厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究現(xiàn)狀

劉 梅綜述，張幸平審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400016）

隨著吸煙人群的不斷增加及大氣污染，肺癌的發(fā)病率在全球呈迅速上升趨勢，且死亡率居惡性腫瘤首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）發(fā)病率約占肺癌的85%～90%，通常確診時大部分患者處于晚期[2]。晚期NSCLC的治療以全身化療為主，但目前化療方案的進(jìn)展已達(dá)平臺期，藥物的毒性及不良反應(yīng)也限制了其應(yīng)用。研究表明，表皮生長因子受體（EGFR）在NSCLC中高表達(dá)，并參與了腫瘤的生長、增殖及侵襲、轉(zhuǎn)移[3]。近年來，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表的靶向藥物治療因其療效可靠且毒性反應(yīng)輕，已成為NSCLC綜合治療中重要的組成部分。厄洛替尼（Erlotinib，商品名：特羅凱）屬于EGFR-TKIs中的一種，本文就厄洛替尼在治療晚期NSCLC中的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 厄洛替尼單藥用于NSCLC的二線治療

NSCLC若二線化療方案失敗，可供選擇的治療方案則很少。BR.21是比較厄洛替尼及安慰劑對一線或二線化療失敗的晚期NSCLC療效的Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗[4]。將731例患者隨機(jī)按試驗組∶安慰劑組為2∶1的比例口服厄洛替尼（150 mg/d）或安慰劑，主要研究終點為總生存期（OS），次要研究終點為無進(jìn)展生存期（PFS）。厄洛替尼組的總緩解率（OR）為8.9%，而安慰劑組為小于1%；PFS分別為2.2個月和1.8個月（HR：0.6，95%CI：0.51～0.74），OS 分別為 6.7 個月和 4.7 個月（HR：0.7，95%CI：0.58～0.85），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。且厄洛替尼組較安慰劑組更能延緩臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。TRUST試驗[5]及亞組分析試驗[6]的目的是驗證厄洛替尼用于治療晚期化療失敗或有化療禁忌證的NSCLC患者的有效性。共入組6 665例患者，其中亞裔1 242例。中位 PFS 為 3.25 個月，亞裔為 5.78 個月，非亞裔為 2.92個月（n=6 580，95%CI：3.06～3.42，HR：0.66，P＜0.000 1）。中位 OS 為 7.9 個月，亞裔為 14.7 個月，非亞裔為 6.8 個月（n=6 580，95%CI：7.59～8.28，HR：0.57，P＜0.000 1）。PFS及OS的多變量分析顯示，厄洛替尼能延長非吸煙者、腺癌或細(xì)支氣管肺泡癌、女性患者的生存期，具有這些特征的患者EGFR基因突變率更高，療效更佳[7]。以上臨床研究表明，厄洛替尼單藥用于晚期NSCLC的二線或三線治療可能使患者生存獲益，且最佳獲益人群為亞裔非吸煙女性腺癌患者，因其EGFR敏感突變率較非亞裔吸煙男性非腺癌患者高。

厄洛替尼是否能提高EGFR突變陰性患者的生存率？DELTA試驗[8]比較了厄洛替尼（E）與多西他賽（D）非一線治療EGFR野生型NSCLC的療效。結(jié)果顯示厄洛替尼與多西他賽的PFS有顯著差異（1.3個月和2.9個月，P=0.013，HR：1.44，95%CI：1.08～1.92），但 OS 無明顯差異（9.0 個月和 9.2 個月，P=0.914，HR=0.98，95%CI：0.69～1.39）。另一項Ⅱ期臨床試驗 CTONG0806[9]的研究結(jié)果提示，吉非替尼（Gefitinib）作為EGFR野生型晚期NSCLC的二線治療其 PFS（1.6 個月 vs.4.8 個月，P=0.001）、客觀反應(yīng)率（13.3%vs.14.7%，P=0.814）與化療組比較無明顯優(yōu)勢。這些試驗結(jié)果表明，EGFR-TKIs對EGFR野生型患者的二線治療并未獲得理想的生存受益，故不推薦厄洛替尼單藥用于該類NSCLC患者的二線治療。

2 厄洛替尼單藥用于NSCLC的一線治療

晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療方法是化療。盡管對一般身體狀況良好的患者化療被證明是有效的選擇，但傳統(tǒng)的化療對某些患者的PFS及OS并無明顯改善，且毒性反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。一項Ⅱ期臨床試驗評價了厄洛替尼作為一線用藥的療效[10]。該試驗對象為80例（年齡大于或等于70歲）老年晚期肺癌患者，厄洛替尼治療后OR為51%，中位OS為10.9個月，1年及2年生存率分別為46%和19%。提示厄洛替尼因其有效性及可耐受性等優(yōu)點可作為老年晚期NSCLC患者的一線選擇。Zhou等[11]主持的OPTIMAL是針對亞洲人群的多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究，共有165例患者入組，旨在比較厄洛替尼單藥與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的療效，主要研究終點是PFS。結(jié)果顯示，厄洛替尼與化療組的中位PFS分別為13.1、4.6 個月（HR：0.16，95%CI：0.10～0.26，P＜0.000 1）。提示厄洛替尼組患者的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于化療組，但兩組OS 無差異（28.85 個月和 22.68 個月，HR：1.04，P=0.69）。亞組分析結(jié)果顯示，接受EGFR-TKI和化療的患者OS較僅接受化療者明顯提高（30.39個月和11.70個月，P=0.000 1），提示EGFR-TKI對 EGFR 突變患者的 OS做出了重要貢獻(xiàn)[12]。Rosell等[13]主持的針對歐洲未接受化療、EGFR突變陽性的晚期NSCLC人群的Ⅲ期臨床前瞻性隨機(jī)試驗（EURTAC），比較了厄洛替尼單藥與含鉑2種藥化療的療效及安全性。結(jié)果顯示，厄洛替尼組PFS較化療組顯著延長（9.7 個月和 5.2 個月，HR：0.37，95%CI：0.25～0.54，P＜0.000 1），但 OS 無明顯差異。以上臨床研究表明，EGFR基因突變是預(yù)測厄洛替尼療效的生物標(biāo)志物，具有EGFR突變者可以從厄洛替尼一線治療中獲益，對EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者可首選EGFR-TKI一線治療。

3 厄洛替尼的聯(lián)合用藥

Ouyang等[14]針對EGFR-TKIs（厄洛替尼或吉非替尼）聯(lián)合化療與單用化療或EGFR-TKIs單藥治療晚期NSCLC進(jìn)行了mate分析。共有8個試驗入組，其中6個試驗是EGFR-TKIs聯(lián)合化療與單用化療作比較[15-20]，另外2個試驗是EGFR-TKIs聯(lián)合化療與EGFR-TKIs單藥化療作比較[21-22]，共4 585例患者入組。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組可明顯延長 PFS（HR：0.81，95%CI：0.69～0.95，P=0.01）；而在亞組分析中，無論EGRF基因有無突變，聯(lián)合化療組較單用化療組或EGRF-TKIs單藥組均延長了患者的PFS，但OS卻無明顯差異。其中Hirsch等[21]、FASTACT[19]、FASTACT-Ⅱ[20]是 化 療 與 厄 洛 替 尼 交 替 治療，這3個試驗均表明聯(lián)合組PFS較化療組明顯延長，前2個試驗OS在統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異。FASTACT-Ⅱ[20]試驗結(jié)果顯示，厄洛替尼與化療交替組患者的中位PFS和OS均顯著長于安慰劑及化療交替組（7.6個月和6.0個月，HR=0.57，P＜0.000 1；18.3 個月和 15.2 個月，HR：0.79，P=0.042）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，存在 EGFR 基因突變的患者從化療和厄洛替尼交替治療中生存獲益更大，中位 PFS（16.8個月和 6.9 個月，HR=0.25，P＜0.000 1）和 OS（31.4 個月和 20.6 個月，HR：0.48，P=0.009 2）均較安慰劑組顯著延長。而中國患者治療前EGFR基因檢測率不高（約10%）。盡管化療與厄洛替尼交替治療對EGFR基因突變型患者療效更佳，但對EGFR突變狀態(tài)不明的患者，化療與厄洛替尼交替治療的效果可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。因此，對于EGFR突變狀態(tài)不明但臨床指標(biāo)高度提示為EGFR突變的NSCLC患者，化療與厄洛替尼交替治療是一種可行的一線治療手段。

貝伐單抗是一種抗血管生成的免疫單克隆抗體，已被證實對多種腫瘤治療有效，包括NSCLC[23-24]。將貝伐單抗及厄洛替尼這2種作用機(jī)制不同的分子靶向制劑聯(lián)合應(yīng)用，可同時阻斷影響腫瘤進(jìn)展的多條通路。一項Ⅱ期臨床試驗比較了厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗、貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗癌NSCLC的療效[25]，結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗并不能延長中位PFS（18.4周和 25.0 周，P=0.018 3）。一項ⅢB期臨床研究比較了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼、貝伐單抗聯(lián)合安慰劑對NSCLC維持治療的療效，中位PFS分別為4.8個月和 3.7個月（HR：0.71，95%CI：0.58～0.86，P＜0.001），中位OS 分別為 14.4 個月和 13.3 個月（HR：0.92，95%CI：0.70～1.21，P=0.53）。提示雖然貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組中位PFS有統(tǒng)計學(xué)差異，但未延長OS，而且增加了毒性反應(yīng)，故不推薦厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗作為晚期非鱗癌性NSCLC化療后的維持治療[26]。

4 厄洛替尼在晚期NSCLC中的維持治療

維持治療是指在一線化療結(jié)束后、疾病進(jìn)展之前即以有效藥物進(jìn)行持續(xù)治療的模式。以往NSCLC一線治療結(jié)束后，對病情無進(jìn)展的患者進(jìn)入“watch and wait”階段。近年來的相關(guān)研究表明，一線治療后繼續(xù)治療可有效延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存率。一般用于維持治療的藥物必須是安全、高效的，EGFR-TKI就是其中一種。STAURN是一項研究厄洛替尼在NSCLC維持治療中安全性及有效性的試驗[27]。889例接受4周期一線含鉑類兩藥聯(lián)合化療后疾病無進(jìn)展患者進(jìn)入該研究，隨機(jī)接受厄洛替尼或安慰劑繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物不良反應(yīng)。研究結(jié)果表明，厄洛替尼組的中位PFS、中位 OS較安慰劑組延長（中位 PFS 2.8個月和 2.6個月，HR：0.71，95%CI：0.62～0.82，P＜0.000 1；中位 OS 12.0 個月和 11.0 個月，HR：0.81，95%CI：0.70～0.95，P=0.008 8）；厄洛替尼與安慰劑組的有效率分別為11.9%和5.4%（P=0.0006），生物標(biāo)志物亞組分析提示，無論患者EGFR基因有無突變，都能從厄洛替尼維持治療中獲益，但EGFR突變患者生存獲益更明顯。這是分子靶向藥物維持治療的第一項陽性研究結(jié)果。但目前仍有許多問題有待解決：如何挑選維持治療的最佳受益人群；是否所有一線治療無進(jìn)展患者均需接受維持治療；缺乏相關(guān)試驗比較維持治療和傳統(tǒng)二線治療的療效等。就目前而言，對于PFS狀況相對差、腫瘤負(fù)荷大，以及臨床分期晚、但能耐受藥物治療的患者應(yīng)考慮盡早給予EGFR-TKI維持治療。

5 EGFR基因突變與耐藥

大多數(shù)有EGFR敏感基因突變的患者在EGFRTKI治療10～14個月后即出現(xiàn)耐藥性而影響療效[11，28-29]，因此，EGFR-TKI的耐藥性已成為目前新的研究熱點。耐藥性分為原發(fā)性耐藥及繼發(fā)性耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變與肺腺癌患者對TKI單藥治療的原發(fā)性耐藥密切相關(guān)[30]。KRAS是EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，EGFR-TKI對KRAS基因突變的患者療效差，提示KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。在一項對EGFR-TKIs繼發(fā)性耐藥機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)98例耐藥患者發(fā)生繼發(fā)性T790M基因突變，占63%（95%CI：0.55～0.70），其原因有：小細(xì)胞組織轉(zhuǎn)化、HER2擴(kuò)增、MET擴(kuò)增等[31]。T790M是位于EGFR胞內(nèi)受體結(jié)合區(qū)的酪氨酸激酶（TK）系統(tǒng)結(jié)構(gòu)域的第20外顯子，當(dāng)其發(fā)生點突變時形成了空間位移，使厄洛替尼無法與TK區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致癌細(xì)胞對厄洛替尼的敏感度降低，最終導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥發(fā)生。對于厄洛替尼繼發(fā)性耐藥患者的后續(xù)治療，目前仍無確切定論。若出現(xiàn)局部淋巴結(jié)、顱腦轉(zhuǎn)移，可繼續(xù)口服厄洛替尼治療并行局部放療；若出現(xiàn)全身多處快速進(jìn)展，則可考慮使用既往未使用的化療方案，或換成如阿法替尼、西妥昔單抗、貝伐單抗等靶向藥物治療。

6 厄洛替尼的不良反應(yīng)及其與療效的關(guān)系

國內(nèi)外大量研究表明，厄洛替尼的不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、乏力、肝腎功能損害等，其中主要為皮疹及腹瀉[4]。皮疹通常于用藥后1周左右出現(xiàn)，一般為輕至中度，重度皮疹發(fā)生率極低。TOPICAL試驗[2]研究顯示，皮疹的發(fā)生及其程度與 PFS（P＜0.0001）、OS（P=0.0058）呈正相關(guān)，皮疹可以作為預(yù)測厄洛替尼療效的指標(biāo)。輕度皮疹應(yīng)保持皮膚滋潤、避免在陽光下暴曬、規(guī)律使用防曬霜，中度皮疹可適當(dāng)口服抗生素或藥物減量，重度皮疹停藥。

7 展 望

厄洛替尼自被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC以來，臨床應(yīng)用結(jié)果表明其抗癌活性及耐受性均較好，已成為晚期NSCLC綜合治療中的一個重要手段。但目前仍有許多問題有待解決：其最佳用藥時間及順序、如何更好地與化療、其他分子靶向藥物聯(lián)合治療、如何延長腫瘤耐藥的發(fā)生等。另外，探索新的治療靶點并努力發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)靶向治療的新的生物標(biāo)記物，也是目前研究的熱點。

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