氟西汀對(duì)早期應(yīng)激大鼠行為及海馬S100B表達(dá)的影響

楊 坤，于 雪，王敬蘭，胡義秋

(1.天津市安定醫(yī)院，天津 300222； 2.天津市南開醫(yī)院，天津 300100； 3.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)科學(xué)技術(shù)師范學(xué)院，長沙 410128)

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實(shí)驗(yàn)研究

氟西汀對(duì)早期應(yīng)激大鼠行為及海馬S100B表達(dá)的影響

楊 坤1，于 雪1，王敬蘭2，胡義秋3

(1.天津市安定醫(yī)院，天津 300222； 2.天津市南開醫(yī)院，天津 300100； 3.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)科學(xué)技術(shù)師范學(xué)院，長沙 410128)

目的：研究氟西汀對(duì)早期應(yīng)激模型大鼠行為及海馬星形膠質(zhì)源性蛋白(S100B)的影響。 方法：將孕17 d 的14只大鼠所生的雄性乳鼠60只，隨機(jī)分為3組：正常對(duì)照組(對(duì)照組)、慢性早期應(yīng)激抑郁模型組(抑郁模型組)及早期慢性應(yīng)激氟西汀干預(yù)組(氟西汀組)，每組20只。抑郁模型組和氟西汀組大鼠經(jīng)歷28 d早期生活應(yīng)激，對(duì)照組不予任何處理。后各組灌胃(氟西汀組給予氟西汀10 mg/kg，抑郁模型組和對(duì)照組給予同體積蒸餾水)28 d。采用曠場實(shí)驗(yàn)、糖水偏愛實(shí)驗(yàn)于出生后第29日和第57日天檢測大鼠的行為。采用Western blot檢測第57日各組海馬S100B的表達(dá)。結(jié)果：①曠場實(shí)驗(yàn)：于出生后第29日，抑郁模型組和氟西汀組的水平得分和垂直得分低于對(duì)照組，而潛伏期均顯著長于對(duì)照組(P<0.05)；各組灌胃28 d后(出生后第57日)，氟西汀組的水平得分與垂直得分均顯著上升，而潛伏期顯著下降，與抑郁模型組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②糖水偏愛實(shí)驗(yàn)：末次灌胃后(第57日)抑郁模型組糖水消耗率(45±8.5)% 顯著低于氟西汀組(67±3.6)%和對(duì)照組(62±8.1)% (P<0.05)。③氟西汀組和對(duì)照組的海馬S100B表達(dá)顯著高于抑郁模型組(P<0.05)。結(jié)論： 氟西汀能夠改善早期應(yīng)激抑郁模型大鼠的行為能力和激活海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞活性。

氟西汀，早期應(yīng)激，抑郁，海馬，S100B

迄今為止，抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來的研究表明，S100B(星形膠質(zhì)源性蛋白)能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性及神經(jīng)元的存活，可能在抑郁癥病理生理機(jī)制和抗抑郁劑療效方面起重要作用[1-5]。氟西汀屬于一種選擇性5-羥色胺再攝取雙重抑制劑(SSRIs)，是目前應(yīng)用較廣泛的一種抗抑郁劑，然而，氟西汀對(duì)早期應(yīng)激大鼠海馬的S100B表達(dá)是否有影響尚未見報(bào)道。因此本研究通過對(duì)早期應(yīng)激模型大鼠應(yīng)用抗抑郁劑氟西汀治療，探討氟西汀對(duì)抑郁模型大鼠行為及海馬S100B表達(dá)水平的影響。

1 材料

1.1 試劑與儀器 氟西汀原料藥(南京德寶生化器材有限公司)，大鼠S100B第一抗體(美國Abcom公司)，二抗及GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)(聯(lián)科生物公司)，BCA蛋白濃度試劑盒及ECL化學(xué)發(fā)光劑(美國Thermo公司)。高速低溫離心機(jī)(德國Eppendorf公司)，蛋白質(zhì)電泳儀、酶標(biāo)儀及蛋白質(zhì)電泳轉(zhuǎn)膜儀(Bio-Rad公司)，純水系統(tǒng)及PVDF膜(美國Millipore公司)。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康孕17 d的SD大鼠14只，清潔級(jí)，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物機(jī)構(gòu)許可證號(hào)：SCXK津2005-0001)，標(biāo)記后以混合配方飼料喂養(yǎng)，在明暗周期為12 h/12 h(光照時(shí)間7：00-19：00)的條件下飼養(yǎng)于鐵籠中，環(huán)境溫度控制在22～24 ℃。自由獲得飼料和飲水。其所生雄性乳鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。雄性乳鼠第21日斷奶，第29日與母鼠分籠飼養(yǎng)，自由獲得飼料和飲水。

2 方法

2.1 曠場實(shí)驗(yàn)方法 采用的敞箱為立方體，高為60 cm，長寬均為100 cm，將其放入燈光暗淡的房間中，底面由體積相等的100個(gè)方格組成，以動(dòng)物穿越底面格子數(shù)為水平運(yùn)動(dòng)得分，每一格計(jì)1分。直立次數(shù)為垂直運(yùn)動(dòng)得分，只要?jiǎng)游镫p足離開底面并放下雙足計(jì)1分。每次曠場試驗(yàn)每只動(dòng)物測定一次，每次5 min。

2.2 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)方法 從實(shí)驗(yàn)前日晚上8點(diǎn)到第2日糖水偏愛實(shí)驗(yàn)前，大鼠被剝奪飲水。從第2日起對(duì)大鼠進(jìn)行糖水偏愛實(shí)驗(yàn)(下午2點(diǎn)到5點(diǎn))，1次/d，連續(xù)4 d。實(shí)驗(yàn)中，大鼠籠子里放置兩個(gè)瓶子，一個(gè)瓶子裝有飲用水，另一個(gè)瓶子裝有1%糖精鈉溶液，每次糖水偏愛實(shí)驗(yàn)結(jié)束后自由進(jìn)食水，兩個(gè)瓶子的位置每日發(fā)生變化。慢性輕度應(yīng)激大鼠糖精溶液攝入比率降低為興趣缺乏的標(biāo)志。

2.3 動(dòng)物分組及處理措施 將60只剛出生的雄性大鼠隨機(jī)分為3組各20只：①正常對(duì)照組(對(duì)照組)，與母鼠同籠正常飼養(yǎng)，出生后21 d斷奶，第29日與母鼠分籠飼養(yǎng)；②慢性應(yīng)激抑郁模型組(抑郁模型組)和③氟西汀干預(yù)組(氟西汀組)，從出生第2日起大鼠經(jīng)歷28日慢性早期生活應(yīng)激，出生后21日斷奶，第29日與母鼠分籠飼養(yǎng)。從第29日起，氟西汀組進(jìn)行氟西汀灌胃4周，1次/d，氟西汀給藥劑量為10 mg/kg，溶于蒸餾水中，對(duì)照組和抑郁模型組以等體積的蒸餾水灌胃4周。

2.4 大鼠早期生活應(yīng)激模型建立及抑郁模型驗(yàn)證 慢性早期生活應(yīng)激方案根據(jù)Avishai-Eliner等的方法[6,7]。該應(yīng)激方法是將抑郁模型組和氟西汀組出生后的新生大鼠在生后第2 d至第29日，每天上午9：00開始將幼鼠與母鼠一起被置于限制墊料的籠中(墊料由一薄層衛(wèi)生紙組成，母鼠只能用之構(gòu)筑不完整的巢)，3 h后將幼鼠和母鼠再歸到原來的未限制墊料的鼠籠(含有足夠木屑?jí)|料)，連續(xù)28 d。對(duì)照組和母鼠位于正常籠內(nèi)，含有足夠木屑?jí)|料，不予任何處理。

對(duì)三組大鼠分別在第29日和第57日進(jìn)行曠場實(shí)驗(yàn)。另外三組大鼠每組各取10只，分別于第29日和第57日(末次灌胃)進(jìn)行糖水偏愛實(shí)驗(yàn)。第29日起進(jìn)行的糖水偏愛實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑郁模型組和氟西汀組糖水?dāng)z入率較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，表明慢性早期生活應(yīng)激抑郁模型造模成功。

2.5 各組海馬標(biāo)本制備 每組大鼠各取10只，于末次灌胃后30 min迅速斷頭處死及取出腦組織，迅速游離海馬，-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。?80 ℃冰箱中取出各組大鼠的海馬組織進(jìn)行稱重，根據(jù)組織重量、比例算出各個(gè)組織所需加入裂解液的體積。各組大鼠的海馬組織置于2 ml容積玻璃勻漿器球部中，按照1∶10體積加入裂解液，在預(yù)冷的蛋白質(zhì)抽提緩沖液中勻漿，冰上裂解30 min，將裂解液移至1.5 ml容積離心管中，12 000 r/min、4 ℃離心15 min去除細(xì)胞碎片，吸取上清液，即為細(xì)胞總蛋白質(zhì)。用BCA蛋白濃度測定試劑盒測定蛋白質(zhì)濃度，根據(jù)蛋白濃度計(jì)算上樣量，每個(gè)上樣孔上樣20 μg，調(diào)整每個(gè)樣品體積，加入5×聚丙烯酰胺凝膠上樣緩沖液，隔水煮沸5 min使蛋白變性，立即用于western blotting檢測。

2.6 Western blot檢測大鼠海馬S100B蛋白的表達(dá) ①用20 μg蛋白質(zhì)在10%或14%SDS-聚丙烯酰胺凝膠中電泳分離，一般情況聚丙烯酰胺凝膠電泳時(shí)間為2 h，電壓為120 V。②樣品蛋白經(jīng)分離后，電轉(zhuǎn)移至PVDF膜，一般情況轉(zhuǎn)移時(shí)間為2 h，電流為380 mA。③轉(zhuǎn)膜完成后，印跡膜在含5%脫脂奶粉或1%BSA的TBS緩沖液中阻斷 ，一般封閉1 h。④從封閉液中取出PVDF膜，用濾紙吸去殘留液體后，加入phospho-ERK-1/2、 ERK-1/2、phospho-NFkB、NFkB一抗溶液(抗體用含5%的脫脂奶粉或10% BSA的TBS緩沖液1∶1 000～1∶2 000稀釋)中，4 ℃孵育12 h。⑤從一抗液中取出PVDF膜，TBS緩沖液漂洗膜3次，每次15 min。⑥然后在HRP標(biāo)記的羊抗兔和羊抗鼠二抗溶液(抗體用含5%脫脂奶粉的TBS緩沖液1∶5 000稀釋)中室溫孵育1 h。⑦從二抗液中取出PVDF膜，TBS緩沖液漂洗膜3次，每次15 min。⑧加等量的發(fā)光試劑A、B液，ECL檢測試劑盒顯帶，暗室內(nèi)于曝光夾中曝光，根據(jù)信號(hào)強(qiáng)弱調(diào)整曝光時(shí)間，曝光、顯影和定影。⑨X光片上的信號(hào)用圖象分析儀(Molecular Dynamics)進(jìn)行光密度掃描分析。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。Western blot結(jié)果以各處理組(抑郁模型組和氟西汀干預(yù)組)比對(duì)照組的相對(duì)灰度值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法。顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)P<0.05。

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠干預(yù)前后曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較 曠場實(shí)驗(yàn)主要研究大鼠的空間探索能力。水平得分表示大鼠穿越的格子數(shù)量，垂直得分表示大鼠站立的次數(shù)，潛伏期表示大鼠在中央格停留的時(shí)間。第29日，抑郁模型組和氟西汀組的水平得分和垂直得分低于對(duì)照組，而潛伏期均顯著長于對(duì)照組(P<0.05)，這表明抑郁模型組和氟西汀組造模成功。各組灌胃28 d后，氟西汀組的水平得分與垂直得分均顯著上升，而潛伏期顯著下降，與抑郁模型組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0．05)，見表1。

表1 灌胃前(第29日)和灌胃28 d時(shí)(第57日)各組大鼠曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較±SE)

注:與對(duì)照組比較，*P<0.05；與抑郁模型組相比，△P<0.05

3.2 各組大鼠糖水偏愛實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)主要檢測大鼠的快感缺失情況。表2結(jié)果顯示，經(jīng)單因素方差分析，各組糖水消耗率間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=26.137，P<0.05)，多重比較結(jié)果顯示，對(duì)照組和抑郁模型組糖水消耗率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抑郁模型組和氟西汀組糖水消耗率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組和氟西汀組糖水消耗率無差異。三組大鼠糖水?dāng)z入及總液體攝入比較：抑郁模型組的糖水?dāng)z入量較對(duì)照組和氟西汀組少(F=26.009,P<0.05)，而三組液體總攝入量無顯著性差異。

表2 各組灌胃后(第57日)糖水?dāng)z入量、液體總攝入量及糖水消耗率比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3.3 各組大鼠海馬S100B表達(dá)的影響 從圖1可見，經(jīng)單因素方差分析，三組之間前額皮層S100B表達(dá)水平顯著差異(F=519.877,P<0.05)。抑郁模型組大鼠海馬S100B表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組和氟西汀組(P<0.05), 對(duì)照組大鼠海馬S100B表達(dá)水平與氟西汀組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)照組 抑郁模型組 氟西汀組

GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)是內(nèi)參抗體

圖1 各組大鼠海馬S100B的表達(dá)

4 討論

早期應(yīng)激能夠較好的誘導(dǎo)大鼠抑郁模型，其誘導(dǎo)的抑郁模型具有抑郁病人的臨床癥狀。許多研究表明，應(yīng)激可以影響突觸可塑性及海馬功能，導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶缺陷以及情感障礙，用抗抑郁劑可以治療。應(yīng)激對(duì)成年大鼠的影響通常是短暫的，而早期應(yīng)激對(duì)青年期海馬功能的損害則比較持久。動(dòng)物模型以及臨床研究顯示，早期應(yīng)激增加了青少年或者成年抑郁的易感性[8]。本實(shí)驗(yàn)采用28 d養(yǎng)育在比較差的筑巢材料里來構(gòu)建實(shí)驗(yàn)用抑郁癥模型，從第29日曠場實(shí)驗(yàn)中得出抑郁模型組和氟西汀組的水平得分和垂直得分低于對(duì)照組，而潛伏期均顯著長于對(duì)照組(P<0.05)。糖水偏愛實(shí)驗(yàn)中可以看出模型大鼠經(jīng)歷28 d早期應(yīng)激后其糖水消耗率較對(duì)照組顯著下降，糖水消耗作為快樂改變的一種指標(biāo)，糖水消耗率下降代表興趣缺乏、快感缺失。表明了抑郁模型組和氟西汀組造模成功，并且能夠較好的模擬抑郁癥病人的臨床癥狀。

氟西汀是一種應(yīng)用廣泛的SSRI類抗抑郁劑，其能夠通過選擇性抑制5-HT的重?cái)z取，提高中樞5-HT的功能，從而改善抑郁癥患者的臨床癥狀。并且，臨床上氟西汀既能夠應(yīng)用于成人抑郁癥，也能應(yīng)用在兒童抑郁癥患者群體中，氟西汀是少數(shù)幾個(gè)能應(yīng)用于兒童患者的抗抑郁劑。本研究中，早期應(yīng)激大鼠糖水?dāng)z入能力受損， 4周的氟西汀治療能夠增加早期應(yīng)激模型大鼠糖水消耗率，并且曠場實(shí)驗(yàn)中氟西汀組與模型組比較，其水平得分與垂直得分均顯著上升，而潛伏期顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氟西汀對(duì)抑郁模型鼠的空間探索能力有改善作用； 對(duì)照組與氟西汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 表明4周的氟西汀治療對(duì)大鼠的情緒情況及空間探索能力改善到正常水平。

抑郁癥是一種嚴(yán)重的精神障礙，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率，終生患病率約15%。目前抗抑郁劑被廣泛地應(yīng)用于抑郁癥的治療，但至少50%患者藥物反應(yīng)較差，需要數(shù)周抗抑郁劑治療70%的患者才顯療效，這種反應(yīng)延遲與單胺能系統(tǒng)水平增加不一致。推測單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的適應(yīng)可能是海馬神經(jīng)再生過程所致。而S100B是一種星形膠質(zhì)蛋白，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生，參與細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)、細(xì)胞間聯(lián)系、神經(jīng)元分化和存活、突觸可塑性和傳導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)等生理功能，但若其在人體中含量過高則具有神經(jīng)毒性[9]，影響海馬的神經(jīng)再生和神經(jīng)可塑性。本研究中早期應(yīng)激大鼠海馬S100B表達(dá)下降，表明早期應(yīng)激影響大鼠海馬神經(jīng)再生及神經(jīng)可塑性過程。研究表明，S100B轉(zhuǎn)基因(S100B過表達(dá))青年期小鼠在穩(wěn)定的社會(huì)環(huán)境中焦慮相關(guān)行為減少，而在不穩(wěn)定的社會(huì)環(huán)境中，S100B過表達(dá)的小鼠在成年期海馬顯示更多的新生神經(jīng)細(xì)胞，影響成年期小鼠的行為和神經(jīng)再生能力[10]。各組干預(yù)后大腦海馬S100B表達(dá)進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，模型組的S100B表達(dá)較對(duì)照組和氟西汀組顯著降低，對(duì)照組和氟西汀組S100B表達(dá)無顯著差異，說明慢性抗抑郁劑氟西汀治療能夠使早期應(yīng)激所致的海馬下降的S100B表達(dá)增加，氟西汀能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性。Rong等[11]研究發(fā)現(xiàn)慢性輕度應(yīng)激降低海馬S100B蛋白水平，抗抑郁劑氟西汀能夠增加慢性輕度應(yīng)激大鼠模型海馬S100B水平。雖然所采取的動(dòng)物應(yīng)激模型不同，但研究結(jié)果與之相似，這更加證實(shí)氟西汀能夠使應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬下降的S100B水平恢復(fù)至正常。另有研究表明，S100B是神經(jīng)膠質(zhì)營養(yǎng)因子，S100B可能影響5-HT能神經(jīng)纖維，反之亦然，5-HT能夠影響S100B的表達(dá)[12]。因此，推測氟西汀對(duì)早期應(yīng)激S100B的影響可能經(jīng)由5-HT發(fā)揮作用，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞活性。未來有待進(jìn)一步探討抑郁癥中氟西汀對(duì)S100B的作用機(jī)制。

綜上所述，氟西汀能夠改善早期應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁大鼠的行為能力，激活海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞活性。

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Effects of fluoxetine on depression behavior induced by early-life stress and S100B expression in hippocampus in rats

Yang Kun1，Yu Xue1，Wang Jinglan2，Hu Yiqiu3

(1.Tianjin Anding Hospital, Tianjin 300222； 2. Tianjin Nankai Hospital，Tianjin 300100； 3.Science and Technical Teachers Training College of Hunan Agriculture University, Changsha 410128)

Objective：To investigate the effect of fluoxetine on depression behavior induced by early-life stress and S100B expression in hippocampus in rats. Methods：Sixty newly-born rats from fourteen pregnant SD rats for seventeen dsys were randomly divided into three groups (twenty rats in each group)：normal control；non-intervention group in which rats only experienced chronic early-life stress for twenty-eight days；fluoxetine group jin which rats were treated with fluoxetine by intragastric administration (10 ml/kg) for 28 d after experiencing 28 d chronic early-life stress. Behavior tests including open field test and the saccharine preference test were performed to find the behavioral changes of the rats on the 29th day and 57th day. Western blot was used to detect S100B expression in hippocampus. Results：① In the open field test, the level and vertical scores in fluoxetine group and non-intervention group were significantly lower than those in control group on day 29 (P<0.05)；the level and vertical scores in fluoxetine group were significantly higher than those in non-intervention group on day 10 (P<0.05). ② In the saccharine preference test,rats in both fluoxetine and control groups exhibited increased saccharin preference compared to those in non-intervention group (P<0.05). ③ The rats in fluoxetine group and control group exhibited increased S100B expression in hippocampus compared to those in non-intervention group (P<0.05). Conclusion：Fluoxetine will improve the capability in the depressive rats and activate astrocytes in hippocampus.

fluoxetine，early-stress，depression，hippocampus，S100B

2014-12-22

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.30900484)，天津市衛(wèi)生局重點(diǎn)課題(No.2010KR10)

R965

A

1006-5687(2015)02-0001-04