抗雄激素撤退治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效分析

錢蘇波，沈海波，曹奇峰，齊 雋

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科，上海 200092)

·臨床研究·

抗雄激素撤退治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效分析

錢蘇波，沈海波，曹奇峰，齊 雋

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科，上海 200092)

目的 觀察抗雄激素撤退治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)的療效，并分析影響療效的預(yù)測(cè)因素。 方法 對(duì)經(jīng)持續(xù)性最大限度雄激素阻斷療法治療后前列腺特異抗原(PSA)進(jìn)行性升高的前列腺癌患者48例采用抗雄激素撤退治療，氟他胺停用4周，比卡魯胺停用8周。以血清PSA的變化作為主要觀察指標(biāo)，觀察治療前后患者血清PSA的變化情況。 結(jié)果 抗雄激素撤退治療后，共12例(25%)患者出現(xiàn)PSA下降≥50%，疾病緩解的中位有效時(shí)間為(4.0±2.0)個(gè)月?？剐奂に爻吠酥委熓欠裼行c治療前患者一般特征無關(guān)。結(jié)論 抗雄激素撤退治療對(duì)部分CRPC患者有效。

去勢(shì)抵抗性前列腺癌；抗雄激素撤退治療；抗雄激素撤退綜合征

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1-2]。對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)性前列腺癌，內(nèi)分泌治療是一種重要治療手段，但在治療一段時(shí)間(中位有效時(shí)間18～24個(gè)月)后，幾乎所有患者都將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)[3]。CRPC是前列腺癌的一種致命形式，預(yù)后較差，患者中位生存時(shí)間僅12～18個(gè)月[4]。雖然CRPC的治療策略包括二線內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療以及免疫治療等多種形式[5]，但目前國(guó)內(nèi)仍缺乏有效的治療手段。本研究對(duì)48例CRPC患者采用抗雄激素撤退治療，療效較滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究收集2009年6月至2013年12月于我院行持續(xù)性最大限度雄激素阻斷療法治療后前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)進(jìn)行性升高的CRPC患者48例。年齡范圍60～84歲，平均70.1歲。均經(jīng)病理證實(shí)為前列腺癌。Gleason分級(jí)：6分2例，7分12例，8分22例，9分9例，10分3例。TNM分期(AJCC，2002年)：Ⅱ期(T1～2)5例，Ⅲ期(T3)17例，Ⅳ期(T4，N1，M1)26例。21例存在骨或軟組織轉(zhuǎn)移，27例無轉(zhuǎn)移?；颊哐宀G酮均處于去勢(shì)水平，中位值為(0.115±0.260)nmol/L(范圍：0.00～1.30 noml/L)。血清PSA的中位值為(36.355±28.160)ng/mL(范圍：12.13～117.12 ng/mL)。KPS評(píng)分的中位值為90±10(范圍：60～100)。所有患者均采用持續(xù)性最大限度雄激素阻斷療法(雙側(cè)睪丸切除或促黃體生成素釋放激素類似物加氟他胺或比卡魯胺)治療6～24個(gè)月，平均15.9個(gè)月，患者血清PSA進(jìn)行性升高，臨床診斷病變發(fā)展至CRPC階段。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)48例CRPC患者均同時(shí)滿足以下條件：①經(jīng)前列腺穿刺病理證實(shí)為前列腺癌而未行根治性治療(如前列腺癌根治術(shù)、根治性放療等)；②經(jīng)初始內(nèi)分泌治療后PSA進(jìn)行性升高(連續(xù)測(cè)定3次，每次間隔至少2周，PSA升高且PSA>10 ng/mL)或疾病進(jìn)展；③血清睪酮處于去勢(shì)水平(<50 ng/dL或<1.7 nml/L)；④KPS評(píng)分≥60；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑥不伴發(fā)其他惡性腫瘤。

1.3 治療方法48例患者停用抗雄激素藥物(氟他胺或比卡魯胺)，而繼續(xù)使用促黃體生成素釋放激素類似物(戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)或亮丙瑞林(7.5 mg/28 d))。患者停藥期間每2周檢查一次PSA以評(píng)價(jià)療效。若氟他胺停用至4周，比卡魯胺停用至8周，患者仍無效，則結(jié)束研究。若抗雄激素撤退治療對(duì)患者有效，則繼續(xù)停用抗雄激素藥物直至患者PSA再一次出現(xiàn)進(jìn)行性升高或疾病進(jìn)展。

1.4 療效評(píng)估本研究以PSA作為主要觀察指標(biāo)。研究終點(diǎn)為：患者血清PSA下降情況以及抗雄激素撤退治療的有效時(shí)間?？剐奂に爻吠酥委熡行У亩x為：抗雄激素撤退治療期間患者血清PSA下降≥50%，即出現(xiàn)抗雄激素撤退(antiandrogen withdrawal syndrome, AWS)。若氟他胺停用至4周，比卡魯胺停用至8周患者仍未出現(xiàn)AWS，則認(rèn)為抗雄激素撤退治療無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)±四分位間距表示；組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用SPAW18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效本組48例CRPC患者中共12例發(fā)生AWS(PSA下降≥50%)，抗雄激素撤退治療有效率為25.0%(12/48)，疾病緩解的中位有效時(shí)間為(4.0±2.0)個(gè)月(范圍：2～12個(gè)月)。

初始內(nèi)分泌治療中使用氟他胺治療的患者AWS的發(fā)生率為32.0%(8/25)，使用比卡魯胺的患者AWS的發(fā)生率為17.4%(4/23)。雖然曾使用氟他胺的患者AWS的發(fā)生率高于使用比卡魯胺的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.243)。

本組48例患者中治療前有骨或軟組織轉(zhuǎn)移的患者21例，AWS的發(fā)生率為14.3%(3/21)，無骨或軟組織轉(zhuǎn)移的患者27例，AWS的發(fā)生率為33.3%(9/27)。雖然無轉(zhuǎn)移的患者AWS的發(fā)生率高于有轉(zhuǎn)移的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.131)。

2.2 療效的潛在預(yù)測(cè)因素分析對(duì)抗雄激素撤退治療是否有效的潛在預(yù)測(cè)因素行單因素Logistic回歸分析[進(jìn)入法，置信區(qū)間(confidence interval,CI)：95%]，結(jié)果顯示，患者年齡、抗雄激素藥物應(yīng)用史、Gleason分級(jí)、TNM分期、有無骨或軟組織轉(zhuǎn)移、初始內(nèi)分泌治療的時(shí)間、治療前血清PSA以及血清睪酮等都與治療是否有效無關(guān)(表1)。

表1 預(yù)測(cè)抗雄激素撤退治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌是否有效的單因素分析結(jié)果

研究因素OR95%CIP值患者年齡1.0310.916～1.1600.616抗雄激素藥物應(yīng)用史2.2350.570～8.7700.249Gleason分級(jí)0.6900.328～1.4480.326TNM分期0.4680.180～1.2140.118有無骨或軟組織轉(zhuǎn)移0.3330.077～1.4370.140初始內(nèi)分泌治療時(shí)間1.1310.974～1.3150.107治療前血清PSA0.9730.938～1.0100.153血清睪酮1.5960.152～16.7150.697

3 討 論

抗雄激素撤退治療是二線內(nèi)分泌治療的一種重要治療手段，部分患者在停用抗雄激素藥物一段時(shí)間后可出現(xiàn)AWS[6]。AWS的概念由KELLY和SCHER在1993年首次提出，原指在停用氟他胺治療后，患者出現(xiàn)PSA下降(≥50%)，伴或不伴主觀或客觀癥狀改善的現(xiàn)象[7]。隨后，這種現(xiàn)象在其他抗雄激素藥物如比卡魯胺、尼魯米特、恩雜魯胺以及醋酸阿比特龍中也都被觀察到[8-11]。

SCHELLHAMMER等[12]研究發(fā)現(xiàn)，曾行氟他胺治療的患者AWS發(fā)生在抗雄激素撤退治療后幾天內(nèi)，而曾行比卡魯胺治療的患者AWS在抗雄激素撤退治療后4～8周才出現(xiàn)，并指出這種現(xiàn)象的出現(xiàn)可能與氟他胺和比卡魯胺的半衰期長(zhǎng)短不同有關(guān)(氟他胺的半衰期為5.2 h，而比卡魯胺的半衰期為1周)。因此，本研究停用氟他胺4周、比卡魯胺8周以評(píng)價(jià)患者AWS的發(fā)生情況。

關(guān)于AWS的發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為可能與雄激素受體(androgen receptor, AR)突變有關(guān)。正常情況下，AR只能與睪酮或二氫睪酮結(jié)合才能被活化。但當(dāng)AR基因發(fā)生突變后，AR的識(shí)別特異性降低，因而能與其他一些甾體激素，甚至是抗雄激素藥物本身結(jié)合而被活化[13]。長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療會(huì)逐漸誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞發(fā)生AR突變[13-14]，導(dǎo)致AR的識(shí)別特異性降低，抗雄激素藥物可以作為這種突變AR的激動(dòng)劑，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖。因此，當(dāng)停止使用抗雄激素藥物治療后，AR不能與抗雄激素藥物結(jié)合而被活化，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[15]。

AWS發(fā)生的前提條件是前列腺癌患者需先經(jīng)過一段時(shí)間的抗雄激素藥物治療，且這段時(shí)間需足夠AR發(fā)生突變。選擇出有活性的AR突變的時(shí)間目前仍不清楚，但TAPLIN[16]認(rèn)為，使用抗雄激素藥物治療大于1年的患者需評(píng)價(jià)AWS。本組12例出現(xiàn)AWS的患者行初始內(nèi)分泌治療的平均時(shí)間為(17.8±5.0)個(gè)月(范圍：9～24個(gè)月)，而36例未出現(xiàn)AWS的患者行初始內(nèi)分泌治療的平均時(shí)間為(15.2±4.6)個(gè)月(范圍：6～23個(gè)月)，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可以發(fā)現(xiàn)初始內(nèi)分泌治療時(shí)間越長(zhǎng)的患者在停用抗雄激素藥物治療后越易出現(xiàn)AWS。

本研究中25.0%的患者行抗雄激素撤退治療后出現(xiàn)AWS，中位有效時(shí)間(4.0±2.0)個(gè)月。有研究報(bào)道[8-9,17-18]，AWS的發(fā)生率約為15%～30%，與本研究結(jié)果相符。可見抗雄激素撤退治療對(duì)部分CRPC患者有效。

本研究中曾使用氟他胺治療的患者AWS的發(fā)生率為32.0%，而使用比卡魯胺治療的患者AWS的發(fā)生率為17.4%。雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可以發(fā)現(xiàn)曾以氟他胺治療的患者在行抗雄激素撤退治療后更易發(fā)生AWS。該現(xiàn)象與文獻(xiàn)報(bào)道相似[19]。其發(fā)生機(jī)制可能是由于比卡魯胺誘導(dǎo)的AR突變與氟他胺誘導(dǎo)的AR突變不同(氟他胺誘導(dǎo)的AR突變多發(fā)生于第877、874以及715位密碼子，而比卡魯胺誘導(dǎo)的AR突變則多發(fā)生于第741位密碼子)[13,20-21]，不同的AR突變對(duì)抗雄激素藥物的敏感性以及結(jié)合力可能不同。因此，停用抗雄激素藥物后引起的AR信號(hào)通路的抑制作用不同，從而導(dǎo)致AWS的發(fā)生率不同。此外，雖然AR突變是其中一種可能的機(jī)制，但仍不排除存在其他機(jī)制的可能，具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

本研究中有骨或軟組織轉(zhuǎn)移的患者AWS的發(fā)生率為14.3%，而無骨或軟組織轉(zhuǎn)移的患者AWS的發(fā)生率為33.3%，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可以發(fā)現(xiàn)無轉(zhuǎn)移的患者在行抗雄激素撤退治療后更易發(fā)生AWS。有研究報(bào)道，AR突變的檢出率隨前列腺癌腫瘤分級(jí)、分期的增加而增加[22]，即有轉(zhuǎn)移的患者與無轉(zhuǎn)移的患者相比更易發(fā)生AR突變。突變的AR可與其他甾體激素結(jié)合而被活化。因此，對(duì)于有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，停用抗雄激素藥物治療后，雖然由抗雄激素藥物本身誘導(dǎo)的AR活化有所減少，但突變的AR結(jié)合其他甾體激素而被活化的可能性仍較無轉(zhuǎn)移的患者高，因此無轉(zhuǎn)移的患者能獲得更高的有效率。但其確切機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

本研究對(duì)抗雄激素撤退治療是否有效的潛在預(yù)測(cè)因素行單因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示，患者年齡、抗雄激素藥物應(yīng)用史、Gleason分級(jí)、TNM分期、有無骨或軟組織轉(zhuǎn)移、初始內(nèi)分泌治療的時(shí)間、治療前血清PSA以及血清睪酮等都與抗雄激素撤退治療是否有效無關(guān)。該結(jié)果與HERRADA 等[23]的研究結(jié)論相符合，認(rèn)為AWS發(fā)生與否與研究開始前患者的一般特征無關(guān)。

本研究結(jié)果表明，抗雄激素撤退治療對(duì)部分CRPC患者有效。對(duì)于采用最大限度雄激素阻斷療法治療后進(jìn)展為CRPC的患者，可首先試用抗雄激素撤退治療。

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(編輯 王 瑋)

Antiandrogen withdrawal therapy for castration resistant prostate cancer

QIAN Su-bo, SHEN Hai-bo, CAO Qi-feng, QI Jun

(Department of Urology, Xinhua Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China)

Objective To evaluate the efficacy of antiandrogen withdrawal therapy for castration resistant prostate cancer (CRPC), and to detect the potential predictive factors related to the efficacy of this therapy. Methods A total of 48 patients with histologically confirmed prostate cancer were included in this study. The patients had been treated with continuous maximal androgen blockade therapy and their prostate specific antigen (PSA) increased. All patients discontinued flutamide for 4 weeks and bicalutamide for 8 weeks. Serum PSA was observed before and after treatment. Results Overall PSA significantly decreased (≥50%) in 12 of the 48 patients (25.0%) after discontinuing the antiandrogens, with a median response duration of(4.0±2.0) months (ranging from 2 to 12 months). The response to antiandrogen withdrawal therapy had nothing to do with the patients’ characteristics. Conclusions Antiandrogen withdrawal therapy is effective for some patients with CRPC.

castration resistant prostate cancer; antiandrogen withdrawal therapy; antiandrogen withdrawal syndrome

2014-08-04

2014-11-10

齊雋，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師. E-mail: jasonqi@sh163.net

錢蘇波(1987-)，男(漢族)，博士研究生.研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail: qiansubo@126.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-011