Ziol等[13]也在肝結(jié)節(jié)樣增生患者肝竇周圍發(fā)現(xiàn)有CD8+T細(xì)胞的存在。表明肝結(jié)節(jié)樣增生可能是血竇內(nèi)皮細(xì)胞周圍細(xì)胞毒T細(xì)胞增殖的結(jié)果。通過多年隨訪也證實(shí)肝功能異常與靜脈丙種球蛋白的使用無關(guān)。

2.3　診斷

臨床反復(fù)感染的患者應(yīng)作血漿丙種球蛋白的檢測，若存在低丙種球蛋白血癥，排除原發(fā)性免疫缺陷病及其它繼發(fā)因素即可診斷。

2.4　治療

CVID治療以補(bǔ)充靜脈丙種球蛋白為主，目前主張3～4周1次，劑量為400 mg/kg，但本例患者每3個(gè)月補(bǔ)充1次，劑量為400 mg﹒kg-1﹒d-1，連續(xù)4 d的治療病情也控制理想。靜脈丙種球蛋白為生物制品，易發(fā)生過敏反應(yīng)，為防止過敏反應(yīng)，輸注前需檢測血漿IgA抗體，如抗體陽性，應(yīng)使用低水平IgA的靜脈丙種球蛋白，目前美國的標(biāo)準(zhǔn)是<10 μg/mL。同時(shí)，因?yàn)榉磸?fù)靜脈丙種球蛋白的應(yīng)用，HCV感染風(fēng)險(xiǎn)增加，專家建議8～12周檢測1次肝功能[12，14]。然而，目前對(duì)肝結(jié)節(jié)樣增生無特殊治療，重在控制并發(fā)癥。故建議早期內(nèi)窺鏡檢查確定食道靜脈曲張的存在顯得非常重要，而超聲檢查并無太大的幫助，因?yàn)闆]有肝結(jié)節(jié)樣增生的CVID患者也可能有脾大。所以對(duì)ALP升高患者，肝功能檢測次數(shù)應(yīng)更多，以便早期尋找肝功能異常的原因，包括肝活檢。本例患者即在常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)肝功能異常，并進(jìn)一步做CT發(fā)現(xiàn)了肝硬化的存在。但遺憾的是在發(fā)現(xiàn)肝功能異常的早期未能及時(shí)進(jìn)行肝活檢。

總之，對(duì)臨床反復(fù)感染的患者應(yīng)考慮CVID的可能，及時(shí)進(jìn)行血漿免疫球蛋白的檢測以確診，以期早期診斷及時(shí)補(bǔ)充靜脈丙種球蛋白防止感染，延長患者生存期。

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(學(xué)術(shù)編輯：劉劍平)

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A case report of common variable immunodeficiency disease with cirrhosis and literature review

XIE Chuan-mei,YUAN Guo-hua

(DepartmentofImmunology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To explore the pathogenesis, clinical manifestations and treatment of common variable immunodeficiency disease(CVID).Methods：A case of common variable immunodeficiency disease with cirrhosis was reported and related literature was reviewed.Results：CVID was rare,often misdiagnosed, unclear pathogeny and complicated clinical manifestations. Some patients may appear abnormal liver function, or even cirrhosis in the disease progression.Conclusion：Clinical recurrent infections should consider the possibility of CVID, which is confirmed by further detection of serum immunoglobulin. Patients who have been diagnosed CVID need intravenous gamma globulin periodically and liver function examination regularly.

【Key words】Common variable immunodeficiency disease(CVID);Cirrhosis;Liver function

作者簡介：仲小玲(1954-)，女，江蘇如皋人，主任醫(yī)師，主要從事高壓氧治療方面的工作與研究。E-mail: 18971556652@189.cn

收稿日期：2015-03-20

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.18

【中圖分類號(hào)】

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)06-0807-03R593

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A