獲得性血友病A 2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王冬梅，劉 珊，石 銳

(河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院血液科 053000)

獲得性血友病A 2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王冬梅，劉 珊，石 銳

(河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院血液科 053000)

獲得性血友病(acquired hemophilia，AH)是指非血友病患者出現(xiàn)自發(fā)獲得性凝血因子自身抗體所引起的獲得性出血性疾病。其中最常見的是獲得性Ⅷ因子(FⅧ)抗體導(dǎo)致的獲得性血友病A(AHA)。AHA臨床上較少見，發(fā)病較突然，出血較重，如不能及時(shí)診治可危及生命。現(xiàn)報(bào)道2例，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

病例1，女性，61歲，主因間斷四肢皮膚青紫腫脹1個(gè)月余于2012年12月10日18:00入院，既往無自幼反復(fù)出血及家族出血病史，2個(gè)月前行“膽囊摘除術(shù)”，手術(shù)過程順利。術(shù)后恢復(fù)良好。入院查體:體溫36.5 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓140/85 mm Hg，貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及，雙肺呼吸音清，心率70次/min。腹軟，右下腹可見一長約7 cm手術(shù)瘢痕，無壓痛、反跳痛、肌緊張，肝脾無腫大。左側(cè)大腿內(nèi)側(cè)及后側(cè)可見大片青紫淤斑，右小腿后側(cè)可見一2 cm×2 cm淤斑，雙下肢無水腫。雙側(cè)巴氏征陰性。入院后查血常規(guī)：WBC 9.04×109/L，K中性粒細(xì)胞(N)5.08×109/L，Hb 75 g/L，PLT 265×109/L。凝血4項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間(PT)11.3 s(10～14 s),活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)101.2 s(24～37 s)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)0.99(0.8～1.2)，凝血酶時(shí)間(TT)16 s(11～18 s)，纖維蛋白原(FIB)5.1 g/L(2～4 g/L)，APTT糾正試驗(yàn)(1∶1血漿)：APTT 49.7 s，即延長的APTT不能被正常等量血漿糾正，鐵4項(xiàng)正常，自身抗體全套陰性，抗核抗體陰性，紅細(xì)胞沉降率85 mm/h，乙型肝炎全套陰性，丙型肝炎、HIV、梅毒均陰性，肝、腎功能、電解質(zhì)均大致正常，免疫5項(xiàng)及風(fēng)濕3項(xiàng)均陰性，尿常規(guī)：WBC陽性，大便常規(guī)正常，隱血陰性。腹部B超：脂肪肝，膽囊切除術(shù)后，脾、胰、腎未見異常，雙腎輸尿管膀胱未見異常，老年性盆腔。胸部CT：未見明顯異常。初步診斷：AH 膽囊切除術(shù)后。給予甲潑尼龍40 mg抑制免疫，并先后輸注新鮮冰凍血漿1 190 mL、冷沉淀10 IU治療，8 d后復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.88×109/L；Hb 75 g/L;PLT 333×109/L。凝血功能:APTT 84.2 s(24～37 s)，余均大致正常，帶藥出院，出院后繼續(xù)口服潑尼松50 mg,每日1次。2012年12月19日就診于天津血液病醫(yī)院，查PT 11 s，正常對照11.1 s(10～14 s)；INR 0.94，正常對照0.98(0.87～1.2)；APTT 52.9 s，正常對照26.6 s(23～33 s)；TT 17.4 s，正常對照17.6 s(13.3～19.3 s)，F(xiàn)IB 2.473 g/L(2～4 g/L)，抗凝血酶Ⅲ94.7%(75%～125%)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物3.6 μg/mL(0～5 μg/mL)，狼瘡抗凝因子38.3，正常對照37(31～44)，凝血因子Ⅷ活性測定19.0%(50%～150%)，凝血因子Ⅸ活性測定133.2%(50%～150%)，凝血因子Ⅷ抑制物定量1.8 BU，血管性假性血友病因子抗原2.49(0.5～2.0)。診斷AHA，繼續(xù)給予潑尼松口服，監(jiān)測APTT逐漸恢復(fù)正常，潑尼松逐漸減量至2.5 mg，每日1次口服，目前仍門診隨訪。

病例2，男性，62歲，主因雙下肢水腫1個(gè)月余，右上肢腫脹青紫10余天，于2012年11月19日 12:54入院。入院前1個(gè)月余患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，以右側(cè)為著，伴疼痛，未予重視。10余天前患者出現(xiàn)右上肢腫脹伴皮下出血，漸轉(zhuǎn)為青紫色，無嘔血、黑便，無血尿，未予診治而來本院，門診以“凝血機(jī)制異?！笔杖氡究啤＜韧鶡o自幼反復(fù)出血及家族出血病史?！案哐獕骸辈∈?年，最高達(dá)200/100 mm Hg，平素口服“尼群地平 20 mg，每日2次；卡托普利25 mg，每日3次”降壓治療，未規(guī)律監(jiān)測血壓。2年前“腦出血”，遺留左側(cè)肢體活動(dòng)不利?！半p下肢靜脈曲張”病史30余年，未予正規(guī)治療。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓130/86 mm Hg，神清，貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率90次/min，律齊，心音有力。腹軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張，肝脾無腫大。右上肢腫脹，可見暗紅色色素沉著及青紫淤斑，右大腿內(nèi)側(cè)可見青紫淤斑，雙下肢可見皮膚破潰，已結(jié)痂，皮溫可，雙下肢水腫。左側(cè)肢體肌力Ⅴ級，右側(cè)肢體肌力正常。入院查血常規(guī)：WBC 8.77×109/L，Hb 67 g/L，RBC 2.23×1012/L，PLT 259×109/L。凝血常規(guī)：PT 10.7 s,APTT 109.3 s,APTT-R 3.71，PA、INR正常。紅細(xì)胞沉降率：56 mm/h。血涂片：N 66%，L 24%，M 5%，部分紅細(xì)胞中心淡染區(qū)擴(kuò)大,血小板不少。APTT糾正試驗(yàn)(1∶1血漿)：APTT 50.8 s，即延長的APTT不能被正常等量血漿糾正。初步診斷：(1)AH；(2)高血壓3級，極高危；(3)腦出血后遺癥；(4)雙下肢靜脈曲張。給予地塞米松抑制免疫反應(yīng)、輸冷沉淀、保護(hù)胃黏膜、止血等治療。入院后查胸片示：符合支氣管炎。腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，欠勻；泌尿系超聲：前列腺鈣化斑。尿便常規(guī)正常。肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)未見異常。自身抗體、抗核抗體、風(fēng)濕3項(xiàng)均無異常。治療5 d后復(fù)查APTT 90 s，仍明顯延長加用環(huán)磷酰胺0.2 g靜脈滴注，每日1次，共3 d，復(fù)查凝血4項(xiàng)：TT 10.6 s,凝血酶原活動(dòng)度103%,APTT 97.6 s,部分凝血活酶時(shí)間比率 3.25,FIB 2.29 g/L。PT 10.6 s，因效果不佳，患者于2012年12月25日就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院查凝血因子Ⅷ抑制物定量4.5 BU，診斷AHA,并繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素治療(具體不詳)，治療2周，自訴效果欠佳，自動(dòng)出院。于2013年2月17日，因嚴(yán)重腹腔出血入住本院普外科，給予持續(xù)胃腸減壓、止血、輸血、抑酸、補(bǔ)液治療，住院2 d，自動(dòng)出院后死亡。

2 討 論

AHA是一種少見病，發(fā)病率大約每年1.5/10.0萬，男女均可發(fā)病，多見于中老年人，最近發(fā)表的13個(gè)國家117個(gè)中心參與的歐洲AH登記組的501例資料再次證明這一點(diǎn)[1]，病因尚不清楚，約50%患者有原發(fā)疾病，常見的是自身免疫性疾病、感染、惡性腫瘤、藥物、妊娠等，本組報(bào)道中2例患者男女各1例，均無明顯原發(fā)疾病。

與血友病A替代治療后出現(xiàn)的FⅧ抗體相似，AHA患者的因子FⅧ抗體一般都屬于IgG抗體，且通常是IgG1和IgG4混合型體，以IgG4亞型為主，結(jié)合于Ⅷ因子的A2、A3或C2區(qū)域[2-3]。但在該抗體與因子Ⅷ的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面，AHA和血友病A患者之間有不同之處[4]。多數(shù)血友病A患者的因子Ⅷ抑制物能夠被額外的因子Ⅷ完全中和，抑制物濃度和失活的因子Ⅷ數(shù)量呈線性關(guān)系(Ⅰ型反應(yīng))。而多數(shù)AHA患者的因子Ⅷ抑制物不能使體外因子Ⅷ完全失活，二者之間無線性關(guān)系(Ⅱ型反應(yīng))，故在AHA患者有時(shí)FⅧ抗體滴度非常高，但體內(nèi)仍殘留FⅧ：C，即使再增加外源性FⅧ也難使抗體飽和。

出血是臨床最重要的表現(xiàn)，多為自發(fā)性出血，最常見的是皮膚軟組織出血，也可有內(nèi)臟出血(本組報(bào)道中2例患者均存在皮膚淤斑，病例2在疾病后期出現(xiàn)腹腔出血)，病死率高達(dá)22%，因?yàn)榕R床少見，如遇臨床醫(yī)師對本病認(rèn)識不足，則較易延誤診斷。遇到自幼無出血病史的中老年患者，突然出現(xiàn)異常出血，APTT延長且不能被正常血漿糾正時(shí)應(yīng)考慮本病。需進(jìn)一步檢測凝血因子活性及FⅧ抗體滴度，F(xiàn)Ⅷ抗體的定量檢測采用Bethesda法，不同稀釋度的患者血漿與正常血漿等量混合，孵育2 h，測定殘余Ⅷ因子的活性，殘余Ⅷ活性達(dá)50%時(shí)，因子Ⅷ抑制物為1 BU，此時(shí)患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為因子Ⅷ抑制物的滴度。以BU/mL血漿表示，2001年國際血栓與止血學(xué)會規(guī)定以5 BU為界，若抑制物滴度大于5 BU，為高滴度抑制物；若抑制物滴度小于或等于5 BU，則為低滴度抑制物。本組報(bào)道中2例患者FⅧ抑制物滴度分別為1.8、4.5 BU。在確診AHA后，還應(yīng)進(jìn)一步尋找潛在的基礎(chǔ)疾病。

AHA 治療的原則主要是止血及清除抗體，有明確原發(fā)病者還應(yīng)積極治療原發(fā)病。在控制出血上，由于抗體對因子Ⅷ呈非完全性抑制，輸注Ⅷ因子止血的效果較差，故止血的一線治療包括重組Ⅶ因子及凝血酶原復(fù)合物，在上述旁路治療無法獲得時(shí)才采用重組的或血漿源性FⅧ濃縮劑，低滴度的患者可以加大劑量輸注FⅧ[5-6]。對于清除抗體的方法，主要是免疫抑制治療，一旦確立診斷，所有AHA患者均應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇藥物或者皮質(zhì)類固醇藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺清除自身抗體，若一線治療無效或有禁忌證，可選用利妥昔單抗作為二線治療，不建議使用大劑量靜脈丙種球蛋白清除自身抗體[5-7]。

[1]Knoebl P，Marco P，Baudo F,et al.Demographic and clinical data in acquired hemophilia A：results from the European Acquired Haemophilia Registry(EACH2)[J].J Thromb Harmost,2012,10:622-631

[2]Fulcher CA,de Graaf Mahoney S,Roberts JR,et al.Localizalion of human factor FⅧ inhibitor epitopes to two polypeptid fragments[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1985,82(22):7728-7732.

[3]Fulcher CA.de graaf mahoney S,Zimmerman TS.FⅧ inhibitor IgG subclass and FⅧ polypeptide specificity detemined by immunoblotting[J].Blood,1987,69(5):1475-1480.

[4]張之南．血液病學(xué)[M]．2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：1327．

[5]Huth-Kuehne A,Baudo F,Collins PA,et al.International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A[J].Haematologica,2009,94(4):566-575.

[6]Baudo F,Collins P,Huth-Kuhne A,et al.Management of bleeding in acquired Hemophilia A(AHA):results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2)[J].Blood,2012,120(1):39-46.

[7]Collins P,Bauda F,Knoebl P,et al.Immunosuppression for acquired Hemophilia A；results from the European Acquired Haemophilia Registry(EACH2)[J].Blood,2012,120(1):47-55.

王冬梅(1970-)，碩士，主任醫(yī)師，主要從事血液病研究工作。

篇及病例報(bào)道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.054

R554+.1

C

1671-8348(2015)14-2014-02

2014-12-18

2015-03-18)