輔助生殖技術(shù)中卵巢過度刺激綜合征的中西醫(yī)防治研究進(jìn)展

韓開梅，夏 天，王 雪

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

輔助生殖技術(shù)中卵巢過度刺激綜合征的中西醫(yī)防治研究進(jìn)展

韓開梅1，夏 天2，王 雪1

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

卵巢過度刺激綜合征；中西醫(yī)防治；輔助生殖技術(shù)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是指在不孕患者治療過程中，人體對(duì)醫(yī)院性使用促排卵性藥物的刺激產(chǎn)生過度的反應(yīng)，從而出現(xiàn)以雙側(cè)卵巢增大、多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育、毛細(xì)血管通透性增加而導(dǎo)致的異常體液和蛋白外滲進(jìn)入第三間隙為特征的一系列臨床癥狀的醫(yī)院性合并癥。隨著不能自然受孕患者數(shù)目的增加，人類輔助生殖技術(shù)日新月異，伴隨著促排卵藥物的普遍使用，OHSS的發(fā)生率越來越高[1-2]。為了減少乃至避免OHSS的發(fā)生，尋求有效的臨床預(yù)防及治療方法，本文就中西醫(yī)在預(yù)防及治療OHSS的進(jìn)展綜述如下。

1 OHSS發(fā)病機(jī)制

目前，OHSS發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為該病是發(fā)生于輔助生殖技術(shù)實(shí)行控制性超排卵后或者排卵障礙婦女藥物誘發(fā)排卵時(shí)的一種醫(yī)源性疾病，少見于克羅米芬促排者，自然周期妊娠較罕見。其發(fā)生與排卵后卵巢分泌一種或多種物質(zhì)過量，使血管通透性增加有關(guān)。且本病的發(fā)病并非由單一機(jī)制引起，而是由于多種物質(zhì)作用的結(jié)果[1]。

中醫(yī)認(rèn)為OHSS屬“子腫”“癥瘕”“鼓脹”“子滿”等范疇。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“腎虛”為其根本，病變?cè)诜?、脾、腎、肝等臟腑，氣血失調(diào)，影響沖任、子宮、胞絡(luò)，產(chǎn)生相應(yīng)變化，提出應(yīng)在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上，加以辨證論治，隨證加減，方能收到較好的臨床療效。齊英華等[3]認(rèn)為OHSS其本在脾腎陽虛，可涉及肝、肺、心等臟，其標(biāo)在水濕氣血瘀滯，為本虛標(biāo)實(shí)之證。騰依麗[4]認(rèn)為OHSS病機(jī)較復(fù)雜，不僅有血運(yùn)不暢、血溢脈外、陰血不足，而且有腎精不足、水飲內(nèi)停、痰凝瘀聚；其中其因、其本在血分，其果、其標(biāo)在水分；血分不利導(dǎo)致水飲內(nèi)停，痰凝瘀聚，痰飲瘀血又可引起氣機(jī)失調(diào)，從而表現(xiàn)出一系列臨床綜合征。賀小霞[5]認(rèn)為在人類輔助生殖技術(shù)過程中出現(xiàn)的OHSS是人體受到醫(yī)源性藥物的侵襲后，是因；從而引起臟腑功能、氣血的失和，陰陽的失調(diào)，是本；進(jìn)而影響沖任、胞脈、子宮、胞絡(luò)，最終出現(xiàn)水濕、痰、瘀病理產(chǎn)物蓄積，并反饋給臟腑經(jīng)絡(luò)、陰陽氣血功能，引起臟腑經(jīng)絡(luò)、陰陽氣血功能的失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體紊亂。鄧琳雯等[6]認(rèn)為在卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過程中依賴腎陰腎精滋養(yǎng)，醫(yī)院性應(yīng)用人類輔助生殖技術(shù)超促排卵方案，促進(jìn)多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，從而在短時(shí)間內(nèi)大量消耗機(jī)體腎陰腎精，造成腎陰腎精一時(shí)性虧虛，陰精耗損，血分失和，脈絡(luò)壅塞，水飲停聚，出現(xiàn)一系列的OHSS特有癥候群。程涇[7]認(rèn)為本病是由于外來的致病因子(陽邪)刺激，導(dǎo)致體內(nèi)陽熱壅盛、熱盛傷陰，陰液耗損，虛陽上亢；陽熱充斥，熱灼致瘀。

2 治 療

2.1西醫(yī)治療 目前，臨床上西醫(yī)治療本病主要是對(duì)癥治療，如靜脈注射白蛋白、腹水抽吸、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等[8-9]，多依據(jù)病情的輕重而采取相對(duì)應(yīng)的治療措施。OHSS治療原則為輕度觀察，中度適當(dāng)干預(yù)，重度積極治療。

2.1.1 輕度OHSS的治療 由于輕度OHSS自身具有自限性，大部分患者不需要特別干預(yù)，在1周內(nèi)能自行康復(fù)，所以輕度OHSS的患者只需嚴(yán)密觀察病情變化，不做特殊處理便可，不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重繼發(fā)性損害。但也不能掉以輕心，應(yīng)行門診監(jiān)護(hù)并做出相應(yīng)處理。囑患者避免劇烈活動(dòng)，避免突然站立或起身，宜安靜休息，多飲水。停止促排卵藥物刺激后，患者可1周左右自行康??；若癥狀不能緩解反而加劇者應(yīng)繼續(xù)觀察4～6 d[10]。

2.1.2 中度OHSS的治療 中度OHSS不僅要監(jiān)測(cè)患者腹圍、體質(zhì)量變化，記錄24 h出入量，每日要監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化及肝腎功能，根據(jù)患者生命體征來評(píng)估患者病情發(fā)展變化情況，及時(shí)對(duì)癥處理，防止病情進(jìn)一步發(fā)展[11-12]。治療上多采用低分子右旋糖酐聯(lián)合白蛋白方案，擴(kuò)充血容量以改善微循環(huán)，從而能保持充分的血容量，使血液濃縮狀態(tài)得以糾正，維持正常的每日尿量。所以密切觀察病情，及時(shí)對(duì)癥處理，對(duì)于OHSS患者的病情恢復(fù)、病程縮短有明顯作用。

2.1.3 重度OHSS的治療 夏良斌等[13]用腹水超濾治療儀用于重度OHSS患者腹水蛋白的回輸療效滿意，不僅能夠保留血清中原有白蛋白含量和維持血漿白蛋白的濃度，還能夠消除腹水中大量OHSS致病因子(如高濃度的血管緊張素)，在臨床上值得推廣使用。郭曉玲等[14]認(rèn)為重度OHSS患者丟失了蛋白大量，首先要靜點(diǎn)白蛋白及低分子右旋糖酐來補(bǔ)充膠體溶液，但應(yīng)注意過敏反應(yīng)的發(fā)生，用量以<500 mL/d為宜。在充分補(bǔ)液后，若尿量仍少者可用氨茶堿。嚴(yán)重腹水并發(fā)胸水經(jīng)藥物治療不佳者，可行腹腔穿刺，也可置腹腔引流管，引流腹水量應(yīng)<1 500 mL。經(jīng)放腹水治療，癥狀可明顯改善。韓獻(xiàn)萍等[15]報(bào)道了在B超引導(dǎo)下抽吸黃素化未破裂卵泡(LUF)液的新治法，結(jié)果患者的癥狀能得到顯著改善。其原理是抽吸黃素化未破裂卵泡內(nèi)卵泡液可減少促進(jìn)毛細(xì)血管通透性改變的物質(zhì)(如雌二醇)并能夠阻斷病情的進(jìn)一步惡化(如阻斷HMG→HCG→LUF→腹水、胸水的惡性循環(huán))，這可能是產(chǎn)生治療效果的原因。梁慧[16]提出對(duì)OHSS患者進(jìn)行人文關(guān)懷，能緩解緊張因素引起的HCG日卵泡數(shù)分泌不規(guī)則或大量分泌的問題，而有益于代謝的控制、良好生活方式的建立及激素代謝指標(biāo)的控制，從而達(dá)到治療OHSS的目的。

2.2 中醫(yī)治療 目前祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療OHSS尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者臨床表現(xiàn)的不同，因人制宜，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上辨證論治，防治并舉，隨證加減。趙榮等[17]認(rèn)為腎主生殖，在應(yīng)用人類輔助生殖技術(shù)過程中，使用超促排卵藥物會(huì)刺激卵巢對(duì)Gn產(chǎn)生過激的反應(yīng)，卵巢在短時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)育并成熟一批卵泡，從而引發(fā)腎陰腎精的大量分泌，腎之陰陽大量耗損，隨著病情發(fā)展引發(fā)脾腎兩虛，三焦通調(diào)水液功能失調(diào)，氣機(jī)升降失常，導(dǎo)致OHSS本虛標(biāo)實(shí)之證。所以選用補(bǔ)腎健脾利濕的促黃體顆粒(熟地、山藥、枸杞子、菟絲子、山萸肉、鹿角膠、黨參、龜板、白術(shù)、薏苡仁、扁豆、茯苓)進(jìn)行治療，取得了確切的療效。朱長(zhǎng)玲等[18]把本病總結(jié)為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)；認(rèn)為腎陰虧損為本，氣滯、水液潴留為標(biāo)，選用滋腎清熱、行氣活血的滋陰抑亢調(diào)沖湯(黃芩、丹皮、知母、黃柏各10 g，澤瀉、茯苓、山茱萸各12 g，女貞子、地骨皮、旱蓮草、生地、山藥各15 g，陳皮、當(dāng)歸各6 g)治療。結(jié)果所有患者病情均得到改善或痊愈出院，無一例需放胸水，也無栓塞、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，中藥對(duì)改善OHSS臨床癥狀療效確切。多數(shù)補(bǔ)腎中藥還有促使血行氣旺，助孕種子，促進(jìn)早期胚胎發(fā)育的作用。史云等[19]根據(jù)OHSS病理機(jī)制及臨床表現(xiàn)，辨證其病機(jī)以脾虛兼瘀血阻滯，水濕內(nèi)停為主。采用當(dāng)歸芍藥散加減治療，取其具有健脾活血利水之功效，切中卵巢過度刺激綜合征之病機(jī)之特點(diǎn)，在臨床上取得良好療效。談?dòng)耓20]認(rèn)為OHSS高?；颊?，如PCOS患者，其發(fā)病臟腑多在肝、腎、脾胃，和心肺亦有關(guān)系。本病根本在于臟腑功能失調(diào)，其標(biāo)則為氣、血、水三種病理產(chǎn)物。以氣滯為先，病發(fā)關(guān)鍵在于瘀滯，最終導(dǎo)致水濕停滯。故應(yīng)分型論治，如肝郁氣滯血瘀型采用逍遙散合桂枝茯苓丸加減治療。脾腎陽虛水濕停滯型采用真武湯或苓桂術(shù)甘湯加減治療。氣陰衰竭型，方選生脈散加味，本證屬OHSS危象，必須采用西醫(yī)的方法搶救，以免延誤病情。徐道芬[21]認(rèn)為其病因病機(jī)以水濕為患，本著“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的宗旨，治以溫脾化飲、行氣利水之五苓散合五皮散治之，收效較好。還有研究證實(shí)針刺治療OHSS，通過調(diào)節(jié)患者血清雌二醇水平來改善血管通透性[22]，從而降低OHSS的發(fā)生率，另一方面針刺治療亦不會(huì)降低IVF-ET的成功率，故而針刺作為輔助治療OHSS，具有可觀的臨床實(shí)用意義及價(jià)值。

3 預(yù) 防

3.1西醫(yī)預(yù)防 針對(duì)具有OHSS發(fā)生傾向的高?；颊?，臨床工作者采取許多相應(yīng)預(yù)防措施來降低OHSS的發(fā)生率。王樂樂等[23]在IVF-ET中應(yīng)用Coasting方法來預(yù)防OHSS，在控制性超促排卵過程中，當(dāng)有卵泡多個(gè)發(fā)育、E2水平異常則停用注射促性腺激素，但可繼續(xù)用促性腺激素釋放激素類似物或促性腺激素釋放激素拮抗劑，直到注射絨毛膜促性腺激素的治療方法。用Coasting滑行的方法治療，不但能降低中、重度OHSS的發(fā)生，而且對(duì)卵子和胚胎及臨床結(jié)局沒有產(chǎn)生明顯不利影響，從而能獲得良好臨床妊娠率。范燕宏等[24]用賀斯與白蛋白預(yù)防重度OHSS，在取卵后分別靜點(diǎn)白蛋白20 g及賀斯1 000 mL作為預(yù)防性治療組，結(jié)果預(yù)防性應(yīng)用白蛋白與賀斯并不能防止重度OHSS的發(fā)生，但對(duì)降低OHSS的發(fā)病率能起到一定的作用。這可能和賀斯的擴(kuò)容維持時(shí)間較長(zhǎng)，可有效降低血液的黏度、紅細(xì)胞壓積，減少紅細(xì)胞聚集有關(guān)。劉芳等[25]認(rèn)為OHSS為促排卵引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)用聚明膠肽可預(yù)防OHSS的發(fā)生。取卵后24～48 h內(nèi)進(jìn)行聚明膠肽作為預(yù)防性治療，取卵后第3天做B超檢查，如診斷為中重度OHSS則放棄新鮮周期移植，冷凍胚胎。這與聚明膠肽滲透壓與血漿相等，可保持血管內(nèi)液與組織間液之間的平衡，不會(huì)引起組織脫水和肺水腫，能維持血容量及提升血壓作用有關(guān)。還有學(xué)者用口服潑尼松預(yù)防中、重度卵巢過度刺激綜合征，在HCG注射日口服潑尼松5 mg，3次/d，共2 d，后改為5 mg，1次/d，共10 d，結(jié)果口服潑尼松組中重度OHSS發(fā)病率是0.32%，而對(duì)照組是0.29%，結(jié)果表明潑尼松對(duì)中重度OHSS可起到預(yù)防性作用[26]。金仁桃等[27]對(duì)IVF超排卵中出現(xiàn)OHSS早期征象者，采取提前取出未成熟卵母細(xì)胞行體外成熟培養(yǎng)(IVM)的方法，通過縮短促排卵的天數(shù)，減少卵泡的發(fā)育時(shí)間，能有效地控制E2水平，防止重度OHSS的發(fā)生。

3.2 中醫(yī)預(yù)防 祖國(guó)醫(yī)學(xué)在預(yù)防OHSS方面的措施，主要包括對(duì)OHSS高?；颊叱倥怕亚暗恼w調(diào)節(jié)和預(yù)防超促排卵周期中出現(xiàn)OHSS，避免其加重，予相應(yīng)治療。

3.2.1 超促排卵前的整體調(diào)節(jié) 盧亦彬等[28]采用回顧性及前瞻性研究，利用中醫(yī)治未病的理論結(jié)合該時(shí)間段的生理病理變化及病因病機(jī)，采取促排卵5～7 d開始至取卵后3 d應(yīng)用五苓散和五皮飲溫陽健脾中藥干預(yù)，對(duì)防治早發(fā)型和晚發(fā)型OHSS均有較好的療效，可有效避免重度OHSS的發(fā)生，降低總OHSS及中度OHSS的發(fā)生率。

3.2.2 促排周期中藥干預(yù) 連方[29]根據(jù)中西醫(yī)結(jié)合生殖內(nèi)分泌理論，摸索出在輔助生殖技術(shù)的分期論治，先用中藥補(bǔ)腎調(diào)周法整體調(diào)節(jié)3個(gè)周期后再進(jìn)入IVF周期，因期而異，調(diào)整治則。所謂的分期論治就是降調(diào)期采用滋腎助陽；超排卵期補(bǔ)腎陰以促卵泡發(fā)育；絨毛膜促性腺激素日則溫腎陽補(bǔ)氣活血以促卵泡順利排出；黃體期采用補(bǔ)腎固胎來達(dá)到維持黃體功能的療效。3個(gè)周期整體調(diào)節(jié)后進(jìn)入OVF周期，分期論治，中醫(yī)藥干預(yù)，可改善卵巢反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育順利排卵，提高卵子質(zhì)量及臨床妊娠率，有效減少并發(fā)癥。

4 小 結(jié)

OHSS的發(fā)生嚴(yán)重影響了超促排卵周期中的利用率、妊娠率及母兒健康，早期干預(yù)和積極治療能有效降低OHSS的發(fā)生率并可提高臨床妊娠率。中醫(yī)藥在輔助生殖技術(shù)(ART)中的地位也越來越受到人們的重視。OHSS是一種醫(yī)源性疾病，其預(yù)防效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于治療，對(duì)具有高危因素的患者，采取取消周期、Coasting方案、未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)、囊胚培養(yǎng)與單胚胎移植、全胚冷凍、避免以HCG進(jìn)行黃體支持等方法，早期給予中醫(yī)藥干預(yù)，可有效降低OHSS的發(fā)生率，尤其是中重度OHSS的發(fā)生率。

[1] 莊廣倫. 現(xiàn)代輔助生育技術(shù)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:408-411

[2] Delvigne A,Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS):a review[J]. Human Reproduction Update,2002,8(6): 559-577

[3] 齊英華,張建偉,連方. 卵巢過度刺激綜合征辨治體會(huì)[J]. 山東中醫(yī)雜志,2012,31(6)：412-413

[4] 滕依麗. 從中醫(yī)學(xué)角度探析卵巢過度刺激綜合征[J]. 江西中醫(yī)藥,2010,41(3)：8-10

[5] 賀小霞. 中藥分型治療卵巢過度刺激綜合征的研究進(jìn)展[J]. 光明中醫(yī),2014,29(6):1352-1353

[6] 鄧琳雯,母苓. 從“血不利則為水”論血水同治法在卵巢過度刺激綜合征中的應(yīng)用[J]. 新中醫(yī),2014,46(4)：8-10

[7] 程涇. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合不孕不育診療學(xué)[M]. 北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2000：411-418

[8] Vloeberghs V,Peeraer K,Pexsters A,et al. Ovarian hyperstimulation syndrome and complications of ART[J]. Best Practice and Research Clin Ob Gynaecol,2009,23(5):691-709

[9] Aboulghar M. Update on prediction and management of OHSS.Prevention of OHSS[J]. Report Biomed Online,2009,19(1)：33

[10] 沈蘭,李愛斌,曹景云. 卵巢過度刺激綜合征的防治進(jìn)展[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2013,7(4)：1712-1714

[11] 牛金玲,黃曉蘭,周偉,等. 卵巢過度刺激綜合征24例臨床分析[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2007,22(33)：4672-4673

[12] 韋敏. 卵巢過度刺激綜合征45例臨床分析[J]. 中國(guó)婦幼保健,2007,22(3)：336-337

[13] 夏良斌,李愛斌,李明,等. 腹水超濾治療儀用于重度卵巢過度刺激綜合征患者腹水蛋白的回輸[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2006,41(2)：137-138

[14] 郭曉玲,謝慶煌,馬文敏,等. 卵巢過度刺激綜合征51例臨床分析[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2003,19(2)：97-98

[15] 韓獻(xiàn)萍,嚴(yán)萍,邢福棋. 卵巢過度刺激綜合征的新治療途徑[J]. 第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),1997,17(4)：330-331

[16] 梁慧. 人文關(guān)懷對(duì)卵巢過度刺激綜合征患者心理狀態(tài)的影響[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2008,29(12)：2120-2121

[17] 趙榮,趙彥鵬,林德偉,等. 促黃體顆粒治療輕中度卵巢過度刺激綜合征療效觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥,2011,20(8)：1213-1214

[18] 朱長(zhǎng)玲,盧帥軍,程涇. 滋陰抑亢調(diào)沖湯治療卵巢過度刺激綜合征200例[J]. 浙江中醫(yī)雜志,2010,45(6)：407

[19] 史云,張玉珍,陶莉莉,等. 當(dāng)歸芍藥散治療卵巢過度刺激綜合征探析[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,11(8)：160-161

[20] 談?dòng)? 卵巢過度刺激綜合征的辨證論治[J]. 江蘇中醫(yī)藥,2006,27(3)：13-14

[21] 徐道芬. 五苓散合五皮散治療卵巢過度刺激綜合征臨床觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥,2012,21(10)：1692

[22] 何曉霞,張學(xué)紅,魏清琳. 初步探討針刺治療對(duì)卵巢過度刺激綜合征的影響[J]. 生殖與避孕,2011,31(12)：817-821

[23] 王樂樂,陳士嶺,陳薪,等． 在體外受精一胚胎移植治療中應(yīng)用Coasting療法預(yù)防卵巢過度刺激綜合征的臨床研究[C]. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議. 婦科內(nèi)分泌學(xué)組、絕經(jīng)學(xué)組、計(jì)劃生育學(xué)組論文匯編，2012

[24] 范燕宏,喬杰,陳貴安,等. 賀斯與白蛋白對(duì)預(yù)防重度卵巢過度刺激綜合征的對(duì)比性研究[J]. 中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2007,8(4)：245-299

[25] 劉芳,宋靜慧,陳秀娟,等. 聚明膠肽對(duì)預(yù)防卵巢過度刺激綜合征的研究分析[J]. 中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2013,14(3)：233-235

[26] 蔣亞玲,刑福祺,李冰,等. 口服潑尼松在預(yù)防中、重度卵巢過度刺激綜合征中的應(yīng)用[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(1)：91-93

[27] 金仁桃,劉雨生,童先宏,等. 卵母細(xì)胞體外成熟預(yù)防卵巢過度刺激綜合征的應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2007,16(7)：514-520

[28] 盧亦彬,林佳,趙軍招,等. 溫陽健脾中藥干預(yù)體外受精-胚胎移植周期卵巢過度刺激綜合癥的臨床研究[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,37(10)：1171-1176

[29] 連方. 輔助生殖技術(shù)在治療不孕癥中的問題與中醫(yī)藥干預(yù)策略[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,30(7)：677-681

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.23.040

R711.75

A

1008-8849(2015)23-2614-03

2014-11-10