苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓的有效性及安全性研究

秦建華，吳蔚樺，劉 建

·短篇論著·

苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓的有效性及安全性研究

秦建華，吳蔚樺，劉 建

目的 探討苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓的有效性及安全性。方法 選擇2012年8月—2014年10月瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的糖尿病腎病伴高血壓患者118例，按照隨機數(shù)字表法分為依那普利組(n=35)、苯磺酸氨氯地平組(n=39)及聯(lián)合治療組(n=44)。3組患者入組前均停用降壓藥物2周，常規(guī)給予胰島素、二甲雙胍等藥物治療。依那普利組給予依那普利片治療，苯磺酸氨氯地平組給予苯磺酸氨氯地平片治療，聯(lián)合治療組給予依那普利片聯(lián)合苯磺酸氨氯地平片治療，3組患者均治療4周。觀察3組患者治療前和治療4周后血壓、血糖、腎功能指標變化及治療期間不良反應發(fā)生情況，血壓包括24 h收縮壓(24 h SBP)、24 h舒張壓(24 h DBP)及24 h平均動脈壓(24 h MAP)，血糖包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)，腎功能指標包括尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及24 h尿蛋白定量(24 h UPr)。結果 治療前3組患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后聯(lián)合治療組患者24 h SBP、DBP及MAP均低于苯磺酸氨氯地平組和依那普利組(P<0.05)。3組患者治療前24 h UPr和Scr及治療前后BUN比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后聯(lián)合治療組患者24 h UPr和Scr低于苯磺酸氨氯地平組和依那普利組(P<0.05)。3組患者治療前后FBG、2 h PBG及HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療期間依那普利組患者不良反應發(fā)生率為11.4%，苯磺酸氨氯地平組為10.3%，聯(lián)合治療組為13.6%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓的降壓、降血糖及腎臟保護效果優(yōu)于二者單用，且未增加不良反應。

糖尿病腎??；高血壓；苯磺酸氨氯地平；依那普利；治療結果

世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計顯示，糖尿病腎病患者發(fā)生高血壓的概率高于其他人群，其發(fā)生率為25%～45%，約是非糖尿病腎病患者的2倍[1]。高血壓和糖尿病均會對腎臟造成不同程度損害，當糖尿病伴發(fā)高血壓時，高血壓和糖尿病同時作用于腎臟，造成腎血流動力學異常，從而加快糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展，如不及時進行針對性治療，患者腎功能損害呈進行性發(fā)展，導致尿毒癥而誘發(fā)死亡[2]。本研究分析了苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓的有效性及安全性，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》中糖尿病腎病的診斷標準[3]，符合“中國高血壓防治指南(2010年版)”中高血壓的診斷標準[4]；(2)入組前2周未使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及鈣離子拮抗劑類藥物；(3)血肌酐(Scr)40～120 μmol/L，尿素氮(BUN)3.2～7.1 mmol/L；(4)糖尿病腎病分期為早、中期[5]。排除標準：(1)高鉀血癥、原發(fā)性腎小球腎炎、腎動脈狹窄、糖尿病酮癥酸中毒及尿路梗阻者；(2)心、肝功能異常者；(3)肝臟及其他內分泌疾病者；(4)合并感染或惡性腫瘤者。

1.2 一般資料 選擇2012年8月—2014年10月瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的糖尿病腎病伴高血壓患者118例，按照隨機數(shù)字表法分為依那普利組(n=35)、苯磺酸氨氯地平組(n=39)及聯(lián)合治療組(n=44)。依那普利組中男21例，女14例；年齡45～75歲，平均年齡(56.9±6.7)歲；病程3～12年，平均病程(7.3±1.4)年。苯磺酸氨氯地平組中男23例，女16例；年齡46～74歲，平均年齡(57.1±6.4)歲；病程3～11年，平均病程(7.2±1.6)年。聯(lián)合治療組中男26例，女18例；年齡46～78歲，平均年齡(57.3±7.2)歲；病程3～13年，平均病程(7.5±1.8)年。3組患者性別(χ2=0.347)、年齡(F=0.139)及病程(F=0.182)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。

1.3 方法 3組患者入組前均停用降壓藥物2周，常規(guī)給予胰島素、二甲雙胍等藥物治療。依那普利組給予依那普利片(上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產)治療，10 mg/d；苯磺酸氨氯地平組給予苯磺酸氨氯地平片(山東方明藥業(yè)股份有限公司生產)治療，5 mg/d；聯(lián)合治療組給予依那普利片聯(lián)合苯磺酸氨氯地平片治療，用法同上。3組患者均治療4周，治療期間每天測量血壓2次。

1.4 觀察指標 觀察3組患者治療前和治療4周后血壓、血糖、腎功能指標變化及治療期間不良反應發(fā)生情況，血壓包括24 h收縮壓(24 h SBP)、24 h舒張壓(24 h DBP)及24 h平均動脈壓(24 h MAP)，于治療前1 d及治療結束當天進行血壓監(jiān)測；腎功能指標包括BUN、Scr及24 h尿蛋白定量(24 h UPr)，于治療前1 d及治療結束當天清晨抽取靜脈血5 ml，采用日立7170A型全自動生化分析儀測定BUN、Scr水平。采用日立7170A型全自動生化分析儀測定血糖，指標包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)。

2 結果

2.1 3組患者治療前后血壓比較 治療前3組患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3組患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中聯(lián)合治療組患者24 h SBP、24 h DBP及24 h MAP均低于苯磺酸氨氯地平組和依那普利組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 3組患者治療前后腎功能指標比較 3組患者治療前24 h UPr和Scr及治療前后BUN比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3組患者24 h UPr和Scr比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中聯(lián)合治療組患者24 h UPr和Scr低于苯磺酸氨氯地平組和依那普利組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 3組患者治療前后血糖比較 3組患者治療前后FBG、2 h PBG及HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

Table 3 Comparison of glycemic indicators among three groups before and after treatment

組別例數(shù)FBG(mmol/L)治療前 治療后2hPBG(mmol/L)治療前 治療后HbA1c(%)治療前 治療后依那普利組357 6±0 97 3±0 88 9±2 38 7±2 66 5±0 76 6±0 5苯磺酸氨氯地平組397 7±0 87 6±0 78 8±2 68 6±2 36 4±0 66 3±0 7聯(lián)合治療組447 8±0 87 6±0 98 8±2 48 7±2 46 3±0 86 4±0 6F值1 1200 6500 2990 2450 5430 952P值0 2890 4200 5840 6210 4610 329

注：FBG=空腹血糖，2 h PBG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白

表1 3組患者治療前后血壓比較

注：與聯(lián)合治療組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05；24 h SBP=24 h收縮壓，24 h DBP=24 h舒張壓，24 h MAP=24 h平均動脈壓；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 3組患者治療前后腎功能指標比較

注：與聯(lián)合治療組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05。24 h UPr=24 h尿蛋白定量，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮

2.4 不良反應 治療期間聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)3例頭暈、1例面部潮紅、2例惡心，不良反應發(fā)生率為13.6%；依那普利組患者出現(xiàn)2例頭暈、1例上腹不適、1例心悸，不良反應發(fā)生率為11.4%；苯磺酸氨氯地平組患者出現(xiàn)2例面部潮紅、2例惡心，不良反應發(fā)生率為10.3%。3組患者出現(xiàn)的不良反應未給予特殊處理，均自行緩解，未影響治療；3組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.352，P>0.05)。

3 討論

糖尿病與高血壓均會導致腎臟病變及心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，糖尿病患者血糖長期控制不佳會造成腎功能損害，進一步引起高血壓。對于初發(fā)糖尿病患者而言，若同時伴有高血壓則視為腎臟疾病發(fā)生的一個重要危險因素。臨床研究顯示，大約35%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病，且隨糖尿病病程延長呈進行性發(fā)展，約70%的糖尿病腎病患者會在15～20年內發(fā)展成終末期腎病[6]。而高血壓則是糖尿病腎病發(fā)展過程中的一個關鍵因素，若MAP降低20 mm Hg或血壓<130/80 mm Hg，則會延緩患者終末期腎病的發(fā)生[7]。因此，對于糖尿病腎病伴高血壓患者必須積極控制血壓，同時做好腎功能保護措施，從而改善患者預后。

大量研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)異常激活在糖尿病腎病伴高血壓患者疾病發(fā)展中具有重要作用。處于糖尿病狀態(tài)時，RAAS被異常激活是糖尿病腎病的重要誘發(fā)因素，并加快了糖尿病腎病的病情進展[8]。RAAS由血管緊張素Ⅰ(angiotensin，ATⅠ)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin，ATⅡ)、血管緊張素原、腎素、血管緊張素受體及血管緊張素轉換酶構成，其中ATⅡ是RAAS的主要作用分子，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要活性物質。血清轉化生長因子β1是機體較重要的促纖維化因子，其中腎臟主要以血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)為主。臨床研究顯示，糖尿病神經病變患者由于血流動力學改變、合并高血壓等因素，導致血清TGF-β1水平明顯升高[9]。ATⅡ在RAAS中具有重要作用，在腎間質纖維化過程中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，其中ATⅡ水平升高造成TGF-β1合成與分泌增加[10]。因此，在ATⅡ及TGF-β1共同作用下糖尿病腎病患者腎功能損害逐漸加重。

ACEI是治療高血壓的常用藥，具有保護血管內皮細胞、清除氧自由基等作用。其中依那普利為ACEI類藥物，臨床研究顯示，依那普利能夠抑制ATⅡ合成，改善濾過膜電荷分布，減少血漿大分子濾出、尿蛋白排泄及蛋白尿，從而降低腎小球囊內壓、減輕腎小球間質損傷[11]。目前，依那普利已廣泛用于糖尿病腎病早中期治療。苯磺酸氨氯地平屬于鈣離子拮抗劑類藥物，具有保護腎臟及降低血壓的作用，可選擇性抑制電壓依賴通道中L型慢道中鈣離子內流、降低腎小球入球小動脈壁收縮力、明顯增加腎小球濾過率，從而發(fā)揮腎功能保護作用；同時，苯磺酸氨氯地平還可以對系膜細胞中巨分子聚集進行調節(jié)，改善線粒體鈣負荷，從而發(fā)揮延緩腎小球硬化及減輕腎小球損害的作用[12]。苯磺酸氨氯地平還能擴張血管、增加腎血流量、減少鈉潴留，從而改善糖尿病腎病患者尿蛋白排出及腎臟血流動力學[13]。

本研究結果顯示，苯磺酸氨氯地平、依那普利均可以有效降低糖尿病腎病伴高血壓患者血壓及減輕腎臟損害，二者聯(lián)用時降壓效果及腎臟保護作用更佳，且并未增加不良反應發(fā)生率。表明苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓患者時可充分發(fā)揮協(xié)同作用，通過不同作用機制達到降壓及減輕腎臟損害的目的。在隨后的研究中，應積極開展大樣本多中心研究，并延長治療及隨訪觀察時間，探討長期維持治療的安全性及有效性。

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(本文編輯：謝武英)

Effectiveness and Safety of Amlodipine Besylate Combined with Enalapril on Diabetic Nephropathy Complicated with Hypertension

QINJian-hua，WUWei-Hua，LIUJian.DepartmentofNephrology，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege，Luzhou646000，China

Objective To investigate effectiveness and safety of amlodipine besylate combined with enalapril on diabetic nephropathy complicated with hypertension.Methods From August 2012 to October 2014 in the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，a total of 118 diabetic nephropathy patients complicated with hypertension were divided into groups A(n=35)，B(n=39)and C(n=44)according to random number table.Patients of the three groups deactivate antihypertensive drugs before enrolling the study，and were given insulin and metformin to control blood glucose.Patients of A group were given enalapril，patients of B group were given amlodipine besylate，and patients of C group were given amlodipine besylate combined with enalapril，all of the three groups treated for 4 weeks.Blood pressure(including 24 h SBP，24 h DBP，24 h MAP)，glycemic indicators(FBG，2 h PBG，HbA1c)before and after treatment，incidence of adverse reactions during treatment were compared among the three groups，renal function index(including BUN，Scr，24-hour urine protein quantitative).Results No statistically significant differences of 24 h SBP，24 h DBP，24 h MAP，BUN，Scr，24-hour urine protein quantitative，F(xiàn)BG，2 h PBG or HbA1cwas found among the three groups(P>0.05)；after treatment，24 h SBP，24 h DBP，24 h MAP，Scr and 24-hour urine protein quantitative of C group were statistically significantly lower than those of groups A and B，while no statistically significant differences of BUN，F(xiàn)BG，2 h PBG or HbA1cwas found among the three groups(P>0.05).The incidence of adverse reactions of A group was 11.4%，that of B group was 10.3%，of C group was 10.3%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Amlodipine besylate combined with enalapril has better antihypertensive effect，hypoglycemic effect and renal protection effect than independent use of amlodipine besylate or enalapril in treating diabetic nephropathy complicated with hypertension，without increasing the incidence of adverse reactions.

Diabetic nephropathy；Hypertension；Amlodipine besylate；Enalaprilat；Treatment outcome

646000 四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎內科

秦建華，吳蔚樺，劉建.苯磺酸氨氯地平聯(lián)合依那普利治療糖尿病腎病伴高血壓的有效性及安全性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(6)：58-61.[www.syxnf.net]

R 587.24 R 544.1

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.018

2015-03-05；

2015-06-13)

Qin JH，Wu WH，Liu J.Effectiveness and safety of amlodipine besylate combined with enalapril on diabetic nephropathy complicated with hypertension[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：58-61.