miR-185與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

粟全球綜述，李國慶審校

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南衡陽421001）

miR-185與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

粟全球綜述，李國慶審校

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南衡陽421001）

微小RNAs；腫瘤；作用機(jī)制；綜述

miRNAs是一類長度約為22個核苷酸的非編碼內(nèi)源性小分子RNA，通過與靶基因mRNA的3′非編碼區(qū)（UTR）完全或不完全結(jié)合，抑制蛋白的合成或誘導(dǎo)靶基因的降解，從而在轉(zhuǎn)錄后水平對靶基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)性調(diào)控[1]。miRNAs參與細(xì)胞的分化、發(fā)育、增殖、凋亡等生命活動中的一系列重要進(jìn)程，在腫瘤發(fā)生中可能是潛在的抑癌或致癌基因。根據(jù)miRBase（2014版）報道，現(xiàn)約有2 500個人類相關(guān)miRNAs，研究發(fā)現(xiàn)一個miRNA可能存在有多個靶基因，而同一靶基因可能受不同miRNAs調(diào)控，在腫瘤發(fā)生過程中可能通過不同信號通路進(jìn)行調(diào)控。2013年Bouchie等[2]將第1個miRNA類似物應(yīng)用于臨床，探索miRNAs在腫瘤領(lǐng)域的診斷、預(yù)后、監(jiān)測、治療等應(yīng)用至關(guān)重要。

miR-185是一個長度為22個核苷酸的非編碼小分子RNA，定位于人染色體22q11.21，在結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌等腫瘤的發(fā)生、侵襲等方面發(fā)揮重要作用，主要作為一個抑癌基因在腫瘤中發(fā)揮中重要作用；人染色體22q11.21缺失可引起miR-185表達(dá)下調(diào)，與精神分裂癥、DiGeorge syndrome、自殺行為等相關(guān)；同時有研究發(fā)現(xiàn)，miR-185參與脂質(zhì)代謝、男性不育、生長發(fā)育等過程。本文就miR-185異常表達(dá)對腫瘤的影響及其可能作用機(jī)制作一綜述。

1 miR-185與消化系統(tǒng)腫瘤

1.1 miR-185與食管癌食管癌以鱗癌最常見，我國多發(fā)于北方地區(qū)，食管癌患者就診時多處于中晚期，總的5年生存率不足10.00%。Six1是細(xì)胞周期素A1的轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞中高表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞周期素A1基因轉(zhuǎn)錄成細(xì)胞周期素A1，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程加快，促進(jìn)腫瘤的惡性增生。E-鈣黏蛋白是與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的上皮細(xì)胞分布性黏附分子，是導(dǎo)致腫瘤EMT過程的因素之一。趙梓彤等[3]研究發(fā)現(xiàn)miR-185不僅在食管癌組織（23例）中表達(dá)下降，在食管癌細(xì)胞系（KYSFA50、KYSE510、EC9706、KYSEl50、KYSE30）中表達(dá)也下降。該研究發(fā)現(xiàn)miR-185通過靶基因Six1影響食管癌細(xì)胞株（KYSEl50、KYSE30）的增殖、侵襲遷移能力，Six1間接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期素A1，誘導(dǎo)細(xì)胞G1～S期的阻滯，從而影響細(xì)胞增殖；同時Six1間接調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白影響細(xì)胞侵襲遷移。這表明miR-185在食管癌中扮演抑癌基因作用，為食管癌的治療提供新策略。

1.2 miR-185與胃癌胃癌是常見的惡性腫瘤之一，我國近20年來胃癌的發(fā)病率及死亡率均有所下降，但我國發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)占全球胃癌發(fā)病總?cè)藬?shù)的50%左右。多項研究發(fā)現(xiàn)miR-185在胃癌中表達(dá)下調(diào)；然而Yao等[4]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在胃癌中表達(dá)上調(diào)。Tan等[5]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在胃癌組織（36例）及胃癌細(xì)胞株（MGC-803、BGC-823、MKN-28、SGC-7901、HGC-27、MKN-45）中均表達(dá)下調(diào)；miR-185表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后相關(guān)；上調(diào)miR-185能抑制胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Li等[6]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在胃癌組織（25例）及胃癌細(xì)胞（NCI-N87、MGC-803、SGC-7901、BGC-823、AGS）中均表達(dá)下調(diào)，當(dāng)細(xì)胞暴露于順鉑或阿霉素后，RUNX3、miR-185在MGC-803、SGC-7901中表達(dá)上調(diào)，miR-185通過靶向ARC調(diào)節(jié)化療耐藥性；RUNX3能增加miR-185啟動子活性，上調(diào)miR-185表達(dá)，在耐藥化療方面也發(fā)揮重要作用。Choi等[7]研究發(fā)現(xiàn)GKN1與miR-185在胃癌患者癌旁組織中的表達(dá)呈正相關(guān)，而與DNMT1、EZH2表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示GKN1可能在胃癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。Yoon等[8]研究GKN1在胃癌細(xì)胞周期中的作用機(jī)制，GKN1通過c-myc調(diào)節(jié)miR-185表達(dá)，miR-185靶向DNMT1、EZH2使細(xì)胞周期主要停滯在G2/M期，從而阻止腫瘤生長和進(jìn)展。綜上所述，miR-185在胃癌中極有可能發(fā)揮抑癌作用，需進(jìn)一步深入探討miR-185在胃癌中的具體機(jī)制及其對胃癌的影響。

1.3 miR-185與結(jié)腸癌結(jié)腸癌在發(fā)達(dá)國家是一種常見腫瘤，進(jìn)展期腫瘤預(yù)后不良。唐海林等[9]對52例結(jié)腸癌組織及對應(yīng)的癌旁組織進(jìn)行分析，miR-185在結(jié)腸癌組織中下降，隨著臨床分期的進(jìn)展miR-185表達(dá)水平逐漸降低；研究表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的miR-185表達(dá)明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。該研究提示miR-185表達(dá)水平與結(jié)腸癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，可能成為結(jié)腸癌治療靶點、預(yù)后判斷的潛在生物學(xué)指標(biāo)。Rho GTP酶是相對分子質(zhì)量為20×103～30×103GTP結(jié)合蛋白，屬于Rho大家族中一個亞科。Ras、Rho GTP酶在信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮分子開關(guān)的作用。RhoA及Cdc42屬于Rho GTP酶家族的重要成員，參與細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞極性、細(xì)胞周期等過程。Liu等[10]對SW1116、Lovo細(xì)胞株研究發(fā)現(xiàn)miR-185能下調(diào)RhoA/Cdc42表達(dá)，抑制細(xì)胞周期G1/S期的轉(zhuǎn)變、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞的侵襲能力。miR-185可能通過上述機(jī)制在結(jié)腸癌的進(jìn)展中發(fā)揮中重要作用，扮演著抑癌基因的作用。然而Ak?akaya等[11]對50例結(jié)腸癌術(shù)后患者進(jìn)行研究，短期生存（生存時間小于50個月）患者miR-185表達(dá)高于長期生存（生存時間大于或等于50個月）患者；還發(fā)現(xiàn)提高miR-185的表達(dá)與疾病的轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示miR-185在結(jié)腸癌中也可能作為一個促癌基因。miR-185在結(jié)腸癌細(xì)胞株和結(jié)腸癌組織中扮演角色對立，需進(jìn)一步研究miR-185在結(jié)腸癌組織及癌旁組織中的表達(dá)，建議應(yīng)用大樣本進(jìn)行研究，能減少樣本量少所造成的試驗結(jié)果差異表達(dá)。

1.4 miR-185與肝癌肝癌在全球癌癥相關(guān)死亡中居第3位，肝移植是早期肝癌患者的主要治療手段，尋求新的治療手段是大家努力的目標(biāo)。Zhi等[12]研究發(fā)現(xiàn)miR-185低表達(dá)使早期肝癌患者生存率更低和復(fù)發(fā)時間更短；上調(diào)miR-185能抑制腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲能力。miR-185可能作為早期肝癌有效和敏感的生物標(biāo)志物，上調(diào)miR-185表達(dá)可能是一個潛在的肝癌分子治療策略。而Budhu等[13]研究發(fā)現(xiàn)miR-185與肝癌靜脈轉(zhuǎn)移相關(guān)，miR-185在轉(zhuǎn)移組表達(dá)高于非轉(zhuǎn)移組，miR-185可能靶向KCNN3與靜脈轉(zhuǎn)移相關(guān)，且miR-185可能與患者預(yù)后、生存時間等相關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。miR-185在肝癌的不同研究中所扮演角色不同，建議從細(xì)胞、動物模型、腫瘤組織等進(jìn)一步研究miR-185在肝癌中的作用及作用機(jī)制，探索肝癌治療新方案。

2 miR-185 與泌尿系統(tǒng)疾病腫瘤

2.1 miR-185與腎癌腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于膀胱癌，居泌尿系統(tǒng)腫瘤第2位。腎癌對化療以及放療均不敏感，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。多項研究發(fā)現(xiàn)，miR-185表達(dá)在腎癌組織較癌旁組織明顯升高，楊宇等[14]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在腎癌中的相對表達(dá)量與腎癌病理學(xué)分期（G1～G3期）呈正相關(guān)，提示miR-185在腎癌中可能具有癌基因作用。Liu等[15]研究miR-185通過PTEN、PTPN13影響PI3K/AKT信號途徑在腎癌中發(fā)揮作用；同時靶向KCNJ16影響細(xì)胞生長在腎癌中發(fā)揮其作用。Imam等[16]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在腎癌中通過靶向Six1發(fā)揮作用，Six1作用于細(xì)胞周期素A1、c-myc調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，阻礙細(xì)胞G1/S期的轉(zhuǎn)變，從而阻止腫瘤生長；同時也作用于TRAIL途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。多種不同的信號途徑參與DNA損傷，ATM、ATR、DNA-PK是這些信號途徑中的重要組成部分。ATR在DNA損傷和DNA復(fù)制過程中至關(guān)重要，其介導(dǎo)DNA損傷信號、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點、穩(wěn)定復(fù)制叉、促進(jìn)DNA修復(fù)和復(fù)制重啟。ATR磷酸化激活大量蛋白質(zhì)，包括Chk1。 Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在電離輻射介導(dǎo)下的腎癌中表達(dá)下調(diào)，miR-185可通過ATR-Chk1途徑增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)凋亡和抑制增殖。miR-185在腎癌中靶向不同mRNA調(diào)控不同信號通路發(fā)揮作用，探討特異性信號通路及作用靶點是未來研究方向。

2.2 miR-185與前列腺癌前列腺癌是歐美國家男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。PSA在區(qū)分前列腺癌及良性前列腺病變時特異性及敏感性較低。異常的脂質(zhì)及膽固醇代謝參與前列腺癌的發(fā)展及終末期進(jìn)展。醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（SREBP）在脂質(zhì)及膽固醇生成過程中發(fā)揮重要作用。SREBP-1參與脂肪酸、脂質(zhì)及膽固醇生物合成；SREBP-2參與膽固醇代謝及體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。3-羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）及脂肪酸合酶（FASN）參與前列腺癌的發(fā)展。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)miR-185靶向SREBP-1、SREBP-2，影響HMGCR、FASN表達(dá)，調(diào)節(jié)前列腺癌中的脂肪酸及膽固醇水平，從而影響前列腺癌的發(fā)展。同時miR-185通過caspase/PARP凋亡途徑參與細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，在前列腺癌的發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)雄激素受體（AR）通過不同機(jī)制參與前列腺癌的發(fā)展，如通過PSA參與前列腺癌的進(jìn)展。Qu等[19]研究表明miR-185在前列腺癌組織中表達(dá)下調(diào)，miR-185靶向AR調(diào)節(jié)前列腺癌的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及抑制細(xì)胞G0/G1期停滯；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CDC6受AR調(diào)節(jié)亦參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期。miR-185通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及雌激素參與前列腺癌的發(fā)展，研究上述特異性抑制劑為前列腺癌治療提供新方向。

3 miR-185與女性腫瘤

3.1 miR-185與卵巢癌卵巢癌是女性常見惡性腫瘤，在女性生殖系統(tǒng)癌瘤中占第3位，次于宮頸癌和宮體癌。王淑芬[20]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在卵巢癌組織中表達(dá)下降，miR-185表達(dá)與臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，隨著臨床進(jìn)展miR-185表達(dá)降低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組miR-185表達(dá)降低。Imam等[16]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在卵巢癌中通過靶向Six1發(fā)揮作用，Six1作用于細(xì)胞周期素A1、c-myc調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及TRAIL途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。Xiang等[21]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在順鉑耐藥細(xì)胞株（SKOV3/DDP、A2780/DDP）中表達(dá)下調(diào)，miR-185直接靶向DNMT1抑制增殖和促進(jìn)凋亡，從而增加細(xì)胞株對順鉑的敏感性，該影響與細(xì)胞類型相關(guān)，但獨立于地西他濱。卵巢部位隱蔽，故卵巢癌的發(fā)現(xiàn)多處于終末期，治療效果欠佳，尋求新的治療方案有利于改善患者預(yù)后，故需進(jìn)一步探索miR-185在卵巢癌的作用機(jī)制。

3.2 miR-185與乳腺癌乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮癌。Imam等[16]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在乳腺癌中也通過靶向Six1發(fā)揮作用，抑制細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)變及促進(jìn)細(xì)胞凋亡。miR-185可能通過上述機(jī)制與乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)，對于miR-185在乳腺癌中的研究較少，所以需探索新的miRNAs與乳腺癌的關(guān)系及其作用機(jī)制，為乳腺癌的診斷、監(jiān)測、治療等提供新方法。

4 miR-185與其他腫瘤

4.1 miR-185與肺癌肺癌發(fā)病率在男性惡性腫瘤中居首位，吸煙在肺癌的發(fā)生中扮演重要角色。Takahashi等[22]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在肺癌組織及肺癌細(xì)胞株（A549和H1299）中表達(dá)低于正常肺組織，增加miR-185表達(dá)能誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯和抑制增殖，可能通過CCNE1、CDK6、AKT1影響細(xì)胞周期。Shin等[23]研究中發(fā)現(xiàn)肺腺癌相關(guān)惡性胸腔積液中miR-185表達(dá)下調(diào)，miR-185、miR-134、miR-22及癌胚抗原（CEA）有助于提高肺腺癌相關(guān)惡性胸腔積液的診斷敏感性，有利于惡性胸腔積液的診斷。上述研究經(jīng)對比后發(fā)現(xiàn)miR-185在肺癌及肺癌相關(guān)并發(fā)癥中均表達(dá)下調(diào)，提示miR-185在肺癌中可能扮演抑癌基因作用，體液中miR-185表達(dá)暫無正常值范圍，所以在臨床的應(yīng)用受到限制。

4.2 miR-185與神經(jīng)膠質(zhì)瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，星形細(xì)胞瘤為神經(jīng)膠質(zhì)瘤中最常見的一類腫瘤。多項研究表明miR-185在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中可能發(fā)揮抑癌作用。Tang等[24]研究表明LLRC4和miR-185表達(dá)在正常腦組織中高于膠質(zhì)瘤組織和多種膠質(zhì)瘤細(xì)胞株（U251、SF126、SF767），在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中LLRC4能提高miR-185的表達(dá)。該研究發(fā)現(xiàn)miR-185直接靶向CDK6、DNMT1、CDC42、RhoA，通過CDC42、RhoA抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長和侵襲，而CDC42和RhoA也可影響VEGFA的表達(dá)。miR-185也通過CDK6誘導(dǎo)細(xì)胞G0/G1期阻滯，阻滯腫瘤的進(jìn)展。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)miR-185則通過DNMT1誘導(dǎo)DNA甲基化，從而促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)展和惡化。miR-185靶向不同mRNA發(fā)揮作用，研究信號通路有利于研究特定靶點藥物，抑制信號通路的級聯(lián)放大效應(yīng)。

4.3 miR-185與黑色素瘤黑色素瘤的惡性程度極高，Ⅳ期患者的中位存活期不足1年，而患者的5年生存率不足10%。Greenberg等[26]研究發(fā)現(xiàn)miR-185在黑色素瘤的發(fā)生過程中作為一個抑癌基因，抑制腫瘤生長、增殖，但作用機(jī)制尚不明確，故仍需進(jìn)一步探索miR-185在黑色素瘤中的作用機(jī)制。

5 結(jié)語與展望

miR-185在腫瘤的發(fā)展中可能扮演著抑癌基因或癌基因作用，研究發(fā)現(xiàn)miR-185通過不同靶點發(fā)揮作用機(jī)制。隨著對miRNA的認(rèn)知越來越深入，miRNA通過不同靶基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用，尋求特異性的miRNA及其特定作用機(jī)制，有利于腫瘤的臨床診斷、監(jiān)測、治療等，提供新的治療方案和有利于改善患者預(yù)后。2008年Lawrie等[27]第1個發(fā)現(xiàn)人血清中含有miRNA，尋找與疾病特異性相關(guān)的血清miRNA，能夠提供一種非創(chuàng)傷性的診斷手段。血清中miRNA的表達(dá)量較低，需尋找一種靈敏度高、操作簡便且成本低廉的檢測方法。miRNA已開始運用于臨床腫瘤的治療，治療效果尚不明確，外源性導(dǎo)入過高miRNA表達(dá)或抑制miRNA表達(dá)是否會誘發(fā)其他疾病的發(fā)生尚不能明確，需探索體液中miRNA的有效濃度。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.023

A

1009-5519（2015）03-0380-04

2014-08-12）

粟全球（1988-），女，湖南邵陽人，碩士研究生，主要從事胃腸道腫瘤方面的研究；E-mail：872502628@qq.com。

李國慶（E-mail：ligq1970@163.com）。