炎癥細(xì)胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究進(jìn)展

鄒 楠綜述，李 燦，張 霞審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

炎癥細(xì)胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究進(jìn)展

鄒 楠綜述，李 燦，張 霞審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

細(xì)胞因子類； 炎癥； 脂肪肝，酒精性； 腫瘤壞死因子α； 轉(zhuǎn)化生長因子β； 白細(xì)胞介素類； 綜述

近年來，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率在全球呈上升趨勢，已成為最常見的肝臟疾病[1]。炎癥細(xì)胞因子作為一類多功能蛋白分子，參與NAFLD的病程進(jìn)展，目前已成為NAFLD病理機制研究的新熱點。本文將對近年來國內(nèi)外關(guān)于炎癥細(xì)胞因子在NAFLD中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NAFLD定義、機制及流行病學(xué)

NAFLD是指除外乙醇因素或其他已知肝臟疾病所致的、以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征的臨床綜合征，其病理變化隨病程的進(jìn)展表現(xiàn)為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前NAFLD的病理機制尚未明確，較為流行的是“二次打擊”學(xué)說?！俺醮未驌簟敝饕獮橐葝u素抵抗（IR）促使肝臟三酰甘油（TG）蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞對內(nèi)外源性損害因子的敏感性增強。炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，游離脂肪酸（FFA）增多，肝細(xì)胞內(nèi)TG氧化增多，肝細(xì)胞能量儲備不足，內(nèi)毒素、鐵蓄積等因素則通過誘發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷，對肝臟進(jìn)行“第二次打擊”。NAFLD患病率與性別、年齡和種族有關(guān)，其患病率約為25％，每年有2％的新增確診NAFLD病例[2]。NASH作為NAFLD的一種組織學(xué)亞型，其患病率為2％～3％，除脂肪細(xì)胞浸潤外，NASH還可見到不同程度的肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化，并可進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病和肝癌[3]。

2 炎癥細(xì)胞因子定義及分類

炎癥細(xì)胞因子是指炎性反應(yīng)中由免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）合成、分泌的一類能調(diào)節(jié)免疫，調(diào)控細(xì)胞分化增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)揮功能的小分子蛋白質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)活性。其家族成員主要包括TNF、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL、趨化因子、生長因子、集落刺激因子、干擾素等。眾多的炎癥細(xì)胞因子在體內(nèi)通過旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性等多種生理特性，形成了十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，參與人體多種重要的生理功能。

3 炎癥細(xì)胞因子在NA F L D作用的相關(guān)進(jìn)展

3.1 TNF-α與NAFLD TNF-α是TNF家族中的重要一員。目前研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可通過以下機制促進(jìn)NAFLD進(jìn)展。（1）參與IR的產(chǎn)生。TNF-α可誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3的表達(dá)，抑制胰島素受體、胰島素受體底物1（IRS1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4），從而阻礙胰島素信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR[4-5]。（2）調(diào)控血脂在肝細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運，促進(jìn)FFA釋放，加劇氧化應(yīng)激。TNF-α通過誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體表達(dá)、抑制膽固醇向肝外轉(zhuǎn)運，促進(jìn)膽固醇在肝細(xì)胞中蓄積，增加脂肪組織中脂肪酸的釋放，促進(jìn)脂肪分解，導(dǎo)致FFA增多。同時，游離膽固醇蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)會消耗線粒體的谷胱甘肽，導(dǎo)致肝細(xì)胞中活性氧（ROS）生成增加，加劇氧化應(yīng)激，加重肝細(xì)胞損傷[6-7]。（3）促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。TNF-α可誘導(dǎo)正常肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB相關(guān)抗凋亡基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡。但當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)有大量脂質(zhì)蓄積時，TNF-α?xí)险{(diào)細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1的表達(dá)，激活應(yīng)激激活蛋白激酶通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡[6-8]。（4）激活致癌因子，導(dǎo)致相關(guān)腫瘤發(fā)生。肥胖相關(guān)的肝臟腫瘤的發(fā)展也與TNF-α表達(dá)增加有關(guān)。對于肥胖患者，TNF-α不僅能導(dǎo)致肝臟炎癥，還能激活致癌因子，對于肝臟炎癥和腫瘤的發(fā)生有重要作用[9]。

3.2 TGF-β與NAFLD TGF-β是具有免疫抑制、抗炎和促纖維化特性的細(xì)胞因子/生長因子，主要通過促進(jìn)肝纖維化參與NAFLD的病程進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（HSC）激活，激活的HSC，一方面通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過細(xì)胞收縮使肝竇內(nèi)壓升高，這兩類變化最終奠定了肝纖維化、門靜脈高壓癥發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)[10-11]。NAFLD患者血清TGF-β水平是肝纖維化的獨立預(yù)測因素，NASH患者血清TGF-β水平高于單純肝脂肪變性患者和健康受試者，并隨肝組織炎性改變程度的加重而呈明顯升高趨勢，與脂肪變性等級和纖維化分期呈顯著正相關(guān)[12-13]。

3.3 IL與NAFLD

3.3.1 IL-1β 目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β可通過以下機制參與NAFLD。（1）參與肝細(xì)胞中的脂質(zhì)蓄積：IL-1β能通過激活二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2（催化甘油二酯向TG轉(zhuǎn)化的酶）及過氧化物酶增殖體激活受體α促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性[14-15]；（2）調(diào)控肝細(xì)胞的細(xì)胞凋亡：IL-1β可上調(diào)正常肝細(xì)胞抗凋亡基因的表達(dá)，但當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)有大量脂質(zhì)蓄積時，IL-1β會誘導(dǎo)促凋亡基因（如Bax基因）的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]；（3）活化HSC：在小鼠肝纖維化模型中，IL-1相關(guān)受體缺陷的小鼠更不易發(fā)生肝纖維化。這可能與其受體缺陷使HSC活化減少，進(jìn)而導(dǎo)致分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1和TGF-β減少有關(guān)[14]。

3.3.2 IL-6 IL-6在NAFLD中的作用機制目前尚未完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能抑制IRS1、GLUT4和磷脂酰肌醇3激酶的表達(dá)，影響胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引發(fā)IR[4-5，9]，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。但另一些研究發(fā)現(xiàn)，IL-6對于NASH的進(jìn)展可能有一定抑制作用。Yamaguchi等[16]用托珠單抗（Tocilizumab，IL-6受體的特異性抗體）干預(yù)NASH小鼠，發(fā)現(xiàn)肝IL-6信號的嚴(yán)重抑制可能促進(jìn)NASH的進(jìn)展。Kroy等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6/糖蛋白130信號傳導(dǎo)缺陷的小鼠更易發(fā)生肝脂肪變性及損傷，促進(jìn)NASH的進(jìn)展。此外，最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在肝細(xì)胞中可作為一種抗炎性細(xì)胞因子[18-19]。Miller等[19]在對IL-10基因缺陷NAFLD小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6或肝信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的缺失會加重肝臟炎性反應(yīng)，表明肝細(xì)胞IL-6/STAT3信號的激活可能起到抗炎的作用。

3.3.3 IL-8 IL-8是CXC趨化因子中的一個重要成員。目前有關(guān)IL-8在NAFLD中作用及其可能機制的研究較少[20]。研究發(fā)現(xiàn)，CXC趨化因子（包括IL-8）能誘導(dǎo)肝臟中性粒細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致髓過氧化物酶介導(dǎo)的氧化產(chǎn)物蓄積，這可能會加重氧化應(yīng)激，有助于NASH的發(fā)展[21]。此外，在慢性肝病中，IL-8已被證實能趨化、激活肝巨噬細(xì)胞，并有助于促纖維化微環(huán)境建立，促進(jìn)NAFLD中肝纖維化/肝硬化[22]。

3.3.4 IL-10 IL-10作為一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，現(xiàn)已證實對改善肝臟炎癥作用顯著[23]，但I(xiàn)L-10在高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪變性和IR中的作用一直存在爭議。先前有研究認(rèn)為，IL-10缺失與IR無關(guān)。Kowalski等[24]和Clementi等[25]近期報道IL-10缺失不會導(dǎo)致高脂飲食誘發(fā)IR。但Cintra等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，用IL-10的抗體及IL-10的反義寡核苷酸干預(yù)NAFLD小鼠，其胰島素信號傳導(dǎo)受損，促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β和F4/80）表達(dá)增加。此外，IL-10在抑制肝IL-6/STAT3信號活化中也起重要作用。IL-6/STAT3的活化能抑制脂肪酸合成基因（SREBP1c、ACC1和FAS）表達(dá)，并能刺激脂肪酸氧化基因（pAMPK和CPT-1）表達(dá)。因此，IL-10基因缺失的NAFLD小鼠與普通NAFLD小鼠相比，雖肝臟炎癥更嚴(yán)重，但肝損傷及脂肪變性減輕[19]。

3.3.5 IL-17 IL-17是一個重要的促炎性細(xì)胞因子。目前研究表明，在IL-17A（IL-17家族中的一種）受體缺陷的NAFLD小鼠模型中，雖然其體質(zhì)量、白色脂肪組織、血清瘦素水平及肝脂肪變性程度較對照組增加，但I(xiàn)R、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及肝臟炎癥細(xì)胞的浸潤較對照組明顯改善[27]。另一些研究表明，IL-17缺乏能改善小鼠的糖耐量及胰島素敏感性[28-29]。由此可見，IL-17可能會加劇肝細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致IR的產(chǎn)生，并促進(jìn)單純脂肪變性向NASH的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)NAFLD的發(fā)展[27-29]。

3.3.6 IL-18 IL-18是脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)IL-18與IR的產(chǎn)生關(guān)系密切。郁秀琴等[30]研究表明，代謝綜合征（MS）患者的IL-18水平高于非MS人群，且與IR指數(shù)呈正相關(guān)，回歸分析也顯示，IL-18是IR的主要因素之一。顧衛(wèi)瓊等[31]在肥胖婦女的外周血中發(fā)現(xiàn)IL-18較正常水平明顯增高，體質(zhì)量減輕后其水平明顯下降，并且IL-18的水平與胰島β細(xì)胞功能顯著相關(guān)。此外，IL-18還可調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞分化，趨化和激活中性粒細(xì)胞，引起組織細(xì)胞浸潤反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞毒性，并能刺激一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體呼吸抑制，ROS生成增多，通過氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷肝細(xì)胞[32]。

4 結(jié)語與展望

NAFLD是一組多機制、多進(jìn)程的代謝性疾病，其發(fā)病機制錯綜復(fù)雜。NASH作為NAFLD的一種組織學(xué)亞型，是單純性脂肪肝發(fā)展為肝硬化的重要中間階段。目前，對NASH的所有藥物治療都沒有確切有效的證據(jù)。炎癥細(xì)胞因子作為“二次打擊”學(xué)說中“第二次打擊”的重要因素，對NASH的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。由此，闡明炎癥細(xì)胞因子在NAFLD中的確切機制，探討針對炎癥細(xì)胞因子作為NASH治療的新途徑具有廣泛臨床應(yīng)用前景。

[1]Brunt EM.Pathology of nonalcoholic fatty liver disease[J].Nat Rev GastroenterolHepatol，2010，7（4）：195-203.

[2]Chen SH，He F，Zhou HL，etal.Relationship between nonalcoholic fatty liver disease andmetabolic syndrome[J].JDig Dis，2011，12（2）：125-130.

[3]Loria P，Adinolfi LE，Bellentani S，etal.Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease.A decalogue from the Italian Association for the Studyof the Liver（AISF）ExpertCommittee[J].Dig Liver Dis，2010，42（4）：272-282.

[4]TilgH，Moschen AR.Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease：themultiple parallel hits hypothesis[J].Hepatology，2010，52（5）：1836-1846.

[5]Neuschwander-Tetri BA.Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis：the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites[J].Hepatology，2010，52（2）：774-788.

[6]Kodama Y，Taura K，Miura K，etal.Antiapoptotic effect of c-Jun N-terminal Kinase-1 through Mcl-1 stabilization in TNF-induced hepatocyte apoptosis[J].Gastroenterology，2009，136（4）：1423-1434.

[7]Miura K，Seki E，Ohnishi H，et al.Role of toll-like receptors and their downstreammolecules in the developmentofnonalcoholic Fatty liver disease[J].GastroenterolRes Pract，2010，2010：362847.

[8]Ma KL，Ruan XZ，Powis SH，et al.Inflammatory stress exacerbates lipid accumulation in hepatic cells and fatty livers of apolipoprotein E knockoutmice[J].Hepatology，2008，48（3）：770-781.

[9]Park EJ，Lee JH，Yu GY，etal.Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J]. Cell，2010，140（2）：197-208.

[10]De Bleser PJ，Niki T，Rogiers V，et al.Transforming growth factor-beta gene expression in normal and fibrotic rat liver[J].JHepatol，1997，26（4）：886-893.

[11]Hellerbrand C，Stefanovic B，Giordano F，etal.The role of TGFbeta1 in initiating hepatic stellate cell activation in vivo[J].JHepatol，1999，30（1）：77-87.

[12]Bjankenberg S，Godefroy T，Poirier O，etal.Haplotypesof the caspase-1 gene，plasma caspase-1 levels，and cardiovascular risk[J].Circ Res，2006，99（1）：102-108.

[13]Mahmoud AA，Bakir AS，Shabana SS，etal.Serum TGF-β，Serum MMP-1，and HOMA-IR asnon-invasive predictorsof fibrosis in Egyptian patients with NAFLD[J].Saudi JGastroenterol，2012，18（5）：327-333.

[14]Miura K，Kodama Y，InokuchiS，etal.Toll-like receptor9 promotessteatohepatitis by induction of interleukin-1βin mice[J].Gastroenterology，2010，139（1）：323-324.

[15]Stienstra R，Saudale F，DuvalC，etal.Kupffer cellspromote hepatic steatosis via interleukin-1beta-dependent suppression of peroxisome proliferator-activated receptoralphaactivity[J].Hepatology，2010，51（2）：511-522.

[16]YamaguchiK，Itoh Y，Yokomizo C，etal.Blockadeof IL-6 signalingexacerbates liver injury and suppresses anti-apoptotic gene expression inmethionine choline-deficient diet-fed db/db mice[J].Lab Invest，2011，91（4）：609-618.

[17]Kroy DC，Beraza N，Tschaharganeh DF，et al.Lack of interleukin-6/glycoprotein 130/signal transducers and activators of transcription-3 signaling in hepatocytes predisposes to liver steatosis and injury in mice[J]. Hepatology，2010，51（2）：463-473.

[18]Wunderlich FT，Strohle P，Konner AC，et al.Interleukin-6 signaling in liver-parenchymal cells suppresses hepatic inflammation and improves systemic insulin action[J].CellMetab，2010，12（3）：237-249.

[19]Miller AM，Wang H，Bertola A，et al.Inflammation-associated IL-6/STAT3 activation ameliorates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in IL-10 deficientmice[J].Hepatology，2011，54（3）：846-856.

[20]Braunersreuther V，VivianiGL，Mach F，etal.Role of cytokinesand chemokines in non-alcoholic fatty liver disease[J].World JGastroenterol，2012，18（8）：727-735.

[21]Rensen SS，Slaats Y，Nijhuis J，et al.Increased hepaticmyeloperoxidase activity in obese subjectswith nonalcoholic steatohepatitis[J].Am JPathol， 2009，175（4）：1473-1482.

[22]Zimmermann HW，Seidler S，GasslerN，etal.Interleukin-8 isactivated in patients with chronic liver diseases and associated with hepatic macrophage accumulation in human liver fibrosis[J].PLoSOne，2011，6（6）：e21381.

[23]Douglas DB，Beiting DP，Loftus JP，et al.Combinatorial effects of interleukin 10 and interleukin 4 determine the progression of hepatic inflammation followingmurine enteric parasitic infection[J].Hepatology，2010，51（6）：2162-2171.

[24]Kowalski GM，Nicholls HT，Risis S，et al.Deficiency of haematopoieticcell-derived IL-10 does not exacerbate high-fat-diet-induced inflammation or insulinresistance inmice[J].Diabetologia，2011，54（6）：888-899.

[25]Clementi AH，Gaudy AM，Van Rooijen N，et al.Loss of Kupffer cells in diet-induced obesity is associated with increased hepatic steatosis，STAT3 signaling，and further decreases in insulin signaling[J].Biochim Biophys Acta，2009，1792（11）：1062-1072.

[26]CintraDE，Pauli JR，Araujo EP，etal.Interleukin-10 isa protective factor against diet-induced insulin resistance in liver[J].J Hepatol，2008，48（4）：628-637.

[27]Harley IT，Stankiewicz TE，Giles DA，et al.IL-17 signaling accelerates the progression ofnonalcoholic fatty liver disease inmice[J].Hepatology，2014，59（5）：1830-1839.

[28]Tang Y，Bian Z，Zhao L，etal.Interleukin-17 exacerbates hepatic steatosis and inflammation in non-alcoholic fatty liver disease[J].Clin Exp Immunol，2011，166（2）：281-290.

[29]Zú?iga LA，Shen WJ，Joyce-Shaikh B，etal.IL-17 regulates adipogenesis，glucose homeostasis，and obesity[J].JImmunol，2010，185（11）：6947-6959.

[30]郁秀琴，陳雙，古麗扎爾·買買提明.抵抗素、CRP、IL-18和白細(xì)胞與代謝綜合征關(guān)系的探討[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（2）：193-194.

[31]顧衛(wèi)瓊，洪潔，張翼飛，等.肥胖婦女血清促炎癥性細(xì)胞因子白介素18水平的變化[J].中國糖尿病雜志，2010，18（2）：112-114.

[32]姚嘉茵，郅敏.線粒體膜流動性與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（10）：1447-1450.

2014-08-04）

鄒楠（1989-），男，重慶合川人，碩士研究生，主要從事消化內(nèi)科臨床工作；E-mail：znznzn@qq.com。

張霞（E-mail：945907416@qq.com）。

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.026

A

1009-5519（2015）01-0073-03