幽門螺桿菌根除治療失敗的原因

成　虹

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科(100034)

幽門螺桿菌根除治療失敗的原因

成虹

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科(100034)

幽門螺桿菌(Hp)感染與多種上消化道疾病密切相關(guān)，還與難治性缺鐵性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等胃外疾病相關(guān)，根除Hp可治愈消化性潰瘍或降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，抑制慢性萎縮性胃炎的進(jìn)展，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)Hp根除治療的研究和探索一直是該研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。Graham等[1]曾經(jīng)提出理想的Hp根除方案其根除率應(yīng)>95%。但隨著時(shí)間的變遷，Hp根除率逐漸降低，即使給予補(bǔ)救治療，仍有部分患者根除失敗。導(dǎo)致Hp根除失敗的原因很多，包括Hp菌株本身的因素、宿主因素、環(huán)境因素、不同臨床疾病以及治療方案等。

一、細(xì)菌因素

1．Hp對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥是導(dǎo)致根除失敗的最主要原因：Hp通過其自身染色體的突變，可對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，尤其是對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導(dǎo)致Hp根除失敗的重要因素[2]。筆者在北京地區(qū)連續(xù)10年對(duì)Hp耐藥情況進(jìn)行監(jiān)測的研究[3]顯示，自1999年至2009年，Hp對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率均呈上升趨勢(shì)。然而，即使采用對(duì)Hp均敏感的抗菌藥物，也仍有部分患者治療失敗，在Hp根除失敗的患者中約有50%不能用Hp耐藥解釋，而是與其他原因有關(guān)[4]。

2．Hp毒力因子對(duì)根除治療的影響：Hp主要毒力因子包括空泡細(xì)胞毒素(VacA)和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)，這兩種毒素在Hp致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其對(duì)根除治療也有一定影響。一項(xiàng)荷蘭的研究[5]發(fā)現(xiàn)，感染cagA+/vacA s1 菌株的消化性潰瘍患者Hp根除率明顯增高；而另一項(xiàng)研究[6]顯示，cagA陰性菌株是治療失敗的危險(xiǎn)因素，其原因可能與此類菌株的復(fù)制速度低于cagA陽性菌株，從而導(dǎo)致其對(duì)抗菌藥物敏感性降低。

3．Hp定植部位對(duì)根除治療的影響：動(dòng)物研究[4]顯示，位于胃竇和胃體交界區(qū)的Hp可能會(huì)逃脫抗菌藥物的作用，這可能是由于交界區(qū)組織結(jié)構(gòu)不同于胃竇或胃體，使定植于該部位的Hp生物學(xué)行為與定植于胃竇或胃體者不同，從而使其對(duì)抗菌藥物不敏感，導(dǎo)致治療失敗。研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)使用抑酸劑時(shí)，定植在胃竇的Hp數(shù)量明顯降低，而胃體Hp數(shù)量則明顯升高，這可能是治療前應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的患者根除Hp療效降低的原因。

4．細(xì)菌負(fù)荷量對(duì)根除治療的影響：當(dāng)胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量過高時(shí)，易導(dǎo)致根除失敗。13C-尿素呼氣試驗(yàn)的DOB值可半定量反映細(xì)菌負(fù)荷量的高低[7]，當(dāng)其高于正常值上限10倍時(shí)，提示細(xì)菌負(fù)荷量可能過高。

二、宿主因素

1．胃內(nèi)pH值對(duì)Hp根除治療的影響：胃內(nèi)pH值可在2~7.2范圍，而Hp在胃內(nèi)pH值4~5時(shí)可存活和增殖[8]。多數(shù)抗菌藥物在低酸環(huán)境下對(duì)Hp無明顯作用，如阿莫西林和克拉霉素，其對(duì)Hp的最小抑菌濃度(MIC)均依賴胃內(nèi)pH值，當(dāng)pH值降低時(shí)MIC增加，一般體外實(shí)驗(yàn)在測定抗菌藥物的MIC時(shí)要求pH達(dá)到7.0。因此在治療Hp感染方案中須加入PPI以提高胃內(nèi)pH值，從而提高抗菌藥物對(duì)Hp的抗菌活性。

2．宿主基因型對(duì)Hp根除治療的影響：細(xì)胞色素P450(CYP)2C19基因多態(tài)性可影響含PPI的根除 治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過CYP2C19途徑，強(qiáng)代謝型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝型者(純合子，mt/mt)，除Hp對(duì)抗菌藥物耐藥以外，CYP2C19強(qiáng)代謝型也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因[9]。另外，多藥耐藥基因MDR1多態(tài)性也與含PPI治療方案的療效有關(guān)[10-11]。

3．患者依從性差是導(dǎo)致Hp根除失敗的主要原因之一：在采用共識(shí)建議標(biāo)準(zhǔn)方案治療時(shí)，除細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥影響患者的療效外，患者依從性差也是治療失敗的一個(gè)常見原因[12-13]。一項(xiàng)臨床研究顯示，有10%依從性差的患者其服藥量低于總體應(yīng)服藥量的85%，從而導(dǎo)致其根除率降低[14]?；颊咭缽男圆畈坏讓?dǎo)致治療失敗，而且由于不規(guī)范服藥，還易導(dǎo)致Hp耐藥，使以后的治療更加困難。

4．宿主免疫狀態(tài)對(duì)Hp根除治療的影響：機(jī)體免疫狀態(tài)對(duì)Hp根除治療也有一定的影響。研究[15]表明，Hp根除失敗的患者血清白細(xì)胞介素(IL)-4水平與成功根除Hp的患者或未治療的Hp感染者相比明顯降低，因此如檢測發(fā)現(xiàn)患者血清IL-4水平降低，有可能預(yù)示患者Hp根除治療更易失敗。予長期感染Hp小鼠口服治療性Hp疫苗，通過Th2細(xì)胞活化介導(dǎo)的胃腸道黏膜免疫反應(yīng)可將Hp成功根除[11]。

5．性別和年齡對(duì)Hp根除治療的影響：美國一項(xiàng)納入3 624例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，女性患者對(duì)甲硝唑和克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導(dǎo)致治療失敗[16]。

老年患者由于更易對(duì)克拉霉素產(chǎn)生耐藥，也是導(dǎo)致根除失敗的原因之一[16]。日本一項(xiàng)研究[17]顯示，在采用蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法一線治療時(shí)，年齡>50歲者根除成功率高于年齡<50歲者，分析其原因可能與老年患者萎縮性胃炎發(fā)生率高致胃酸分泌減少有關(guān)。

6．吸煙對(duì)Hp根除治療的影響：吸煙會(huì)降低Hp的根除率。有研究[18]提示，吸煙的十二指腸潰瘍(DU)患者的Hp根除率明顯低于不吸煙者。

7. 口腔Hp問題：Krajden等[19](1989年，首次)、Ferguson等[20]相繼從胃病患者的牙菌斑中成功分離培養(yǎng)出Hp，他們推測口腔可能是Hp的另一個(gè)居留地?？谇籋p可能是Hp根除失敗或復(fù)發(fā)的重要原因，并可能是Hp傳播的重要途徑。由于口腔菌斑中微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，常規(guī)Hp根除治療對(duì)口腔Hp無效。筆者所在醫(yī)院既往進(jìn)行的一項(xiàng)研究[21]中，對(duì)Hp根除反復(fù)失敗者采用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10 d，同時(shí)進(jìn)行口腔潔治，其Hp根除率(85.9%)高于單用四聯(lián)療法的患者(75.0%)，提示對(duì)多次Hp根除失敗者在治療同時(shí)進(jìn)行口腔潔治有可能提高Hp根除率。

三、不同臨床疾病

一般DU患者Hp根除率高于非潰瘍性消化不良(NUD)患者。法國一項(xiàng)研究[22]顯示，2 751例患者中25.8% Hp根除失敗，DU患者根除失敗率為21.9%，明顯低于 NUD患者的失敗率33.7%(P<10-6)，而藥敏試驗(yàn)提示DU患者對(duì)克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD患者，這可能是導(dǎo)致NUD患者Hp根除率降低的主要原因。另外，如果患者表現(xiàn)為胃竇炎與胃體炎共存，則其感染的Hp容易被根除[23]。

一項(xiàng)納入了8項(xiàng)研究共966例患者的meta分析顯示，糖尿病是Hp根除失敗的危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，其治療失敗的危險(xiǎn)比為2.19 (95% CI： 1.65~2.90，P<0.001)[24]，提示對(duì)糖尿病患者，在治療Hp感染時(shí)可能需要延長療程并有待開發(fā)出新的治療方案。

四、環(huán)境因素

一般建議在Hp根除治療結(jié)束至少4周后再復(fù)查以確定Hp是否被根除，但在患者等待復(fù)查期間就有可能已再次感染。流行病學(xué)調(diào)查提示，Hp感染主要與生活環(huán)境和生活習(xí)慣有關(guān)，顯示出明顯的人群或家庭聚集性，提示Hp的重要傳播途徑是人→人傳播，而經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素[25]。

五、治療方案

1．抗菌藥物的選擇對(duì)Hp根除治療的影響：初次治療或復(fù)治時(shí)選擇對(duì)Hp已產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物是導(dǎo)致根除失敗的重要原因之一[26]。任何一種抗菌藥物的單獨(dú)使用都很難達(dá)到根除效果，且易使Hp產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，因此對(duì)Hp感染的治療須采取聯(lián)合治療的方案。PPI、鉍劑和抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生，還能增加抗菌藥物的活性和抗菌藥物在胃內(nèi)的藥物濃度，從而提高對(duì)Hp的根除療效[27]?；颊呤状沃委煏r(shí)如選用阿莫西林和克拉霉素的組合，則治療失敗后二次根除治療的根除率要高于首次治療時(shí)選用含甲硝唑的組合[14]。

2．療程對(duì)Hp根除治療的影響：在選擇標(biāo)準(zhǔn)Hp根除治療方案時(shí)，療程不足也是導(dǎo)致治療失敗的原因之一[28]。療程足夠或適當(dāng)延長療程，不但可提高Hp根除率，且能減少Hp對(duì)抗菌藥物耐藥的產(chǎn)生。早在Maastricht 2-2000共識(shí)意見中就已建議無論是一線或二線治療方案，療程均不應(yīng)少于7 d，而隨著時(shí)間的變遷，國內(nèi)外新的共識(shí)中均建議在細(xì)菌耐藥嚴(yán)重地區(qū)可延長療程至10~14 d以提高根除治療的療效[26,29]。

3．藥物不良反應(yīng)對(duì)根除治療的影響：如患者對(duì)藥物過敏或不耐受，使患者被迫停藥，不能完成治療，也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因之一。

六、如何提高Hp根除率

1. 個(gè)體化合理選擇治療方案：在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)注意詢問患者既往抗菌藥物的應(yīng)用史，避免重復(fù)選擇易導(dǎo)致繼發(fā)耐藥的抗菌藥物；對(duì)于兩次經(jīng)正規(guī)方案治療失敗者，需重新進(jìn)行評(píng)估，對(duì)需要接受治療的患者，可考慮進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，以選擇敏感抗菌藥物；隨著商品化試劑盒的開發(fā)和應(yīng)用[30]，如能在患者初次治療之前即進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，選擇敏感抗菌藥物，不但能提高首次治療的療效，還可減少抗菌藥物的濫用和耐藥菌株的蔓延。

2. 提高患者的依從性：在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)注意患者的年齡、合并疾病史、用藥史、藥物過敏史等，個(gè)體化選擇合理的治療方案，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生；在治療之前，與患者進(jìn)行充分溝通，告知其詳細(xì)的服藥方法以及在治療中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可提高患者的依從性，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 輔助治療：隨著Hp耐藥問題的日益嚴(yán)重，非抗菌藥物輔助療法開始受到研究者們的重視。在治療方案中加入益生菌，可減少患者不良反應(yīng)，尤其是腹瀉的發(fā)生率，從而提高患者對(duì)治療的依從性[31-32]。對(duì)抗菌植物藥的開發(fā)，是近年的研究熱點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)有多種植物成分對(duì)Hp具有抗菌活性，其與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用具有降低細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥性以及協(xié)同抗菌作用。尋找新的非抗菌藥物以及疫苗的開發(fā)研究，提高Hp根除療效、降低Hp致病性或減少治療中的不良反應(yīng)，是未來研究的一個(gè)趨勢(shì)。

參考文獻(xiàn)

1 Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to gradeHelicobacterpyloritherapy[J]. Helicobacter, 2007, 12 (4): 275-278.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組；成虹, 胡伏蓮, 謝勇, 等. 中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對(duì)治療的影響—全國多中心臨床研究[J]. 胃腸病學(xué), 2007, 12 (9): 525-530.

3 Gao W, Cheng H, Hu F, et al. The evolution ofHelicobacterpyloriantibiotics resistance over 10 years in Beijing, China[J]. Helicobacter, 2010, 15 (5): 460-466.

4 van Zanten SJ, Kolesnikow T, Leung V, et al. Gastric transitional zones, areas whereHelicobactertreatment fails: results of a treatment trial using the Sydney strain mouse model[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47 (7): 2249-2255.

5 van Doorn LJ, Schneeberger PM, Nouhan N, et al. Importance ofHelicobacterpyloricagA and vacA status for the efficacy of antibiotic treatment[J]. Gut, 2000, 46 (3): 321-326.

6 Broutet N, Marais A, Lamouliatte H, et al. cagA Status and eradication treatment outcome of anti-Helicobacterpyloritriple therapies in patients with nonulcer dyspepsia[J]. J Clin Microbiol, 2001, 39 (4): 1319-1322.

7 Perri F, Clemente R, Festa V, et al. Relationship between the results of pre-treatment urea breath test and efficacy of eradication ofHelicobacterpyloriinfection[J]. Ital J Gastroenterol Hepatol, 1998, 30 (2): 146-150.

8 Meyer-Rosberg K, Scott DR, Rex D, et al. The effect of environmental pH on the proton motive force ofHelicobacterpylori[J]. Gastroenterology, 1996, 111 (4): 886-900.

9 Schwab M, Schaeffeler E, Klotz U, et al. CYP2C19 polymorphism is a major predictor of treatment failure in white patients by use of lansoprazole-based quadruple therapy for eradication ofHelicobacterpylori[J]. Clin Pharmacol Ther, 2004, 76 (3): 201-209.

10Gawrońska-Szklarz B, Wrzes'niewska J, Starzyńska T, et al. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders withHelicobacterpyloriinfection[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61 (5-6): 375-379.

11Ikewaki J, Nishizono A, Goto T, et al. Therapeutic oral vaccination induces mucosal immune response sufficient to eliminate long-termHelicobacterpyloriinfection[J]. Microbiol Immunol, 2000, 44 (1): 29-39.

12Wermeille J, Cunningham M, Dederding JP, et al. Failure ofHelicobacterpylorieradication: is poor compliance the main cause?[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2002, 26 (3): 216-219.

13O’Connor JP, Taneike I, O’Morain C. Improving compliance withhelicobacterpylorieradication therapy: when and how?[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2009, 2 (5): 273-279.

14Qasim A, O’Morain CA. Review article: treatment ofHelicobacterpyloriinfection and factors influencing eradication[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16 Suppl 1: 24-30.

15Borody T, Ren Z, Pang G, et al. Impaired host immunity contributes toHelicobacterpylorieradication failure[J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97 (12): 3032-3037.

16Meyer JM, Silliman NP, Wang W, et al. Risk factors forHelicobacterpyloriresistance in the United States: the surveillance ofH.pyloriantimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999[J]. Ann Intern Med, 2002, 136 (1): 13-24.

17Mamori S, Higashida A, Kawara F, et al. Age-dependent eradication ofHelicobacterpyloriin Japanese patients[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16 (33): 4176-4179.

18Janssen MJ, Laheij RJ, Jansen JB, et al. The influence of pretreatment on cure rates ofHelicobacterpylorieradication[J]. Neth J Med, 2004, 62 (6): 192-196.

19Krajden S, Fuksa M, Anderson J, et al. Examination of human stomach biopsies, saliva, and dental plaque forCampylobacterpylori[J]. J Clin Microbiol, 1989, 27 (6): 1397-1398.

20Ferguson DA Jr, Li C, Patel NR, et al. Isolation ofHelicobacterpylorifrom saliva[J]. J Clin Microbiol, 1993, 31 (10): 2802-2804.

21高文, 胡伏蓮, 王曉敏. 含呋喃唑酮的四聯(lián)療法聯(lián)合口腔潔治對(duì)幽門螺桿菌根除多次失敗的補(bǔ)救治療[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 91 (12): 836-839.

22Broutet N, Tchamgoué S, Pereira E, et al. Risk factors for failure ofHelicobacterpyloritherapy -- results of an individual data analysis of 2751 patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17 (1): 99-109.

23Georgopoulos SD, Ladas SD, Karatapanis S, et al. Factors that may affect treatment outcome of tripleHelicobacterpylorieradication therapy with omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin[J]. Dig Dis Sci, 2000, 45 (1): 63-67.

24Horikawa C, Kodama S, Fujihara K, et al. High risk of failing eradication ofHelicobacterpyloriin patients with diabetes: a meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 106 (1): 81-87.

25Cheng H, Hu F, Zhang L, et al. Prevalence ofHelicobacterpyloriinfection and identification of risk factors in rural and urban Beijing, China[J]. Helicobacter, 2009, 14 (2): 128-133.

26中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌感染研究協(xié)作組; 劉文忠, 謝勇, 成虹, 等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2012, 51 (10): 832-837.

27成虹, 李江, 胡伏蓮. 枸櫞酸鉍鉀對(duì)幽門螺桿菌耐藥菌株體外抗菌活性研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2008, 17 (7): 543-546.

28Xia HH, Yu Wong BC, Talley NJ, et al. Alternative and rescue treatment regimens forHelicobacterpylorieradication[J]. Expert Opin Pharmacother, 2002, 3 (9): 1301-1311.

29Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

30Cambau E, Allerheiligen V, Coulon C, et al. Evaluation of a new test, genotype HelicoDR, for molecular detection of antibiotic resistance inHelicobacterpylori[J]. J Clin Microbiol, 2009, 47 (11): 3600-3607.

31Manfredi M, Bizzarri B, Sacchero RI, et al.Helicobacterpyloriinfection in clinical practice: probiotics and a combination of probiotics+lactoferrin improve compliance, but not eradication, in sequential therapy[J]. Helicobacter, 2012, 17 (4): 254-263.

32Zhang MM, Qian W, Qin YY, et al. Probiotics inHelicobacterpylorieradication therapy: a systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (14): 4345-4357.

(2015-07-01收稿)

·論著·

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摘要幽門螺桿菌(Hp)感染與多種上消化道疾病密切相關(guān)，還與一些胃外疾病相關(guān)，根除Hp可治愈消化性潰瘍或降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，抑制慢性萎縮性胃炎的進(jìn)展，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥是導(dǎo)致Hp根除失敗的最主要原因，而宿主、環(huán)境、臨床疾病、治療方案等因素也會(huì)對(duì)治療的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

關(guān)鍵詞幽門螺桿菌；治療；抗菌藥；治療失?。凰拗魈禺愋?/p>

Factors Associated with Treatment Failure ofHelicobacterpyloriEradicationCHENGHong.DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityFirstHospital,Beijing(100034)

AbstractHelicobacter pylori (Hp) infection is associated with many kinds of upper gastrointestinal diseases, and is also associated with some extragastric diseases. Hp eradication can cure peptic ulcer or reduce the risk of recurrence, inhibit the development of chronic atrophic gastritis, and decrease the risk of gastric carcinoma. Antibiotic resistance is the main cause of treatment failure of Hp eradication. Other factors, such as host, environment, co-existing diseases, and treatment regimens may also affect the results of Hp eradication.

Key wordsHelicobacter pylori;Therapy;Anti-Bacterial Agents;Treatment Failure;Host Specificity

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.07.001