慢性前列腺炎癥與前列腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張陽陽，梁朝朝，陳先國

(安徽醫(yī)科大學(xué): 1.第一附屬醫(yī)院泌尿外科, 2.泌尿外科研究所，安徽合肥 230022 )

·綜 述·

慢性前列腺炎癥與前列腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張陽陽1，梁朝朝2，陳先國2

(安徽醫(yī)科大學(xué): 1.第一附屬醫(yī)院泌尿外科, 2.泌尿外科研究所，安徽合肥 230022 )

隨著人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，我國前列腺癌的發(fā)病率顯著增加，但其發(fā)病機(jī)制仍然不清。大量研究表明慢性前列腺炎是前列腺癌的一個重要始發(fā)因素，并日益受到人們的重視?，F(xiàn)就慢性前列腺炎癥與前列腺癌的關(guān)系做一綜述。

慢性前列腺炎；前列腺癌；病原微生物；細(xì)胞因子；飲食；雌激素

世界范圍內(nèi)，前列腺癌的發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二位[1]。在美國前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤。近年來我國前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。目前前列腺癌的確切病因尚不清楚．可能與種族、年齡、遺傳、生活方式、性激素、環(huán)境等因素有關(guān)，部分研究認(rèn)為前列腺的慢性炎癥在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1 慢性前列腺炎與前列腺癌關(guān)系的流行病學(xué)及病理依據(jù)

近年來流行病學(xué)及組織病理學(xué)研究表明慢性前列腺炎可惡性轉(zhuǎn)歸為前列腺癌。

1.1 流行病學(xué)一些流行病學(xué)研究表明慢性前列腺炎與前列腺癌的發(fā)病有密切的關(guān)系。COUSSENS等[2]認(rèn)為，近20%的癌癥由慢性感染或炎癥所引發(fā)，其中包括肝癌、結(jié)腸癌、胃癌以及膀胱癌等；慢性炎癥可能通過造成細(xì)胞和基因損傷，引發(fā)修復(fù)細(xì)胞增殖，以取代受損細(xì)胞，其中細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞復(fù)制，血管生成和組織修復(fù)影響腫瘤的發(fā)生。DAIELS等[3]對65歲以上的5 821位男性采用前列腺炎和前列腺癌自我報告病史的方法進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究剖面分析，發(fā)現(xiàn)慢性前列腺炎與前列腺癌呈正相關(guān)。有學(xué)者分析了11項(xiàng)病例對照研究資料，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分前列腺癌患者有慢性前列腺炎的病史[4]。以上研究表明慢性前列腺炎可能是導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生的重要因素。

1.2 病理學(xué)早在1954年就有專家學(xué)者提出局灶性萎縮與前列腺癌發(fā)生有關(guān)。萎縮性病變與急性和慢性炎癥有關(guān)，并發(fā)生在前列腺癌好發(fā)的邊緣區(qū)域，雖然這些病灶顯示萎縮性形態(tài)，但上皮細(xì)胞趨向于增殖， MARZOM 等[5]命名這種病變?yōu)榍傲邢偕掀ぴ錾晕s(proliferative inflammatory atrophy，PIA)，慢性炎癥刺激常常在外周帶前列腺上皮發(fā)生PIA而外周帶也是前列腺癌好發(fā)部位，這些PIA區(qū)域進(jìn)而進(jìn)展為PIN和前列腺腺癌。前列腺癌手術(shù)標(biāo)本或穿刺活檢表明PIA是前列腺癌患者中常見的一種病理改變，多與高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變(HGPIN)伴發(fā)。PIA和HGPIN病變的并存表明：PIA是慢性前列腺炎誘導(dǎo)前列腺癌的橋梁[6]。WANG等[7]研究表明PIA與PIN以及PIA與前列腺癌之間存在形態(tài)轉(zhuǎn)變，研究者對50份病歷進(jìn)行前列腺連續(xù)切片發(fā)現(xiàn)70%的前列腺標(biāo)本中有17%同時存在PIN及PIA，28%的病例同時存在PIA及前列腺癌，研究者同時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)形態(tài)變化的區(qū)域接近慢性炎癥區(qū)域，表明慢性炎癥在這種形態(tài)轉(zhuǎn)化中扮演重要角色。由此可見，慢性前列腺炎可能惡性轉(zhuǎn)變進(jìn)展為前列腺惡性腫瘤。

2 慢性前列腺炎惡性轉(zhuǎn)歸為前列腺癌的影響因素

慢性前列腺炎惡性轉(zhuǎn)歸為前列腺癌的影響因素很多，本文主要介紹細(xì)胞因子、病原微生物的感染、雌激素、前列腺炎的類型、飲食對慢性前列腺炎惡性轉(zhuǎn)歸為前列腺癌的影響。

2.1 細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)是機(jī)體內(nèi)許多細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。IL-6在正常的情況下，它們具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、促進(jìn)細(xì)胞生長分化、參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等多種生物學(xué)活性。在病理狀態(tài)下，由于機(jī)體受到細(xì)菌或病毒的侵襲感染，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，可引起局部炎癥反應(yīng)，還可造成多器官多系統(tǒng)損傷。

在慢性前列腺炎中，IL-6主要是通過自分泌或旁分泌方式由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞內(nèi)流到前列腺組織內(nèi)，使T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞廣泛激活，促使中性粒細(xì)胞釋放溶酶體，從而加劇局部炎癥細(xì)胞浸潤，促進(jìn)炎癥的形成。研究發(fā)現(xiàn)慢性前列腺炎患者不但血清及前列腺液中IL-6等炎性細(xì)胞因子顯著高于正?；颊撸以谇傲邢俳M織中這些炎性細(xì)胞因子也顯著升高[8-9]。

現(xiàn)有的研究表明IL-6是炎癥與腫瘤之間的橋梁，各種傷害性因素通過多種信號途徑刺激IL-6，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[10-11]。IL-6通過激活A(yù)KT調(diào)控細(xì)胞的生長、存活和細(xì)胞周期的進(jìn)級，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,這可能是炎癥惡變?yōu)槟[瘤過程中維持腫瘤持續(xù)的生長狀態(tài)重要機(jī)制。2013年JCI在線發(fā)表研究成果：IL-6在炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤過程中起關(guān)鍵作用，其機(jī)制是IL-6結(jié)合其亞基GP130而激活mTORC1信號途徑，使用mTORC1抑制劑后發(fā)現(xiàn)減少了腫瘤的血管生成和細(xì)胞增殖[12]。IL-6是前列腺癌中慢性炎癥最具有代表性的物質(zhì)之一，IL-6通過JAK信號通路、STAT信號通路、ERK1/2信號通路、MAPK信號通路及PI3-K信號通路調(diào)控前列腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖及凋亡[13]。所以，IL-6通過一系列信號通道介導(dǎo)前列腺組織出現(xiàn)慢性炎癥，最終轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢侔?/p>

白細(xì)胞介素17(interleukin 17, IL-17) 是一種主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子，可以促進(jìn)T 細(xì)胞的激活和刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)和化學(xué)增活素及細(xì)胞粘附分子1(cellular adhesion molecule 1,CAM-1)，從而導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。

IL-17的產(chǎn)生細(xì)胞在慢性前列腺炎惡性轉(zhuǎn)歸為前列腺癌方面扮演著關(guān)鍵的角色。VYKHOVANETS等[14]研究發(fā)現(xiàn)IL-17的產(chǎn)生細(xì)胞在良性前列腺組織的分布區(qū)域和前列腺癌的分布區(qū)域相似；在PIA病變中IL-17的高表達(dá)是炎性微環(huán)境導(dǎo)致前列腺癌發(fā)展的直接證據(jù)。ZHANG等[15]采用IL-17基因敲除小鼠來研究IL-17前列腺腺癌的形成和發(fā)展中的作用，并且認(rèn)為IL-17-MMP7信號軸為前列腺上皮內(nèi)瘤變過渡到前列腺癌的信號通路[15]。因此，IL-17介導(dǎo)前列腺組織出現(xiàn)慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致前列腺組織發(fā)生癌變。

2.2 病原微生物的感染前列腺的感染可能增加發(fā)展為前列腺癌的可能性，一些細(xì)菌在前列腺中被發(fā)現(xiàn)，包括痤瘡丙酸桿菌、埃希氏菌屬、衣原體屬、奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌。一些研究表明性病史與前列腺癌發(fā)生有一定的關(guān)系，性傳播疾病(sexually transmitted disease,STD)、人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)的感染增加前列腺癌的風(fēng)險。DENNIS等人[16]分析了23項(xiàng)病例對照研究，并計算出性病史與前列腺癌的風(fēng)險比為1.44、梅毒病史的風(fēng)險比為2.30、淋病史的風(fēng)險比為1.36。TAYLOR等[17]分析了29項(xiàng)病例對照研究，并計算出性病史與前列腺癌的風(fēng)險比為1.48、淋病史的風(fēng)險比為1.35、HPV感染史與前列腺癌的風(fēng)險比1.39。由此可見，前列腺組織感染出現(xiàn)的慢性炎癥增加了前列腺癌變的風(fēng)險。

2.2.1 痤瘡丙酸桿菌 痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes，P. acnes)是一種革蘭染色陽性的厭氧短桿菌，屬于皮膚的正常菌群，一般寄居在皮膚的毛囊及皮脂腺中。P. acnes分解飽和脂肪酸，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，引起皮膚應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚組織受損。最近的報告表明，在前列腺炎和前列腺癌患者的前列腺組織中可以檢測到P.acnes[18]。SUTCLIFFE等[19]的結(jié)果顯示：嚴(yán)重的痤瘡，使用四環(huán)素觀察4年或更長時間，發(fā)現(xiàn)與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險相近。近期的研究還報道的P. acnes感染前列腺上皮細(xì)胞能夠誘導(dǎo)IL-6的分泌，并通過IL-6-Stat3信號通路影響慢性前列腺炎惡性轉(zhuǎn)變[20]。SHINOHARA等[21]研究表明：從前列腺腫瘤組織標(biāo)本中分離出的P.acnes可以導(dǎo)致局限于前列腺背側(cè)葉的急、慢性炎癥，慢性炎癥至少可以持續(xù)8周，并且發(fā)現(xiàn)炎癥病變區(qū)域的細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物Ki67表達(dá)增高、腫瘤抑制基因Nkx3.1以及雄激素受體的表達(dá)降低。所以，P.acnes介導(dǎo)前列腺組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，前列腺長期慢性反應(yīng)導(dǎo)致前列腺組織癌變的發(fā)生。

2.2.2 大腸埃希菌 大腸埃希菌(Escherichia coli，E.coli)革蘭氏陰性短桿菌，能發(fā)酵多種糖類產(chǎn)酸、產(chǎn)氣，是人和動物腸道中的正常棲居菌。E.coli的致病物質(zhì)之一是血漿凝固酶。RUDICK等[22]從慢性前列腺炎患者中分離出E.coli(CP1)，此種表型的大腸桿菌與臨床常見致病性E.coli(UPEC)有顯著區(qū)別，實(shí)驗(yàn)者把CP1接種到NOD和 C57BL/6J鼠中成功建立慢性前列腺炎模型。KWON等[23]發(fā)現(xiàn)CP9所誘導(dǎo)的小鼠前列腺的急慢性炎癥可導(dǎo)致小鼠前列腺組織微環(huán)境的變化，進(jìn)而導(dǎo)致前列腺基底細(xì)胞到管腔細(xì)胞的分化和加速啟動基底細(xì)胞來源的前列腺癌的發(fā)生。因此，E.coli導(dǎo)致前列腺出現(xiàn)慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致前列腺組織發(fā)生癌變。

2.3 雌激素男性體內(nèi)雌激素主要來自于睪丸和腎上腺皮質(zhì)。我們以前研究表明：雌激素可誘導(dǎo)大鼠慢性無菌性前列腺炎。最近研究報道，內(nèi)源性雌激素可誘導(dǎo)小鼠前列腺慢性炎癥和前列腺癌前病變[24]。在該報告中，作者致使小鼠體內(nèi)芳香化酶表達(dá)從而導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素水平的升高，在40周時發(fā)現(xiàn)小鼠的前列腺出現(xiàn)慢性炎癥。在這個炎癥模型中前列腺組織中肥大細(xì)胞數(shù)量增加，表明了在雌激素誘發(fā)前列腺炎的發(fā)展中肥大細(xì)胞的重要性。實(shí)驗(yàn)中PIN出現(xiàn)在前列腺炎后第12周，因此，認(rèn)為雌激素是連接慢性前列腺炎和PIN之間的橋梁。

2.4 前列腺炎的類型美國國立衛(wèi)生研究院于1995年根據(jù)前列腺炎的基礎(chǔ)和臨床研究制定了一種前列腺炎的分類方法：Ⅰ型，急性細(xì)菌前列腺炎、Ⅱ型，慢性細(xì)菌性前列腺炎、 Ⅲ型，慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征(Ⅲ型又分為ⅢA型和ⅢB型)、Ⅳ型，無癥狀炎癥性前列腺炎；ROBERTS等[25]研究分析指出只有Ⅰ型及Ⅱ型前列腺炎與前列腺癌發(fā)生相關(guān)，而Ⅲ型前列腺炎與前列腺癌發(fā)生無關(guān)， Ⅳ型前列腺炎與前列腺癌的關(guān)系仍不明確[26]。以上研究表明細(xì)菌性前列腺炎可能與前列腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

2.5 飲食在西方飲食中，攝入多不飽和脂肪酸的主要成分為n-6脂肪酸，主要是亞油酸(linoleic acid,LA)的形式。LA被代謝成花生四烯酸，其可依次轉(zhuǎn)化為促炎類花生酸類物質(zhì)前列腺素E2(prostaglandinsPGE2)和白三烯B4(leukotrienes,LTB4)。用高膳食攝入的n-6脂肪酸可以通過氧化應(yīng)激和炎癥介導(dǎo)作用增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險。最近的一項(xiàng)研究在轉(zhuǎn)基因Fischer344大鼠模型進(jìn)行，雜環(huán)胺2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶(2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo [4,5-b] pyridine，PHIP)可導(dǎo)致前列腺的所有葉突變頻率提高。然而PHIP誘發(fā)癌變病灶局限于大鼠前列腺腹側(cè)葉，并且研究中基質(zhì)增高的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞局限于前列腺腹側(cè)。這項(xiàng)研究表明PHIP可導(dǎo)致前列腺慢性炎癥，暗示了飲食中PHIP可通過炎癥反應(yīng)增加前列腺癌變的風(fēng)險[27]。BOROWSKY 等[28]研究表明在大鼠前列腺中，PHIP可通過炎癥浸潤導(dǎo)致PIN的發(fā)生。由此可見，飲食因素可通過介導(dǎo)前列腺的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致前列腺組織的癌變。

3 結(jié) 語

雖然一些研究證明細(xì)胞因子、微生物感染、雌激素、前列腺炎類型、飲食在慢性前列腺炎在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，但在慢性前列腺炎在前列腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的具體分子調(diào)控機(jī)制、關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)和信號通路仍不清楚，還需要進(jìn)一步研究。因此，研究慢性前列腺炎惡性轉(zhuǎn)歸的分子調(diào)控機(jī)制將有助于為前列腺癌的防治提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)手段，為從慢性前列腺炎角度防治前列腺癌提供新策略和新手段具有重要的理論和臨床意義。

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(編輯 王 瑋)

2014-11-12

2015-01-05

國家自然科學(xué)基金(No.81170698, No.81370856, No.81470986)，衛(wèi)生部國家臨床重點(diǎn)專科項(xiàng)目(No.2012)

梁朝朝，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師.E-mail：liang_chaozhao@163.com

張陽陽(1988-)，男(漢族)，研究生在讀.E-mail：aydmwzyy@163.com

R697

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-023