尿毒癥患者消化道病變機制研究進展

余文潔 綜述，鐘 玲 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腎內科 400010)

尿毒癥患者消化道病變機制研究進展

余文潔 綜述，鐘 玲△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腎內科 400010)

尿毒癥；腸道菌群；腦-腸-微生物軸

近年來隨著腎臟替代治療技術的發(fā)展，尿毒癥患者的生存率有了明顯提高。但這類人群常合并有心力衰竭、難治性高血壓、貧血、骨代謝紊亂、營養(yǎng)不良、皮膚瘙癢、消化道病變、心理障礙等多個并發(fā)癥，嚴重影響生活質量。目前就尿毒癥患者消化道病變的研究越來越多，其中與腸道菌群、腦腸軸及下丘腦-垂體-腎上腺軸之間的關系備受重視，本文就尿毒癥患者胃腸道病變機制綜述如下。

1 尿毒癥患者消化道病變的臨床表現(xiàn)

消化道癥狀是尿毒癥患者最常見、最早、最突出的臨床表現(xiàn)，形式多樣，如食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛、便秘、嘔血、黑便等。Urganci等[1]對19例長期腹膜透析患者進行電子胃十二指腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)內鏡下存在消化道病變的占73.6%，其中出血性胃炎31.5%，出血性胃十二指腸炎26.3%，結節(jié)性胃炎10.5%，息肉10.5%。Hosoe等[2]對56例尿毒癥患者進行膠囊內鏡檢查，發(fā)現(xiàn)胃腸道病變的發(fā)生率為64.8%，其中胃黏膜損傷60.0%，血管病變29.0%，二者同時存在的占11.0%，提示這類患者普遍存在胃腸道病變。

2 尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機制

尿毒癥患者消化道病變的機制復雜。其主要機制有：(1) 高濃度毒素作用。尿毒癥患者體內尿素等毒素排除障礙，使腸道屏障緊密連接受損，屏障功能下降導致出血、糜爛；Vaziri 等[3]將健康人結腸細胞放在含有尿毒癥患者透析前血漿的培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)較對照組其跨細胞電阻明顯下降，緊密連接蛋白分解增多。Vaziri等[4]進一步對尿毒癥小鼠胃腸道活檢并行蛋白質印跡，發(fā)現(xiàn)實驗小鼠較對照組腸道緊密連接的關鍵蛋白明顯減少，其原因推測為尿毒癥小鼠胃腸道內淤積的尿素及其副產(chǎn)物，在腸道細菌尿素酶的分解下，產(chǎn)生氫氧化銨(NH4OH)，而后者可以分解腸道上皮細胞之間緊密連接的主要組成蛋白，導致腸道屏障功能失調。予口服木炭吸附劑后尿毒癥小鼠上皮緊密連接數(shù)量有恢復，這間接說明了毒素對胃腸道的影響。(2)局部血供障礙。尿毒癥患者常合并有動脈硬化[5]及貧血，均會影響胃黏膜局部的血液供應，導致其屏障功能下降。(3)胃腸動力異常。Furgala等[6]通過檢測尿毒癥患者胃肌電活動，證明該類人群胃動力障礙。因此不能及時清除胃腸道內殘渣、病原微生物、毒素等從而影響胃腸道功能。(4)胃泌素異常。腎衰竭導致對胃泌素的降解減少，同時血氨增加中和胃酸促進胃泌素的分泌[7]；另外由于鈣磷代謝紊亂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進[8]，協(xié)同引起胃泌素水平升高。而高胃泌素刺激胃黏膜壁細胞，增加胃酸的分泌，從而引起胃黏膜的糜爛、出血。(5)腸道菌群失調。使其失去正常菌群的保護作用，并可能出現(xiàn)定植菌的大量繁殖，導致胃腸道動力異常、腸道屏障功能下降、局部炎癥甚至全身炎性反應。

3 尿毒癥患者腸道菌群失調

正常腸道菌群對人體是有益的，某些因素如抗菌藥物使用、飲食結構改變、精神壓力等均可引起腸道內菌群的改變，甚至轉變?yōu)椴±斫M合，對人體產(chǎn)生危害。有研究表明，慢性腎衰竭患者存在腸道菌群失調，需氧菌過度生長，打破腸道正常菌群組合。Vaziri等[9]研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者腸道內腸桿菌科、鹽單胞菌科、假單胞菌科等均較健康對照組增加。

尿毒癥本身引起腸道菌群失調的原因有很多，其主要的機制有：(1) 體內尿素、尿酸等毒性代謝廢物淤積、飲食限制及藥物干擾等[10]，改變了腸道菌群生長的微環(huán)境；胡白瑛[11]研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者的血肌酐達到6～8 mg/dL時出現(xiàn)腸道內細菌過度生長，而且細菌的種類和數(shù)量明顯高于健康人；對尿毒癥患者的大便進行培養(yǎng)，培養(yǎng)出多達8種細菌，其中肺炎克雷伯菌、福氏志賀菌、普通變形桿菌均為致病菌，提示尿毒癥患者腸道容納了外籍菌，已轉為病理組合。(2) 腸道功能下降，腸道內未分解的食物殘渣堆積，為細菌酶促反應提供充足底物[12]，導致大腸桿菌等大量繁殖，從而出現(xiàn)腸道菌群失調。(3) 抗菌藥物使用，由于機體免疫功能紊亂，抵抗力下降，感染發(fā)生率升高，抗菌藥物使用導致腸道內敏感細菌被抑制,未被抑制的細菌便大量繁殖，從而引起腸道菌群失調。Aguileras等[13]實驗過程中發(fā)現(xiàn)抗菌藥物可以減少2.5倍的腸道細菌總數(shù)，誘導特定的菌群失調及細菌定植。(4) 尿毒癥患者面臨多種挑戰(zhàn)，如長期透析治療、不同的生活方式的適應、飲食的限制、經(jīng)濟的壓力及可能的壽命縮短、認知功能下降等帶來的精神壓力，均可以導致腸道菌群的失調。Bailey等[14]為制造社會應激模型小鼠,使用PCR法測定其腸道菌群DNA，發(fā)現(xiàn)實驗小鼠腸道微生物的多樣性及豐富性均下降。Bailey等[14]認為腸道菌群及應激之間潛在的聯(lián)系與胃腸道紊亂癥狀有關，表現(xiàn)為感覺和分泌異常，而沒有結構上的改變。Zareie 等[15]發(fā)現(xiàn)避水應激壓力可引起小鼠腸道菌群移位至腸系膜淋巴結，而對照組及經(jīng)益生菌預處理后接受避水應激的小鼠則無此現(xiàn)象，提示應激對腸道菌群的影響。同樣，Knowles等[16]實驗證明壓力環(huán)境會改變人類腸道菌群的組成。

4 尿毒癥患者精神狀況與消化道病變密切相關

2002年世界胃腸病學大會時提出了心因性動力病這一概念，強調了心理因素在胃腸道病變的重要作用。腦與胃腸道之間可以雙向調節(jié)，從而保持機體內分泌、免疫、神經(jīng)功能的平衡，這一系統(tǒng)既往被稱為腦腸軸，但隨著對腸道菌群研究的深入，對腸道微生物的種類、功能等有更多的了解，而擴展到包括腸道微生物在內的腦-腸-微生物軸。

腦-腸-微生物軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道微生物、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、局部腸神經(jīng)系統(tǒng)[17]，在這二者之間通過傳遞神經(jīng)信號、內分泌激素(下丘腦-垂體-腎上腺，HPA軸)、免疫因子及神經(jīng)遞質將胃腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來[18]。尿毒癥患者，由于體內的微炎癥狀態(tài)、菌群失調、長期心理-社會壓力等原因使尿毒癥患者較其他人群更易發(fā)生腦-腸-微生物軸平衡失調。

尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)發(fā)生機制復雜，其中腸道菌群失調是其原因之一。Wang等[19]通過使用PCR方法檢測尿毒癥小鼠血液、肝脾、腸系膜淋巴結及腸道菌群DNA，同時測量C-反應蛋白、IL-6及二乙三胺五醋酸測定腸黏膜屏障通透性，發(fā)現(xiàn)部分尿毒癥小鼠存在腸道菌群失調及腸道菌群移位，同時伴有炎癥因子的升高，推測尿毒癥患者腸道微炎癥狀態(tài)與菌群失調有關。Wang等[20]同樣通過測量尿毒癥患者血液中細菌及反應腸道屏障滲透性指標乳酸鹽及超敏C-反應蛋白，證明了此類人群腸道菌群移位的存在，并證明了與患者體內微炎癥的發(fā)生有關聯(lián)。Al-Sadi等[21]研究發(fā)現(xiàn)促炎因子與抗炎因子共同管理腸道上皮屏障的緊密連接，當炎癥因子增多時腸道上皮間的緊密連接遭到破壞，腸道滲透性增加，導致腸道內致病菌及毒素如內毒素入侵，進一步激活免疫細胞、神經(jīng)內分泌細胞。升高的炎癥因子如IL-1、IL-6刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)[22]，HPA軸功能亢進，出現(xiàn)疲憊、抑郁、內臟感覺如痛覺等更敏感。HPA軸功能亢進是目前普遍認可的精神紊亂的發(fā)病機制之一?？梢娔蚨景Y患者腸道菌群失調可以誘發(fā)抑郁、焦慮等精神異常。

尿毒癥患者HPA軸長期功能亢進，高血皮質酮刺激胃酸分泌、減少胃黏液分泌，導致對胃黏膜的破壞。遭受母嬰隔離的小鼠體內促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)釋放增加[23]，直接刺激結腸細胞的膽堿能遞質分泌，使離子分泌減少、水分泌動力異常、腸道滲透性增加，使腸道黏膜表面的有毒物質清除減少，而且腸道屏障滲透性增加則導致腸道菌群的移位，進一步形成菌血癥等。

因此，慢性腎衰竭患者腸道菌群失調與長期應激之間形成惡性循環(huán)，相互影響，加重病情。

5 尿毒癥腸道病變的治療現(xiàn)狀

對于尿毒癥患者的胃腸道病變治療難度大，主要針對多個靶點進行治療。(1) 充分的透析及藥物治療以排除體內淤積的毒素，減輕其對腸道屏障的破壞及恢復腸道內環(huán)境。(2) 積極糾正貧血，增加胃腸道局部的血液供應。(3) 糾正甲狀旁腺功能亢進，減少胃泌素的分泌，從而減少其對胃黏膜的刺激損傷作用。(4) 合理使用抗菌藥物，不濫用廣譜抗菌藥物；應盡量使用致病菌敏感的抗菌藥物，減少口服抗菌藥物抗感染對腸道菌群的干擾。(5) 調節(jié)胃腸動力，增加腸道代謝廢物的清除。(6) 使用微生物制劑恢復腸道菌群的生態(tài)平衡是目前比較新穎的方法，但其臨床遠期效果有待進一步證實。目前最常用的方法有口服各種益生菌、合生元和糞便微生物移植。Guida等[24]研究合生元治療尿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)治療前后血中對甲酚濃度明顯下降，盡管患者的消化道癥狀沒有明顯緩解，但腸道菌群明顯恢復，從而減少對甲酚等有毒物質的來源。特別在早期慢性腎臟病患者中，可以延緩甚至遏制腎功能惡化。

長久以來，胃腸道尤其是腸道菌群處于被忽視地位，但是腸道菌群對于人體健康至關重要，腸道菌群失調可以引起全身微炎癥狀態(tài)，加速腎臟病的進展[25]，并可引起此類患者精神異常。因此，在今后的臨床工作中，應重視對尿毒癥患者胃腸道的管理。

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余文潔(1988-)，在讀碩士，主要從事尿毒癥腸道菌群研究?！?/p>

，E-mail:zlhi92@sina.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.046

R692.5

A

1671-8348(2015)14-1993-03

2014-12-18

2015-03-26)