阿帕齊醌膀胱灌注治療和預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

李金洪，白云金 綜述，魏 強(qiáng)，韓 平 校審

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，成都 610041)

·綜 述·

阿帕齊醌膀胱灌注治療和預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

李金洪，白云金 綜述，魏 強(qiáng)，韓 平 校審

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，成都 610041)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療是非肌層浸潤性膀胱腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。絲裂霉素C是傳統(tǒng)常用的膀胱灌注化療藥物，阿帕齊醌是絲裂霉素C吲哚苯醌類似物，研究證實(shí)膀胱灌注阿帕奇醌能有效的控制膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。本文就阿帕齊醌膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展作一綜述。

阿帕齊醌；泌尿系腫瘤；非肌層浸潤性膀胱腫瘤；灌注治療；藥物治療

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。在美國，膀胱腫瘤發(fā)病率位居第4，據(jù)報(bào)道2013年美國預(yù)計(jì)新發(fā)膀胱腫瘤病例54 610例[1]。在中國，膀胱腫瘤總體發(fā)病率為6.69/105，且逐漸呈上升趨勢(shì)[2]。對(duì)于非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[3]。絲裂霉素C(mitomycin C， MMC)是傳統(tǒng)膀胱灌注治療中常用的化學(xué)藥物，早在1967年，MMC首次被證實(shí)能有效預(yù)防膀胱腫瘤患者TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。近來研究數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后灌注MMC對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)控制不僅短期有效，而且長期療效也得到證實(shí)(MMC治療組與對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)率為10%vs.43%,P=0.000 1)[4]。阿帕齊醌(Apaziquone, EO9)是MMC吲哚苯醌類似物，為無活性的前體藥，須經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)的還原酶才能激活。該酶在膀胱腫瘤組織內(nèi)活性較正常組織高，顯示此藥具有一定的膀胱靶向作用。研究證實(shí)膀胱灌注阿帕奇醌能有效控制膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，是一種新的具有廣闊臨床應(yīng)用前景的膀胱灌注治療藥物[5]。本文就阿帕齊醌在膀胱腫瘤灌注治療中的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿帕齊醌理化性質(zhì)、作用原理與初期研究

阿帕齊醌是一類醌類生物還原性化合物，荷蘭癌癥研究所在20世紀(jì)80年代最早著手研究此藥[6]。阿帕奇醌化學(xué)式為C15H16N2O，分子量288.30。常溫下，呈暗紅色/紫色晶體粉末狀，熔點(diǎn)182℃～189℃。其水溶性隨著溶液pH值升高而增高。盡管阿帕齊醌為絲裂霉素C類似物，但其作用機(jī)制卻與MMC明顯不同[6-7]。阿帕齊醌通過細(xì)胞內(nèi)還原酶作用將其活化為具有活性的半醌或氫醌類細(xì)胞毒代謝產(chǎn)物。其中，DT-黃遞酶(DTD、NQO1)為雙電子還原酶，被認(rèn)為是阿帕齊醌最主要的還原酶。體外實(shí)驗(yàn)證明，阿帕齊醌經(jīng)DT-黃遞酶雙電子還原后，通過產(chǎn)生DNA單鏈斷裂和鏈間交聯(lián)，進(jìn)而直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA[8]。而其他酶類如細(xì)胞色素P450還原酶、黃嘌呤氧化酶對(duì)阿帕齊醌的激活也有一定作用[9]。

阿帕齊醌的早期臨床應(yīng)用研究主要是經(jīng)靜脈途徑給藥。在臨床前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿帕齊醌對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用[10]。隨后開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也顯示，靜脈輸注阿帕齊醌對(duì)部分腫瘤患者有緩解作用[11]，然而進(jìn)一步的Ⅱ期臨床試驗(yàn)卻表明，總體來看經(jīng)靜脈途徑給藥對(duì)患者腫瘤并無明顯緩解作用[12- 13]。研究者們通過總結(jié)阿帕齊醌靜脈治療腫瘤患者的失敗經(jīng)歷，發(fā)現(xiàn)阿帕齊醌靜脈給藥體內(nèi)半衰期短、消除快等藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及在無血管組織中滲透性較差是其主要原因[14-15]。正是基于阿帕齊醌的這種理化性質(zhì)和作用機(jī)制，研究者們將其用于膀胱腔內(nèi)局部灌注治療以期獲得預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)療效、成為另一種新的具有臨床應(yīng)用前景的膀胱灌注治療藥物。

2 阿帕齊醌膀胱灌注治療的臨床研究

2.1 膀胱腫瘤病灶標(biāo)記研究2006年，PURI等[16]一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，采用病灶標(biāo)記研究以觀察阿帕齊醌膀胱灌注治療療效。研究中，12例受試者均為Ta/T1期、G1/G2級(jí)多發(fā)NMIBC患者，且灌注前均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，切除所有腫瘤但保留一直徑約0.5～1.0 cm腫瘤并標(biāo)記。術(shù)后14 d，一組患者(n=6)為期6周阿帕齊醌膀胱灌注，每周1次，初始濃度0.5 mg/40 mL，灌注濃度每周增加1倍，直至6周后16 mg/40 mL。另一組患者(n=6)阿帕齊醌每周灌注1次，維持6周，灌注藥物濃度恒定為4 mg/40 mL。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12例患者中，8例患者(劑量變化組與劑量恒定組各4例)標(biāo)記腫瘤完全緩解(標(biāo)記腫瘤完全消除且無新發(fā)腫瘤)。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，兩組患者血漿中并未檢測(cè)到阿帕齊醌。劑量變化組中灌注1 h后尿液中阿帕齊醌藥物濃度隨著灌注劑量的增加而增加，并呈直線相關(guān)。劑量恒定組中，灌注后尿液阿帕齊醌濃度為(77.2±11.8) μmol/L，與劑量變化組同等劑量(4 mg/40 mL)結(jié)局指標(biāo)相當(dāng)。當(dāng)灌注濃度為0.5 mg/40 mL和1 mg/40 mL，各有1例患者報(bào)道膀胱痙攣癥狀。當(dāng)灌注濃度0.5 mg/40 mL、1 mg/40 mL和2 mg/40 mL時(shí)，有3例患者訴有輕微排尿困難等不適。當(dāng)灌注濃度達(dá)到8 mg/40 mL時(shí)，2例患者出現(xiàn)血尿等不良反應(yīng)。在劑量變化組6例受試者中，4例患者完成濃度達(dá)16 mg/40 mL阿帕齊醌灌注治療，其中2例患者出現(xiàn)血尿、排尿困難、尿頻等不適，而另2例患者則無任何不良反應(yīng)。以上結(jié)果數(shù)據(jù)均顯示，阿帕齊醌經(jīng)膀胱灌注治療可改善腫瘤復(fù)發(fā)，且患者能耐受一定濃度(4 mg/40 mL)阿帕齊醌灌注治療。該研究首次報(bào)道了阿帕齊醌經(jīng)膀胱灌注治療對(duì)腫瘤有完全緩解作用，但試驗(yàn)屬早期臨床研究，納入研究數(shù)量較少。

2.2 阿帕齊醌對(duì)低中危膀胱腫瘤的療效研究2007年，HENDRICKSEN等[17]完成了TURBT術(shù)后阿帕齊醌膀胱灌注治療的Ⅰ期臨床研究。研究納入20例NMIBC患者，其中原發(fā)腫瘤患者14例，另6例患者為復(fù)發(fā)腫瘤。所有納入研究患者均行4 mg/40 mL阿帕齊醌術(shù)后即刻(6 h內(nèi))膀胱灌注。研究發(fā)現(xiàn)，約65%患者治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為排尿困難、下腹部疼痛、血尿、尿潴留等，其中約40%不良反應(yīng)歸因于阿帕齊醌治療產(chǎn)生，主要表現(xiàn)為排尿困難、血尿等不適，但癥狀較輕微。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，患者血漿中并未檢測(cè)出EO9及代謝物EO5a，提示進(jìn)入循環(huán)的藥物極少。研究表明，TURBT術(shù)后灌注阿帕齊醌存在不良反應(yīng)，但癥狀較為輕微，整體耐受性較好。HENDRICKSEN[18]在VAN DER HEIJDEN[19]研究的基礎(chǔ)上，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的46例患者進(jìn)行為期2年隨訪觀察，結(jié)果顯示，不良反應(yīng)同短期灌注治療副反應(yīng)相當(dāng)，并無進(jìn)一步加重，在15例因不良反應(yīng)而推遲灌注的患者也并未因此而降低灌注濃度。盡管1例患者下腹部輕微疼痛持續(xù)16月，1例患者出現(xiàn)輕微呼吸困難/肺水腫達(dá)12月，但2例患者在未進(jìn)一步治療的情況下，均自行緩解并恢復(fù)。另31例短期腫瘤完全緩解的患者，2年隨訪數(shù)據(jù)表明，近一半(49.5%)患者雖無進(jìn)一步治療，但仍無腫瘤復(fù)發(fā)，且中位腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間長達(dá)18月。意向性分析(ITT-analysis)顯示，26.7%腫瘤無緩解(腫瘤未消除)患者切除標(biāo)記病灶后隨訪2年無腫瘤復(fù)發(fā)(log rank test,P=0.155)。46例患者隨訪2年后總無腫瘤復(fù)發(fā)生存率39%。該Ⅱ期臨床試驗(yàn)長期隨訪結(jié)果表明，阿帕齊醌膀胱灌注治療2年后，腫瘤復(fù)發(fā)亦能得到較好控制。

2.3 阿帕齊醌對(duì)中高危膀胱腫瘤的療效研究2006年，VAN DER HEIJDEN等[19]完成一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)納入46例Ta/T1期、G1/G2級(jí)NMIBC患者(男性n=42，女性n=4)，其中9例為多發(fā)膀胱腫瘤，另37例患者為多發(fā)復(fù)發(fā)腫瘤。45例患者均完成了連續(xù)6周每周1次的4 mg/40 mL阿帕齊醌灌注，另1例患者因血尿、排尿困難未完成第6次灌注，而該患者經(jīng)膀胱鏡證實(shí)腫瘤完全緩解。試驗(yàn)中，15例患者因不良反應(yīng)(尿路感染n=5; 腎盂腎炎n=1; 膀胱痙攣n=2; 尿急n=3; 排尿困難n=1; 血尿n=3)推遲灌注治療1周。4例患者在灌注治療期間出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膀胱穿孔、化學(xué)性膀胱炎、血尿及尿頻。其中，膀胱穿孔被認(rèn)為與EO9藥物本身無關(guān)。6周灌注治療后，45例患者中腫瘤完全緩解30人(完全緩解率約67%)。15例患者雖標(biāo)記腫瘤仍存在，但無新發(fā)腫瘤，且近一半患者(n=7)標(biāo)記腫瘤直徑較灌注前有所減小。該臨床Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)，盡管阿帕齊醌灌注治療存在一定不良反應(yīng)，但對(duì)早期膀胱腫瘤患者治療效果明顯。并為進(jìn)一步研究阿帕齊醌灌注治療提供了良好的證據(jù)。

2.4 阿帕齊醌對(duì)高危膀胱腫瘤的研究近來HENDRICKSEN等[20]完成一項(xiàng)阿帕齊醌對(duì)高危NMIBC患者膀胱灌注治療的Ⅱ期臨床研究，53例高危腫瘤患者TURBT術(shù)后維持6周4 mg/40 mL阿帕齊醌膀胱灌注，每周1次。其中確診原位癌(carcinoma in situ, CIS)患者于第3、6、12月時(shí)加行1次阿帕齊醌灌注。49例膀胱乳頭狀腫瘤患者ITT分析顯示，3、6、9、12、15月與18月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為14.3%、26.5%、30.6%、34.7%、40.8%與44.9%。僅1例患者(約1.9%)灌注9月后腫瘤(TaG2期)進(jìn)展為T2G3期。腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展率均明顯低于歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)評(píng)估表中對(duì)應(yīng)預(yù)測(cè)值。4例CIS患者3月后組織學(xué)證實(shí)完全緩解，但因不良反應(yīng)中途終止試驗(yàn)，包括化學(xué)性膀胱炎、尿失禁及排尿困難等。約92%患者在灌注治療期間曾出現(xiàn)過不良反應(yīng)，主要包括排尿困難(34%)、血尿(28%)、尿急(23%)、尿頻(21%)、尿路感染(13%)、細(xì)菌性膀胱炎(11%)與乏力(11%)，但絕大多數(shù)不良反應(yīng)較輕微。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，灌注后血液中幾乎檢測(cè)不到EO9與代謝物EO5a(202份血液標(biāo)本中僅1份于灌注后5 min檢測(cè)到阿帕齊醌36.1 ng/mL)，提示阿帕齊醌及代謝物極少通過機(jī)體吸收。本研究中納入試驗(yàn)的人群為中、高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者，研究結(jié)果證實(shí)阿帕齊醌對(duì)中高危患者腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展有較好的控制作用。盡管在膀胱灌注過程中呈現(xiàn)出較多不良反應(yīng)，但均為局部副作用、且癥狀輕微，患者對(duì)阿帕齊醌膀胱灌注總體耐受較好。

3 展望

近來一系列臨床研究證實(shí)阿帕齊醌膀胱灌注治療對(duì)NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)與進(jìn)展有較好的抑制作用，尤其對(duì)復(fù)發(fā)、多發(fā)、中高危NMIBC患者具有較好的療效。盡管研究發(fā)現(xiàn)該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但癥狀均輕微，患者耐受性好，并且膀胱灌注時(shí)進(jìn)入體循環(huán)的藥物少、全身副作用小，故用于膀胱灌注治療是安全的。目前報(bào)道的阿帕齊醌膀胱灌注治療研究均屬Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。而Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)尚無報(bào)道。盡管如此，阿帕齊醌膀胱灌注治療依舊顯示出良好前景。不足之處在于目前報(bào)道的研究樣本量不大、觀察時(shí)間較短，且多數(shù)研究處于I/II期臨床試驗(yàn)，尚需進(jìn)一步開展大樣本多中心臨床Ⅲ期研究，以期獲得更為可靠的證據(jù)。

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(編輯 王 瑋)

2014-03-27

2014-09-17

國家自然科學(xué)基金(No. 81270841)，四川省科技廳科技支撐計(jì)劃 (No.2013SZ0034)

韓平，副教授.E-mail: hanpinghxyy@163.com

李金洪(1989-)，男(漢族)，住院醫(yī)師，在讀碩士.研究方向：泌尿系腫瘤.E-mail: cd1202012@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-018