• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    A型肉毒毒素作用于尿道上皮治療膀胱過度活動(dòng)癥

    2015-02-23 02:07:39曹乃龍倪劍書綜述谷寶軍審校
    現(xiàn)代泌尿外科雜志 2015年3期
    關(guān)鍵詞:肉毒尿路A型

    曹乃龍,倪劍書 綜述,谷寶軍 審校

    (上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院泌尿外科,上海 200233)

    ·綜 述·

    A型肉毒毒素作用于尿道上皮治療膀胱過度活動(dòng)癥

    曹乃龍,倪劍書 綜述,谷寶軍 審校

    (上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院泌尿外科,上海 200233)

    大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)下尿路的黏膜層在參與調(diào)節(jié)膀胱收縮的機(jī)械感覺和尿道感覺中都起著非常重要的作用。黏膜的改變也和許多膀胱病理過程息息相關(guān)。尿路上皮及其下方固有層分子和結(jié)構(gòu)水平的改變?cè)谌撕蛣?dòng)物相關(guān)的疾病中都有報(bào)道,如膀胱過度活動(dòng)癥。A型肉毒毒素已經(jīng)被報(bào)道在治療膀胱過度活動(dòng)癥中有效,對(duì)于其作用機(jī)制的研究一直以來是我們研究的重點(diǎn)。這篇文章綜述了尿道上皮的組成、尿道感覺、A型肉毒毒素治療膀胱過度活動(dòng)癥可能的作用機(jī)制等方面內(nèi)容,進(jìn)一步闡明了A型肉毒毒素在治療膀胱過度活動(dòng)癥中的作用。

    A型肉毒毒素;膀胱過度活動(dòng)癥;尿道上皮;尿道感覺

    膀胱過度活動(dòng)癥(overactive bladder, OAB)是以尿頻、尿急等癥狀為特點(diǎn),伴或者不伴有尿失禁的一種臨床常見的泌尿系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。對(duì)于OAB的研究一直是學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn),最近大量的實(shí)驗(yàn)研究集中體現(xiàn)在關(guān)于下尿路傳入通路的研究,特別是關(guān)于尿道上皮及其下方固有層的研究越來越被廣泛關(guān)注。

    A型肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素,在臨床上對(duì)于治療下尿路功能紊亂(如OAB)有明顯療效。不過,A型肉毒毒素治療OAB的確切機(jī)制目前還存在爭(zhēng)議。本文從尿道上皮的組成及A型肉毒毒素治療OAB的作用等方面論述,試圖闡明A型肉毒毒素在治療OAB中可能的作用機(jī)制。

    1 膀胱和尿道上皮

    膀胱受意識(shí)控制的首要條件是大量的感覺沖動(dòng)傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。傳入機(jī)制的改變可以導(dǎo)致膀胱功能的紊亂,這一點(diǎn)已被人們熟知;另外,還有一些組織結(jié)構(gòu)(如尿道上皮、血管、平滑肌)對(duì)于尿控特別是尿道的關(guān)閉起著非常重要的作用;尿路上皮或尿道上皮形成的尿道空間和下方的固有層之間包含大量的血管、以及與之相聯(lián)系的神經(jīng)及肌肉細(xì)胞[1-3]。

    與膀胱相比,關(guān)于尿道上皮的描述很少。目前知道,尿道上皮至少由三層上皮細(xì)胞組成。膀胱三角區(qū)和逼尿肌的尿道上皮看起來似乎沒有明顯差異。和近端尿道上皮相比,這里的尿道上皮移行為缺乏尿路上皮特有分化標(biāo)記的橫紋肌上皮或者柱狀上皮[4-5]。和膀胱體相似,其下方結(jié)構(gòu)可能在功能發(fā)揮中起一定作用。例如,上皮細(xì)胞很有可能是參與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及感覺神經(jīng)末梢投射信號(hào)傳遞的一部分。有些猜想認(rèn)為這些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是通過釋放血清素等介質(zhì),刺激鄰近神經(jīng)元的激活進(jìn)而激活尿道反射。這種類型的上皮和其他類型的上皮相似,如氣管刷狀細(xì)胞的上皮,即它也可能是通過一種化學(xué)性質(zhì)的受體和鄰近的神經(jīng)相聯(lián)系[6]。有些證據(jù)表明這個(gè)區(qū)域的尿道上皮對(duì)于尿道感覺和尿液控制十分重要。在近端尿道內(nèi)的膜通路(通常特指是感覺網(wǎng))包括一系列的興奮性和抑制性傳遞因子,這些因子的釋放可能對(duì)于參與潛在激活膀胱傳入神經(jīng)復(fù)雜轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和對(duì)于膀胱感覺是至關(guān)重要的[3,7]。另外,已被認(rèn)可的是發(fā)生在下尿路的疼痛癥狀可能起源于膀胱頸或近端尿道[8]。膀胱頸或近端尿道包含大量的神經(jīng)纖維,位于表面的上皮細(xì)胞表現(xiàn)和神經(jīng)細(xì)胞相似的特性,即對(duì)于敏感的化學(xué)和物理刺激能表達(dá)出相應(yīng)的蛋白質(zhì)[8]。尿路上皮和傳入神經(jīng)相近的特性表明上皮細(xì)胞可能作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放的一個(gè)靶點(diǎn),或者說上皮細(xì)胞釋放化學(xué)物質(zhì)影響傳入神經(jīng)的興奮性。因此,尿道通過釋放遞質(zhì)的上皮—神經(jīng)聯(lián)系可能會(huì)導(dǎo)致尿道功能的不穩(wěn)定,從而通過影響儲(chǔ)尿和排尿反射產(chǎn)生尿急和尿痛等癥狀。

    2 尿道感覺

    在尿液流動(dòng)時(shí)產(chǎn)生尿道的感覺信號(hào),由此延伸出一個(gè)基本問題,即是否由尿液流動(dòng)產(chǎn)生的張力或者是剪切力產(chǎn)生感覺信號(hào)。和膀胱相比,橫向拉緊尿道上皮釋放的遞質(zhì)(如ATP)和松弛時(shí)是等量的[9]。因此表明伸展的動(dòng)力學(xué)組件在尿道上皮中存在,而且還發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)力學(xué)組件是隨著尿流的改變而改變。

    以往的研究發(fā)現(xiàn)來自于尿道的感覺傳入信號(hào)能起始排尿,并且通過進(jìn)入尿道的尿液持續(xù)性的流動(dòng)所產(chǎn)生的正反饋效益保持逼尿肌收縮,如果利用麻痹尿道的方法來消除尿道-膀胱反射,逼尿肌就停止收縮,需要過度緊張才能達(dá)到膀胱排泄的目的[10-11]。感覺傳入信號(hào)的慢速和快速調(diào)節(jié)能使尿流穩(wěn)定的證據(jù)表明尿流的速率和持續(xù)時(shí)間都能被感應(yīng)到[12]。這進(jìn)一步說明尿液排泄可能既依賴于尿流本身也依賴于尿流速率的改變。

    傳入活動(dòng)的機(jī)制仍然不清楚,但是和膀胱自身相比,一種可能是尿道上皮的剪切力誘導(dǎo)遞質(zhì)分子的釋放進(jìn)而產(chǎn)生作用。在其他管狀結(jié)構(gòu)中,例如血管,剪切力誘導(dǎo)釋放的遞質(zhì)如ATP是來源于內(nèi)皮細(xì)胞的[13],尿道上皮釋放遞質(zhì)的證據(jù)比膀胱要少得多。組織學(xué)證據(jù)表明尿道上皮和其他帶有微絨毛和小顆粒的細(xì)胞相似,能分泌黏液,這一點(diǎn)可以被看成是血清素釋放的證據(jù)。內(nèi)源性一氧化氮合酶存在于尿道上皮[14],當(dāng)有壓力作用于尿道上皮時(shí),來源于固有層的神經(jīng)或尿道上皮本身可以釋放NO[15-16]。然而發(fā)生在膀胱尿道上皮的來自于尿道上皮壓力誘導(dǎo)的ATP或乙酰膽堿(ACH)釋放的證據(jù)是缺乏的。值得引起注意的是在膀胱功能活動(dòng)低下的患者尿道中注射A型肉毒毒素,對(duì)于治療尿道或膀胱頸的松弛功能障礙是有效的,這是否歸因于尿道釋放遞質(zhì)的抑制作用還有待進(jìn)一步的研究[17]。

    3 A型肉毒毒素治療OAB在尿道上皮中可能的作用機(jī)制

    OAB是以尿頻、尿急等癥狀為特點(diǎn),伴有或者不伴有尿失禁的一種臨床常見的泌尿系統(tǒng)疾病。它嚴(yán)重影響了人類的生活質(zhì)量。目前的觀點(diǎn)和傳統(tǒng)的觀點(diǎn)相比認(rèn)為:OAB以及與之相聯(lián)系的逼尿肌過度活躍是由下尿路外周神經(jīng)的刺激增多或是由傳入沖動(dòng)的中央閾值的改變而導(dǎo)致的[18]。所以,下尿路的傳入通路的研究在治療OAB中非常重要。

    A型肉毒毒素是一種有效的神經(jīng)毒素,在橫紋肌中通過阻止神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的靠近和融合進(jìn)而阻止類膽堿樣神經(jīng)遞質(zhì)從突觸囊泡中釋放。并且還發(fā)現(xiàn)這種活動(dòng)是通過一種突觸蛋白SNAP-25介導(dǎo),最終的結(jié)果是抑制橫紋肌的收縮[19]。A 型肉毒毒素對(duì)于治療下尿路功能紊亂非常有用,如OAB。 不過,A型肉毒毒素治療OAB的確切機(jī)制目前還存在爭(zhēng)議,盡管有證據(jù)表明它能抑制膀胱副交感神經(jīng)突觸前神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放,這也可能是因?yàn)樗茏饔糜谀虻栏杏X傳入通路的結(jié)果,后者也許能部分解釋A型肉毒毒素為什么可以改善OAB患者的特征性癥狀,如尿急。另外,最新的研究還發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素具有以下幾個(gè)作用:①調(diào)節(jié)尿道上皮ATP的釋放;②抑制傳入神經(jīng)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放;③降低神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平。這些發(fā)現(xiàn)也許能更進(jìn)一步解釋臨床上為什么常用A型肉毒毒素作為OAB患者保守治療的一個(gè)重要措施,而且對(duì)于抗膽堿藥治療無效的患者也作為一個(gè)常規(guī)選擇的治療方案[20]。

    來自于膀胱的傳入神經(jīng)信息可能是由來自于腰骶部和胸腰部的背根神經(jīng)節(jié)的盆神經(jīng)和下腹部神經(jīng)所傳遞。這些神經(jīng)是由參與正常排尿的有髓鞘的Aδ纖維和負(fù)責(zé)疼痛感覺的無髓鞘C纖維組成。除了感覺神經(jīng),現(xiàn)在很清楚的是尿路上皮和上皮下血管、神經(jīng)、肌肉對(duì)于膀胱感覺都起著非常重要的作用。調(diào)節(jié)尿液流動(dòng)時(shí)的傳入神經(jīng)活動(dòng)很有可能是影響到了非神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)(如三磷酸腺苷、一氧化氮、乙酰膽堿)的釋放[21-22]。COLLINS[23]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),A型肉毒毒素能抑制膀胱的傳入活動(dòng)而不影響膀胱的順應(yīng)性,能引起機(jī)械敏感性神經(jīng)元活動(dòng)的減少,同時(shí)導(dǎo)致來自于尿道上皮的ATP釋放減少和NO的釋放增多,和以前的研究結(jié)果不太一致,他們發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素對(duì)于乙酰膽堿的釋放沒有顯著作用,這也許是和尿道上皮的三磷酸腺苷是通過囊泡釋放,而乙酰膽堿不是通過囊泡釋放有關(guān)。之前假想的是上皮細(xì)胞釋放的調(diào)節(jié)膀胱傳入活動(dòng)的興奮性和抑制性遞質(zhì)是平衡的。應(yīng)用A型肉毒毒素能夠改變這個(gè)平衡,即增加了尿道上皮抑制性遞質(zhì)一氧化氮和興奮性遞質(zhì)三磷酸腺苷的釋放,平衡的改變似乎是驅(qū)使神經(jīng)元功能的改變以及引起膀胱機(jī)械敏感性降低的重要因素之一。也有文獻(xiàn)報(bào)道傳入神經(jīng)是位于尿道上皮附近,刺激尿道上皮毒蕈堿受體的表達(dá)可能是通過非神經(jīng)元性的ATP釋放引起傳入神經(jīng)的激活,從而減少尿急的癥狀[24]。

    LUCIONI等[25]在大鼠膀胱中用鹽酸誘導(dǎo)急性炎癥和用環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)慢性炎癥的研究中得出,神經(jīng)肽類物質(zhì)(如降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)等)的釋放是增多的,而且實(shí)驗(yàn)還得出A型肉毒毒素能顯著減少急性和慢性炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放。這些發(fā)現(xiàn)表明,A型肉毒毒素可以作為一種以異常感覺功能和神經(jīng)肽過度釋放為特征的泌尿系統(tǒng)疾病(如間質(zhì)性膀胱炎和逼尿肌過度活躍)有意義的潛在治療藥物。 關(guān)于膀胱疾病(如間質(zhì)性膀胱炎、OAB)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子的研究報(bào)道很多,例如:在貓科動(dòng)物的間質(zhì)性膀胱炎模型研究中發(fā)現(xiàn),神經(jīng)生長(zhǎng)因子和尿道上皮中P物質(zhì)的水平是上調(diào)的,同時(shí)伴隨著背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體積的增大。這些發(fā)現(xiàn)表明尿道上皮的炎癥可能是引起神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平上調(diào)的一個(gè)至關(guān)重要的因素[26]。在大鼠脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)源性逼尿肌過度活躍,環(huán)磷酸銨誘導(dǎo)的膀胱炎以及OAB模型中,膀胱、背根神經(jīng)節(jié)以及腰骶髓的神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平也是上調(diào)的[27],并且還發(fā)現(xiàn)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子隔絕分子系統(tǒng)治療膀胱炎的大鼠模型,能減少膀胱過度活躍癥狀的發(fā)生[28]。另外一個(gè)重要研究發(fā)現(xiàn),在伴有神經(jīng)源性逼尿肌過度活躍的患者逼尿肌中注射A型肉毒素治療1至3個(gè)月后,分別取患者的膀胱組織活檢,通過運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)隨著患者尿動(dòng)力參數(shù)的改善,膀胱組織中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平也是顯著下調(diào)的。這也許是因?yàn)锳型肉毒毒素可以降低神經(jīng)沖動(dòng)傳遞物質(zhì)的水平,從而導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子的生成和釋放減少[29]。

    綜上所述,尿道上皮在OAB的發(fā)生中起著非常重要作用,現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛認(rèn)可的是OAB的發(fā)生主要是影響到膀胱的傳入神經(jīng)通路,作為感覺產(chǎn)生最重要的部位之一,即尿道上皮也越來越受到重視,特別是關(guān)于尿道上皮所釋放的各種神經(jīng)遞質(zhì)(如三磷酸腺苷、一氧化氮、乙酰膽堿、神經(jīng)肽類及神經(jīng)生長(zhǎng)因子)的研究。A型肉毒毒素治療OAB的具體機(jī)制雖然還存在爭(zhēng)議,但A型肉毒毒素對(duì)于尿道上皮釋放遞質(zhì)的影響似乎已成為我們研究OAB的共同出發(fā)點(diǎn),越來越多的證據(jù)也證實(shí)尿道上皮所釋放的遞質(zhì)在OAB的發(fā)生過程中起重要作用。所以,A型肉毒毒素不僅是一種臨床常用治療OAB的藥物,也給我們研究OAB的發(fā)生、發(fā)展提供一個(gè)研究的焦點(diǎn),這也為臨床上最大限度地緩解OAB患者的癥狀或者從根本上治愈OAB提供可能。

    [1] KHANDERWAL P, ABRAHAM SN, APODACA G. Cell biology and physiology of the uroepithelium[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2009, 297(6): F1477- 1501.

    [2] BIRDER L, ANDERSSON KE. Urothelial signaling[J]. Physiol Rev,2013, 93(2): 653-680.

    [3] ANDERSSON KE, MCCLOSKEY KD. Lamina propria: the functional center of the bladder[J] .Neurourol Urodyn,2014, 33(1): 9-16.

    [4] SUN TT. Altered phenotype of cultured urothelial and other stratified epithelial cells: implications for wound healing[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2006, 291(1): F9 -21.

    [5] THOMAS JC, DEMARCO RT, POPE JC. Molecular biology of ureteral bud and trigonal development[J]. Curr Urol Rep, 2005, 6(2):146-151.

    [6] SAUNDERS CJ, REYNOLDS SD, FINGER TE. Chemosensory brush cells of the trachea. A stable population in a dynamic epithelium[J]. Am J Respir Cell Mol Biol,2013, 49(2):190-196.

    [7] ANDERSSON KE. Bladder activation: afferent mechanisms[J]. Urology, 2002,59(5 Suppl 1):43-50.

    [8] KAUR H, ARUNKALAIVANAN AS. Urethral pain syndrome and its management[J].Obstet Gynecol Surv,2007, 62(5): 348-351.

    [9] YOUNG JS, MATHARU R, CAREW MA, et al. Inhibition of stretching-evoked ATP release from bladder mucosa by anticholinergic agents[J]. BJU Int,2012,110(8):397-401.

    [10] YOO PB, HORVATH EE, AMUNDSEN CL, et al. Multiple pudendal sensory pathways reflexly modulate bladder and urethral activity in patients with spinal cord injury[J]. J Urol,2011,185(2): 737-743.

    [11] SHAFIK A, SHAFIK AA, EL-SIBAI O, et al.Role of positive urethrovesical feedback in vesical evacuation. The concept of a second micturition reflex: the urethrovesical reflex[J].World J Urol,2003, 21(3):167-170.

    [12] SNELLINGS AE, PAUL B, YOO PB, et al. Urethral flow-responsive afferents in the cat sacral dorsal root ganglia[J]. Neurosci Lett,2012, 516(1): 34-38.

    [13] YAMAMOTO K, FURUYA K, NAKAMURA M, et al, Visualization of flow-induced ATP release and triggering of Ca2+waves at caveolae in vascular endothelial cells[J]. J Cell Sci, 2011,124(20): 3477-3483.

    [14] PINNA C, EBERINI I, PUGLISI L, et al.Presence of constitutive endothelial nitric oxide synthase immunoreactivity in urothelial cells of hamster proximal urethra[J]. Eur J Pharmacol, 1999,367(1): 85-89.

    [15] ZYGMUNT PK, ZYGMUNT PM, H?GESTTT ED, et al.NANC neurotransmission in lamina propria of the rabbit urethra:regulation by different subsets of calcium channels[J].Br J Pharmacol,1995, 115(6): 1020-1026.

    [16] PINNA C, VENTURA S, PUGLISI L, et al.A pharmacological and histochemical study of hamster urethra and the role of urothelium[J]. Br J Pharmacol,1996,119(4): 655-662.

    [17] KUO HC.Recovery of detrusor function after urethral botulinum A toxin injection in patients with idiopathic low detrusor contractilityand voiding dysfunction[J]. Urology,2007,69(1): 57-61.

    [18] MICHEL MC, CHAPPLE CR. Basic mechanisms of urgency: preclinical and clinical evidence[J]. Eur Urol,2009,56(2): 298-307.

    [19] BALDWIN MR, BARBIERI JT. Association of botulinum neurotoxins with synaptic vesicle protein complexes[J]. Toxicon,2009,54(5): 570-574.

    [20] LAWRENCE GW, AOKI KR, DOLLY JO. Excitatory cholinergic and purinergic signaling in bladder are equally susceptible to botulinum neurotoxin A consistent with co-release of transmitters from efferent fibers[J]. J Pharmacol Exp Ther,2010,334(3): 1080-1086.

    [21] FERGUSON DR, KENNEDY I, BURTON TJ. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes-a possible sensory mechanism[J].J Physiol, 1997,505(2): 503-511.

    [22] YOSHIDA M, INADOME A, MAEDA Y,et al. Non-neuronal cholinergic system in human bladder urothelium[J]. Urology,2006,67(2): 425-430.

    [23] COLLINS, VM, DALY DM, LIASKOS M,et al.“Onabotulinumtoxin A significantly attenuates bladder afferent nerve firing and inhibits ATP release from the urothelium” [J]. BJU Int,2013,112(7): 1018-1026.

    [24] OHTAKE A, SATO S, SASAMATA M,et al. The forefront for novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: ameliorative effect of solifenacin succinate (Vesicare), a bladder-selective antimuscarinic agent, on overactive bladder symptoms, especially urgency episodes[J]. Pharmacol Sci,2010, 112(2): 135-141.

    [25] LUCIONI A, BALES GT, LOTAN TL,et al. Botulinum toxin type A inhibits sensory neuropeptide release in rat bladder models of acute injury and chronic inflammation[J]. BJU Int,2008,101(3): 366-370.

    [26] BIRDER LA, WOLF-JOHNSTON AS, CHIB MK,et al. Beyond neurons: Involvement of urothelial and glial cells in bladder function[J]. Neurourol Urodyn, 2010, 29(1): 88-96.

    [27] VIZZARD MA. Changes in urinary bladder neurotrophic factor mRNA and NGF protein following urinary bladder dysfunction[J]. Exp Neurol,2000,161(1): 273-284.

    [28] HU VY, ZVARA P, DATTILIO A,et al. Decrease in bladder overactivity with REN1820 in rats with cyclophosphamide induced cystitis[J]. J Urol,2005, 173(3): 1016-1021.

    [29] GIANNANTONI A, DI STASI SM, NARDICCHI V, et al. Botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle decrease nerve growth factor bladder tissue levels in patients with neurogenic detrusor overactivity[J]. J Urol,2006, 175(6): 2341-2344

    (編輯 王 瑋)

    2014-08-08

    2014-11-21

    國(guó)家自然基金(No.81370862)

    谷寶軍,研究員,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師. E-mail: baojun70@sohu.com.

    曹乃龍(1989-),男(漢族),在讀碩士研究生,研究方向:神經(jīng)尿動(dòng)力學(xué). E-mail:cnlyx2012@126.com.

    R695

    A

    10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-020

    猜你喜歡
    肉毒尿路A型
    要想不被“尿路”困擾 就要把它扼殺在搖籃里
    A型肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸注射治療面下1/3皮膚衰老
    DF100A型發(fā)射機(jī)馬達(dá)電源板改進(jìn)
    新聞傳播(2015年6期)2015-07-18 11:13:15
    A型肉毒毒素聯(lián)合眼袋整形術(shù)治療眼周皮膚松弛
    A型肉毒素在注射面部皺紋中的應(yīng)用及體會(huì)
    A型肉毒毒素聯(lián)合減張壓迫法在面部整形切口的應(yīng)用
    AZA型號(hào)磨齒機(jī)工件主軸的改造
    清熱化瘀排石湯治療尿路結(jié)石32例
    FHIT和PCNA在膀胱尿路上皮癌中的表達(dá)及相關(guān)性
    新西蘭恒天然濃縮乳清蛋白檢出肉毒桿菌
    在线观看一区二区三区激情| 亚洲图色成人| 日本爱情动作片www.在线观看| 制服诱惑二区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 欧美最新免费一区二区三区| av.在线天堂| 少妇被粗大猛烈的视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 99热全是精品| 成人综合一区亚洲| 久久人妻熟女aⅴ| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产视频首页在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 91精品一卡2卡3卡4卡| 高清午夜精品一区二区三区| 看免费成人av毛片| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 男女免费视频国产| 我的老师免费观看完整版| 视频在线观看一区二区三区| 国产精品免费大片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久婷婷青草| 日韩人妻高清精品专区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 热99久久久久精品小说推荐| 日韩一本色道免费dvd| 成人国产av品久久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费黄色在线免费观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 一级,二级,三级黄色视频| 中文欧美无线码| 少妇的逼好多水| 99久国产av精品国产电影| 日日啪夜夜爽| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩伦理黄色片| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产在线一区二区三区精| videosex国产| 色吧在线观看| 午夜老司机福利剧场| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 26uuu在线亚洲综合色| 久久99热这里只频精品6学生| 在线观看www视频免费| 国产精品国产av在线观看| 人妻 亚洲 视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲国产av新网站| 久久久久久久久大av| 日韩制服骚丝袜av| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 黑人高潮一二区| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 在线免费观看不下载黄p国产| 99久久人妻综合| 一个人免费看片子| 老司机影院毛片| 毛片一级片免费看久久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 一个人免费看片子| 尾随美女入室| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲欧美清纯卡通| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产成人一区二区在线| 在线看a的网站| 精品久久久久久电影网| 搡老乐熟女国产| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 在线观看一区二区三区激情| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美精品一区二区大全| 我的老师免费观看完整版| 国产精品偷伦视频观看了| 久久久久久久久大av| 亚洲精品久久午夜乱码| 99久国产av精品国产电影| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中文字幕人妻丝袜制服| 免费观看a级毛片全部| 精品久久久久久久久av| 毛片一级片免费看久久久久| 久久久精品区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 亚洲第一区二区三区不卡| 日本午夜av视频| 亚洲综合色网址| 视频中文字幕在线观看| 久久 成人 亚洲| 老司机亚洲免费影院| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲在久久综合| 久久99一区二区三区| 七月丁香在线播放| 免费观看无遮挡的男女| 日韩一区二区三区影片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产极品天堂在线| 久久久久久久久久久久大奶| 91aial.com中文字幕在线观看| 五月玫瑰六月丁香| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲少妇的诱惑av| 两个人的视频大全免费| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 老熟女久久久| 天天操日日干夜夜撸| 97在线视频观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久毛片免费看一区二区三区| 赤兔流量卡办理| 亚洲,欧美,日韩| 久久久久久久久大av| 国产av国产精品国产| av线在线观看网站| 成人毛片60女人毛片免费| av一本久久久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲人成77777在线视频| 亚州av有码| 欧美精品亚洲一区二区| www.av在线官网国产| 日本wwww免费看| 精品久久久精品久久久| 国产精品国产av在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 免费观看性生交大片5| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产综合精华液| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产成人精品福利久久| 大码成人一级视频| 亚洲成人一二三区av| 亚洲经典国产精华液单| 免费av中文字幕在线| 性色av一级| 伦理电影大哥的女人| av免费在线看不卡| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久久欧美国产精品| 国产 一区精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| kizo精华| 国产成人91sexporn| 五月天丁香电影| 日韩在线高清观看一区二区三区| 极品人妻少妇av视频| 国产 精品1| 亚洲在久久综合| 七月丁香在线播放| 少妇 在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲国产av新网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 91精品国产国语对白视频| 69精品国产乱码久久久| 国产精品三级大全| 久久精品夜色国产| 午夜免费观看性视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久精品国产亚洲网站| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 精品国产露脸久久av麻豆| 欧美bdsm另类| 日本爱情动作片www.在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 色5月婷婷丁香| 视频在线观看一区二区三区| 国产一区二区在线观看av| 大片免费播放器 马上看| 久久久久久久国产电影| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日本av免费视频播放| 国产亚洲最大av| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲无线观看免费| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 丝袜在线中文字幕| 成人免费观看视频高清| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲av男天堂| 久久久久久久精品精品| 天堂俺去俺来也www色官网| videos熟女内射| 国产成人精品一,二区| 色网站视频免费| 少妇人妻 视频| √禁漫天堂资源中文www| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久青草综合色| 大香蕉97超碰在线| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 一级毛片 在线播放| 丝袜美足系列| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美精品亚洲一区二区| videos熟女内射| 亚洲人成77777在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产成人精品婷婷| 日本欧美国产在线视频| 18禁观看日本| 国产精品.久久久| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 七月丁香在线播放| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲国产最新在线播放| 麻豆乱淫一区二区| 国产乱人偷精品视频| 成人综合一区亚洲| 国产欧美亚洲国产| 91久久精品电影网| 高清av免费在线| 一级毛片我不卡| av在线老鸭窝| 久久精品人人爽人人爽视色| 免费人妻精品一区二区三区视频| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲国产最新在线播放| 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 满18在线观看网站| freevideosex欧美| 国产精品人妻久久久影院| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产成人91sexporn| 国内精品宾馆在线| 久久狼人影院| 国产乱人偷精品视频| 丝瓜视频免费看黄片| 特大巨黑吊av在线直播| 99re6热这里在线精品视频| 黄色一级大片看看| 久久久亚洲精品成人影院| 一级毛片 在线播放| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 香蕉精品网在线| 午夜福利,免费看| freevideosex欧美| 九色成人免费人妻av| 免费观看无遮挡的男女| 99久久精品国产国产毛片| 如何舔出高潮| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 精品亚洲成国产av| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产永久视频网站| 亚洲怡红院男人天堂| 日本欧美国产在线视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久99一区二区三区| 在线观看三级黄色| 国产视频内射| 老熟女久久久| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产精品一国产av| 天美传媒精品一区二区| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲经典国产精华液单| 女人精品久久久久毛片| 性色avwww在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久久久人妻精品一区果冻| 飞空精品影院首页| 欧美日韩亚洲高清精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产精品.久久久| 天堂8中文在线网| 赤兔流量卡办理| 亚洲综合色网址| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲国产精品专区欧美| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 一本一本综合久久| 国产熟女欧美一区二区| 99九九在线精品视频| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲伊人久久精品综合| 如何舔出高潮| av福利片在线| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲一区二区三区欧美精品| a级毛片黄视频| videosex国产| 99久久综合免费| 国产午夜精品一二区理论片| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 日本91视频免费播放| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 婷婷成人精品国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 亚洲美女搞黄在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 久热久热在线精品观看| 婷婷色综合大香蕉| 婷婷成人精品国产| 69精品国产乱码久久久| 中文字幕亚洲精品专区| 久久久久精品久久久久真实原创| 中文字幕制服av| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久精品国产亚洲网站| 大香蕉久久成人网| 丰满饥渴人妻一区二区三| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 十八禁网站网址无遮挡| 一区二区三区四区激情视频| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 人妻一区二区av| 久久午夜综合久久蜜桃| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲四区av| 国产熟女欧美一区二区| 婷婷色综合www| 岛国毛片在线播放| 久久 成人 亚洲| www.av在线官网国产| 91在线精品国自产拍蜜月| 99re6热这里在线精品视频| 欧美性感艳星| 日本黄色日本黄色录像| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲,欧美,日韩| 免费大片18禁| 99re6热这里在线精品视频| 国产精品一区二区在线不卡| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美人与善性xxx| 亚洲国产精品一区三区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲无线观看免费| av国产精品久久久久影院| 国产探花极品一区二区| 91精品国产国语对白视频| 精品酒店卫生间| 国产免费视频播放在线视频| 国产男女超爽视频在线观看| 一本久久精品| 永久网站在线| av女优亚洲男人天堂| 在线看a的网站| 国产免费一区二区三区四区乱码| 老司机影院毛片| 丰满少妇做爰视频| 国产熟女欧美一区二区| 久久久久网色| 亚洲av中文av极速乱| 51国产日韩欧美| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 简卡轻食公司| 亚洲精品自拍成人| 免费看av在线观看网站| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产乱人偷精品视频| 日韩大片免费观看网站| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产视频首页在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品美女久久av网站| 日日摸夜夜添夜夜爱| 少妇高潮的动态图| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| av.在线天堂| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 欧美丝袜亚洲另类| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲不卡免费看| 少妇人妻久久综合中文| 国产免费又黄又爽又色| 男女边吃奶边做爰视频| a级片在线免费高清观看视频| 男女国产视频网站| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品一品国产午夜福利视频| 国国产精品蜜臀av免费| a级片在线免费高清观看视频| 国产综合精华液| 黄色配什么色好看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 一本一本综合久久| 亚洲av中文av极速乱| 热re99久久精品国产66热6| 婷婷色综合大香蕉| av线在线观看网站| 久久人人爽人人爽人人片va| 在线播放无遮挡| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品人人爽人人爽视色| 2021少妇久久久久久久久久久| 91久久精品电影网| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲av成人精品一二三区| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品不卡视频一区二区| 免费观看无遮挡的男女| 免费观看av网站的网址| 免费黄色在线免费观看| 精品久久久久久久久亚洲| 内地一区二区视频在线| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产成人91sexporn| 免费少妇av软件| 一级毛片电影观看| 亚洲国产日韩一区二区| videossex国产| 日本黄色日本黄色录像| 久久 成人 亚洲| 人体艺术视频欧美日本| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲熟女精品中文字幕| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲精品色激情综合| 久热这里只有精品99| 在线观看国产h片| 国产探花极品一区二区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 久久久久人妻精品一区果冻| 日韩大片免费观看网站| 国产精品一区www在线观看| 免费观看av网站的网址| 99九九在线精品视频| 女性生殖器流出的白浆| 久久久久久久精品精品| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 多毛熟女@视频| 精品视频人人做人人爽| av免费在线看不卡| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 一区二区av电影网| 婷婷成人精品国产| 少妇丰满av| 国产色爽女视频免费观看| 欧美另类一区| 国产在线视频一区二区| 春色校园在线视频观看| 久久久午夜欧美精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 各种免费的搞黄视频| av视频免费观看在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产av码专区亚洲av| 久久精品夜色国产| 欧美日韩在线观看h| 久久精品国产亚洲网站| 五月开心婷婷网| 国产在线视频一区二区| 精品久久国产蜜桃| 少妇精品久久久久久久| 一区二区av电影网| 在线观看www视频免费| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产精品熟女久久久久浪| 精品国产露脸久久av麻豆| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久女婷五月综合色啪小说| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产在线免费精品| 精品少妇久久久久久888优播| 伦精品一区二区三区| 天堂8中文在线网| 亚洲久久久国产精品| 观看美女的网站| 久久精品国产亚洲av涩爱| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美性感艳星| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美精品一区二区大全| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久精品国产亚洲av天美| 夫妻午夜视频| 国产成人精品福利久久| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 最近中文字幕高清免费大全6| 人体艺术视频欧美日本| 99热这里只有是精品在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲精品一二三| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 午夜日本视频在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 在线观看国产h片| 最近中文字幕2019免费版| 韩国av在线不卡| 99热网站在线观看| 考比视频在线观看| 热re99久久国产66热| 亚洲精品aⅴ在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 国产精品三级大全| 波野结衣二区三区在线| 97精品久久久久久久久久精品| 日本wwww免费看| 久久毛片免费看一区二区三区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 伊人久久精品亚洲午夜| 成年人午夜在线观看视频| av福利片在线| 精品人妻在线不人妻| 99久久综合免费| 亚洲av国产av综合av卡| videos熟女内射| 久久综合国产亚洲精品| 国产成人精品久久久久久| 香蕉精品网在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 黄色欧美视频在线观看| 国产av国产精品国产| 美女大奶头黄色视频| 99热这里只有精品一区| 日韩强制内射视频| 国产av码专区亚洲av| 婷婷色av中文字幕| 啦啦啦在线观看免费高清www| 岛国毛片在线播放| 国产黄色视频一区二区在线观看| 精品一区二区免费观看| 人妻一区二区av| 五月天丁香电影| 国产国语露脸激情在线看| 久久毛片免费看一区二区三区| 一级毛片我不卡| 国产一区二区三区av在线| 亚洲三级黄色毛片| av卡一久久| 欧美日韩成人在线一区二区| 一级爰片在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲人与动物交配视频| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美日韩成人在线一区二区| 热re99久久精品国产66热6| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品国产av蜜桃| 一区二区av电影网| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 蜜桃在线观看..| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 蜜桃在线观看..| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 丝袜脚勾引网站| 国产精品偷伦视频观看了| 久久 成人 亚洲| 色94色欧美一区二区| 五月天丁香电影| 大香蕉久久成人网| 插阴视频在线观看视频| 两个人的视频大全免费| 国产亚洲一区二区精品| 国产一区二区在线观看日韩| 丝袜喷水一区| 国产亚洲最大av| 九草在线视频观看| 热99国产精品久久久久久7| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| av又黄又爽大尺度在线免费看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 在线观看免费高清a一片| 亚洲欧美精品自产自拍|