卵巢早衰合并雙側(cè)卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后輔以GnRH-a治療自然妊娠1例報(bào)道

賀 玲，黃永漢，劉 霓，黃雪坤，馮月枝

（佛山市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東528000）

卵巢早衰合并雙側(cè)卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后輔以GnRH-a治療自然妊娠1例報(bào)道

賀 玲，黃永漢，劉 霓，黃雪坤，馮月枝

（佛山市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東528000）

卵巢功能早衰； 卵巢囊腫； 促性腺素釋放激素； 子宮內(nèi)膜異位癥； 妊娠

子宮內(nèi)膜異位癥（簡稱內(nèi)異癥）多發(fā)生于育齡婦女，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。卵巢巧克力囊腫（簡稱巧囊）是內(nèi)異癥中最常見的類型，腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)是治療巧囊的首選方法[1]。近年來，巧囊剝除術(shù)后導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降甚至發(fā)生早衰的關(guān)注日益增多，但巧囊本身對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響的研究較少。目前，內(nèi)異癥合并不孕治療的方法較多，其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）的使用受到廣泛關(guān)注。本院收治了1例卵巢早衰（POF）合并雙側(cè)巧囊剝除術(shù)后輔以GnRH-a治療自然妊娠的患者，結(jié)合文獻(xiàn)分析可能原因并得到一定的啟示。

1 臨床資料

患者，25歲，因發(fā)現(xiàn)盆腔包塊2個(gè)月于2013年10月11日來本院婦科就診?；颊咭鸦?，孕0產(chǎn)0（G0P0），月經(jīng)基本規(guī)律，周期23 d，經(jīng)期3 d，有輕微痛經(jīng)。2個(gè)月前在外院體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件區(qū)囊性包塊（55 mm×37mm）。本院B超檢查示：右附件區(qū)囊性包塊（64 mm×31 mm）。入院后完善相關(guān)檢查，性激素示：雌二醇（E2）21.41 ng/L、促卵泡生成素（FSH）58.45 U/L、促黃體生成素（LH）15.06U/L。血常規(guī)、肝腎功能正常，心肺正常，腫瘤標(biāo)志物陰性，無手術(shù)禁忌證。充分知情告知手術(shù)引起的可能并發(fā)癥及風(fēng)險(xiǎn)?；颊哂?013年10月18日在本院行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見：子宮形態(tài)、大小正常，子宮右前壁見藍(lán)紫色結(jié)節(jié)，雙側(cè)輸卵管外觀未見異常，雙側(cè)卵巢均增大約4 cm× 4 cm×3 cm，與子宮后壁下段粘連，腸壁與左側(cè)盆壁粘連。術(shù)中分離盆腔粘連，完整剜出囊腫，流出巧克力樣液體，行輸卵管美蘭通液示：雙側(cè)輸卵管通暢。術(shù)后第2天復(fù)查性激素示：E2＜11.80 ng/L、FSH 55.50 U/L、LH 22.38 U/L。術(shù)后診斷為：（1）雙側(cè)卵巢巧克力囊腫；（2）子宮內(nèi)膜異位癥Ⅳ期（R-AFS分期）；（3）卵巢早衰；（4）盆腔粘連。術(shù)后肌內(nèi)注射曲譜瑞林3.75 mg，每28天1次，共3次，停藥2個(gè)月時(shí)月經(jīng)恢復(fù)。多次查患者基礎(chǔ)血清FSH水平均在18～30 U/L，予以克齡蒙（戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝）治療，3個(gè)月后月經(jīng)第3天血清FSH降為13.5 U/L，陰道B超檢查示：左卵巢22 mm×14 mm，見2個(gè)竇狀卵泡；右卵巢20 mm×15mm，見2個(gè)竇狀卵泡。第12天B超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)左卵巢內(nèi)有1個(gè)直徑為17 mm的成熟卵泡，指導(dǎo)同房后予以黃體酮膠囊作為黃體支持。28d后B超檢查示子宮腔內(nèi)孕囊大小18 cm×13 cm×16 cm，其內(nèi)可見胚芽及原始心血管搏動(dòng)。

2 討 論

2.1 巧囊與卵巢儲(chǔ)備功能 POF是指女性在40歲前因某種原因引起的閉經(jīng)、不孕、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高為特征的一種內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率約為1%。公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是40歲前出現(xiàn)至少4個(gè)月以上的閉經(jīng)，并有2次或2次以上血清FSH＞40U/L，E2＜73.2pmol/L。偶爾POF卵巢功能的恢復(fù)是可逆的[2]。有近20%的婦女可出現(xiàn)間斷排卵，甚至有POF患者妊娠的報(bào)道[3]。POF是一類異質(zhì)性極大的疾病，病因種類復(fù)雜多樣，發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，已知與遺傳、自身免疫、代謝、感染、酶缺乏、放化療及手術(shù)等有關(guān)。近年來，腹腔鏡下巧囊剝除術(shù)增多，剝除術(shù)后對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響已成為臨床備受關(guān)注的問題。因囊腫剝除后卵巢體積縮小，使得卵巢皮質(zhì)內(nèi)的濾泡及組織丟失；同時(shí)周圍組織粘連及電凝止血影響卵巢的血供，造成卵巢功能不可逆性損傷，但巧囊本身對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢巧克力囊腫囊壁與正常卵巢組織關(guān)系密切，其毗鄰區(qū)域的卵巢組織常被破壞，而這些組織里沒有典型的卵泡結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能降低[4]。也有研究認(rèn)為，內(nèi)異癥患者腹腔內(nèi)以巨噬細(xì)胞為主的局部免疫系統(tǒng)被激活，分泌多種炎性因子損害卵巢組織，降低卵巢儲(chǔ)備功能[5]。

2.2 腹腔鏡術(shù)后加用GnRH-a提高生育能力的機(jī)制內(nèi)異癥對(duì)生育能力的影響是廣泛的，涉及的機(jī)制也是多方面的。例如，中、重度內(nèi)異癥導(dǎo)致不孕的原因是異位內(nèi)膜種植灶附件的炎性反應(yīng)造成了輸卵管的功能異常，從而妨礙了受精卵的運(yùn)輸、輸卵管的蠕動(dòng)及卵母細(xì)胞的發(fā)育。在位內(nèi)膜引起盆腔內(nèi)微環(huán)境發(fā)生了改變，如免疫細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子及血管內(nèi)皮生長因子等高表達(dá)，導(dǎo)致胚胎著床能力下降。

目前，研究認(rèn)為腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物GnRH-a治療，是治療中、重度內(nèi)異癥合并不孕癥的最佳方法[6]。其提高生育能力的可能機(jī)制包括以下方面：（1）恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)。腹腔鏡手術(shù)可解除盆腔粘連及切除異位病灶，恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)，便于排卵，有利于自然受孕。（2）預(yù)防復(fù)發(fā)。GnRH-a能抑制垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而抑制雌激素的產(chǎn)生，使子宮內(nèi)膜萎縮，造成藥物性卵巢切除的現(xiàn)象，從而使殘留的異位病灶萎縮、退化，起到預(yù)防內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的作用[7]。（3）保護(hù)卵巢功能[8]。①GnRH-a作為“可逆的藥物去勢(shì)”已在臨床中得到應(yīng)用，使用GnRH-a后下丘腦-垂體-性腺軸受到抑制。一方面，阻止原始卵泡的募集。另一方面，抑制排卵使卵巢得以休整，緩解受損卵巢的應(yīng)激狀態(tài)，但GnRH-a減少卵泡丟失的作用僅限于年輕的女性。對(duì)于不孕癥患者，年齡是一個(gè)影響生殖預(yù)后的獨(dú)立因素[9]。隨著年齡的增長，女性卵巢儲(chǔ)備功能逐漸下降，應(yīng)用GnRH-a保護(hù)卵巢功能的作用相應(yīng)減弱。②GnRH-a直接激活其受體。體外研究表明，GnRH-a在不依賴低促性腺激素環(huán)境的條件下直接通過其受體保護(hù)卵巢的顆粒細(xì)胞[10]。③GnRH-a上調(diào)性腺內(nèi)抗細(xì)胞凋亡分子的表達(dá)，如鞘氨醇磷酸酯，其能對(duì)性腺功能起保護(hù)作用，但具體作用機(jī)制不明。（4）改善子宮內(nèi)膜容受性。GnRH-a可降低異位組織的炎性反應(yīng)、抑制血管生成和促進(jìn)凋亡，從而改善子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性[11]。

從本病例得到啟示：卵巢巧克力囊腫存在本身會(huì)降低卵巢儲(chǔ)備功能，巧囊患者的儲(chǔ)備功能與年齡呈負(fù)相關(guān)，年輕的巧囊患者經(jīng)腹腔鏡手術(shù)剝除病灶后輔以GnRH-a治療，卵巢功能可能得到一定的恢復(fù)，可提高自然受孕力。

[1]冷金花，張羽.腹腔鏡在子宮內(nèi)膜異位癥中的應(yīng)用現(xiàn)狀及局限性[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26（1）：6-8.

[2]李玉華，許玉芳，朱國平，等．卵巢早衰60例臨床特征及自身免疫變化分析[J]．中國熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8（7）：1101-1102．

[3]Nelson LM，Anasti JN，Kimzey LM，et al.Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarianfailure[J].J Clin Endocrinol Metab，1994，79（5）：1470-1475.

[4]Muzii L，Bianchi A，Crocè C，et al.Laparoscopic excision of ovarian cysts：is the stripping technique a tissue-sparing procedure?[J].Fertil Steril，2002，77（3）：609-614.

[5]Stilley JA，Birt JA，Sharpe-Timms KL.Cellular and molecular basis for endometriosis-associated infertility[J].Cell Tissue Res，2012，349（3）：849-862.

[6]比麗克孜·艾克木，克比努爾·艾則孜.宮腹腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥并不孕癥的療效及相關(guān)影響因素分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)：江西，2013，14（6）：76-77.

[7]張立弘，馬玉娟.腹腔鏡術(shù)后藥物預(yù)防卵巢巧克力囊腫復(fù)發(fā)探討[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，30（4）：145-148.

[8]Blumenfeld Z.How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy?The role of GnRH agonist cotreatment inaddition to cryopreservation of embrya，oocytes，or ovaries[J].Oncologist，2007，12（9）：1044-1054.

[9]Cai QF，Wan F，Huang R，et al.Factors predicting the cumulative outcome of IVF/ICSI treatment：a multivariable analysis of 2450 patients[J]. Hum Reprod，2011，26（9）：2532-2540.

[10]Imai A，Sugiyama M，F(xiàn)urui T，et al.Direct protection by a gonadotropinreleasing hormone analog from doxorubicin-induced granulosa cell damage[J].Gynecol Obstet Invest，2007，63（2）：102-106.

[11]朱姝，溫堅(jiān).腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRHa治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的臨床研究[J].中國婦幼保健，2011，26（36）：5848-5849.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.070

B

1009-5519（2015）23-3685-02

2015-08-18）

賀玲（1984-），女，湖南常寧人，碩士研究生，主要從事生殖內(nèi)分泌方面臨床工作；E-mail：HL203208@126.com。