補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療心腦疾病療效機(jī)制的研究進(jìn)展

雍文興，張志明△，李 娟，王 昱，劉永琦，李培杰

1甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州730020；2甘肅中醫(yī)學(xué)院；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療心腦疾病療效機(jī)制的研究進(jìn)展

雍文興1，張志明1△，李 娟1，王 昱1，劉永琦2，李培杰3

1甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州730020；2甘肅中醫(yī)學(xué)院；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

從補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療心血管疾病、腦血管疾病及聯(lián)合西醫(yī)療法治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展以及補(bǔ)陽(yáng)還五湯在心腦疾病領(lǐng)域的研究展望幾方面入手探討補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療心腦疾病的療效機(jī)制，為該方的臨床合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯；心腦疾病；療效機(jī)制

補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·卷下·癱痿論》方，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功效。該方由黃芪、當(dāng)歸尾、川芎、桃仁、紅花、地龍、赤芍組成。方中君藥生黃芪大補(bǔ)脾胃之元?dú)?，使氣旺血行，瘀去絡(luò)通。臣藥當(dāng)歸尾長(zhǎng)于活血，兼能養(yǎng)血，因而有化瘀而不傷血之妙。佐藥赤芍、川芎、桃仁、紅花助當(dāng)歸尾活血祛瘀。地龍通經(jīng)活絡(luò)。該方配伍特點(diǎn)是大量補(bǔ)氣藥與少量活血藥相配，氣旺則血行，活血而又不傷正，共奏補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功。近年來(lái)研究表明，其對(duì)心肌缺血再灌注損傷及腦血管疾病具有較高的防治價(jià)值?，F(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下：

1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療心血管疾病的療效機(jī)制

補(bǔ)陽(yáng)還五湯可阻止心肌重塑及改善心功能，其機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：1)調(diào)節(jié)內(nèi)皮素、降鈣素代謝平衡，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)擔(dān)［1］。劉瑜等［2］研究補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用，其作用可能與阻斷CD40-CD40L炎癥信號(hào)途徑及降低血清LDH、CK與AST的活性有關(guān)。2)促進(jìn)新生血管形成。韓麗華等［3］借心肌缺血再灌注模型證實(shí)益氣活血方能夠促進(jìn)梗死后大鼠缺血心肌局部新生血管生成，對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用。3)抑制心肌細(xì)胞凋亡、心肌酶釋放。趙明鏡等［4］證實(shí)活血益氣中藥均有抑制心肌缺血模型大鼠心衰左室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，延緩心衰發(fā)展的作用。文小敏等［5］研究發(fā)現(xiàn)益氣活血方能降低急性心肌梗死大鼠心肌酶的釋放，減輕心肌的損傷。4)降低血小板聚集性，增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性，改善微循環(huán)，降低血液黏稠度［6］。5)降低患者交感腎上腺素系統(tǒng)的興奮性，抑制兒茶酚胺的合成與分泌［7］，減輕血管緊張素對(duì)心臟重塑的不良影響。為中醫(yī)藥用于心臟驟停后綜合征，改善心功能研究方面的研究提供理論依據(jù)［8］。相關(guān)研究顯示［9］補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)降低血清LPO水平及調(diào)節(jié)apoA1/apoB100兩方面來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)載脂蛋白代謝，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。為中藥改善心腦腎微循環(huán)提供文獻(xiàn)支持。

2 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療腦血管疾病的療效機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯的有效部位可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與其對(duì)抗腦缺血及其再灌注后興奮性氨基酸的升高及抑制Caspase-1及Caspase-3蛋白表達(dá)有關(guān)［10-13］。王新高等［14］認(rèn)為通過(guò)補(bǔ)陽(yáng)還五湯上調(diào)Bcl-2/Bax比值，防止發(fā)生線粒體通透性轉(zhuǎn)變抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，補(bǔ)陽(yáng)還五湯總方組降低Bax陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)作用優(yōu)于拆方組。突出補(bǔ)陽(yáng)還五湯補(bǔ)益組合用化瘀組的中醫(yī)配伍整體療效，進(jìn)一步分析補(bǔ)陽(yáng)還五湯抗腦缺血及再灌注損傷的機(jī)制是：1)能降低興奮性氨基酸毒性；2)抑制細(xì)胞凋亡，可以減輕局灶性腦缺血大鼠腦水腫和腦缺血梗死，使細(xì)胞凋亡指數(shù)和Bax蛋白表達(dá)明顯增加，Bcl-2蛋白表達(dá)明顯減少，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抑制凋亡有關(guān)［15］；3)抑制自由基的產(chǎn)生及抗脂質(zhì)過(guò)氧化，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能清除自由基，提高缺血性中風(fēng)病人血清總SOD含量，降低MDA含量，減輕自由基對(duì)腦組織的損傷［16］。降低腦組織MDA含量，升高SOD活力，從而減輕氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)［17］；4)抑制熱休克蛋白70(HSP70)的過(guò)度表達(dá)；5)調(diào)節(jié)腦組織NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性；6)對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的影響，邢三麗等［18］用原代培養(yǎng)的Schwann細(xì)胞建立氧化損傷模型，發(fā)現(xiàn)Schwann細(xì)胞內(nèi)游離鈣含量增加，用補(bǔ)陽(yáng)還五湯預(yù)處理后細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，細(xì)胞存活率明顯升高，補(bǔ)陽(yáng)還五湯在缺血再灌注早期(再灌2h)，主要通過(guò)降低L型Ca2+通道開(kāi)放概率，即影響L型Ca2+通道的可利用性以減少Ca2+內(nèi)流［19］。而在缺血再灌注后期(再灌72 h)，主要通過(guò)降低L型Ca2+通道開(kāi)放時(shí)間，即影響L型Ca2+通道開(kāi)放特性以減少Ca2+內(nèi)流。對(duì)細(xì)胞炎癥介質(zhì)與細(xì)胞黏附分子的影響，韓紹娟等［20］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能明顯降低沙土鼠腦缺血再灌注損傷后血清炎性細(xì)胞因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，從而對(duì)腦缺血再灌注具有保護(hù)作用。

3 補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)療法治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展

近年來(lái)以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，西醫(yī)綜合治療為基礎(chǔ)，有些學(xué)者研究認(rèn)為加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯可達(dá)到比單純西醫(yī)治療更好的效果，明顯提高痊愈、顯效率，縮短了昏迷時(shí)間。補(bǔ)陽(yáng)還五湯合巴曲酶能顯著降低急性腦梗死患者的血漿LPA水平，抑制血小板聚集［21］。對(duì)于急性顱腦損傷所致的神經(jīng)元損害和腦水腫，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減配合腦苷肌肽注射液能夠加速神經(jīng)元的恢復(fù)，改善生存及預(yù)后，臨床療效滿意，副作用少［21-22］。補(bǔ)陽(yáng)還五湯合唯新注射液使用可以達(dá)到益氣活血化瘀通絡(luò)的目的，聯(lián)合使用能夠促進(jìn)神經(jīng)組織的功能恢復(fù)，提高治療效果，優(yōu)于單純西藥治療［23］。補(bǔ)陽(yáng)還五湯合用維生素E治療急性腦梗死可清除血中自由基，增強(qiáng)抗自由基物質(zhì)的活力，改善血液流變性，降低血黏度［24］。眾多學(xué)者也進(jìn)行了聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯在心肌保護(hù)，改善腦缺血再灌注和心肺復(fù)蘇方面的研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能夠有效提高左室收縮峰壓(LVSP)、左室內(nèi)壓最大收縮率(+dp/dtmax)及心輸出量(P＜0.05)，降低心臟指數(shù)、左心室指數(shù)及ANP、BNP水平(P＜0.05)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可明顯改善腦神經(jīng)功能，對(duì)急性腦梗死療效確切［25］，同時(shí)聯(lián)合亞低溫治療與單獨(dú)使用亞低溫或中藥制劑相比，聯(lián)合治療能更有效地減小腦梗死體積，降低MDA、NO，增加SOD［26］?？蓽p輕組織缺血，減輕血管源性水腫和細(xì)胞毒性腦水腫，改善全腦的血液供應(yīng)和患者全身狀況，減低顱內(nèi)壓［27］，且通過(guò)抑菌、抗病毒、解熱等協(xié)同作用［28］，減少亞低溫并發(fā)癥的發(fā)生其抗血管內(nèi)膜增生的作用可能與降低PCNA表達(dá)有關(guān)，從不同環(huán)節(jié)阻斷腦缺血的病理過(guò)程［29］。

4 補(bǔ)陽(yáng)還五湯在心腦疾病領(lǐng)域的研究展望

近年來(lái)，中醫(yī)藥在心肌保護(hù)和腦缺血再灌注損傷，復(fù)蘇后多器官功能障礙綜合征等方面的作用成為國(guó)內(nèi)外研究的焦點(diǎn)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可阻止心肌重塑及改善心功能，抗腦缺血及再灌注損傷機(jī)制有待系統(tǒng)總結(jié)。針對(duì)心腦疾病是否可采取補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合集束化干預(yù)治療，進(jìn)一步深入研究補(bǔ)陽(yáng)還五湯多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)干預(yù)，減毒增效的作用機(jī)制與臨床效果，為祖國(guó)傳統(tǒng)中藥補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

［1］ 吳玉生，姜立萍.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)早期腦梗塞患者血漿內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽代謝失衡的臨床研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18(7)：398.

［2］ 劉瑜，林蓉，張慧，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用［J］.中藥材，2009，32(3)：380-383.

［3］ 韓麗華，王振濤，索紅亮，等.益氣活血方對(duì)大鼠缺血心肌血管新生及缺血心肌局部胰島素樣生長(zhǎng)因子-1表達(dá)的影響［J］.中醫(yī)雜志，2007，48(3)：262-264.

［4］ 趙明鏡，王碩仁，李敏，等.早期應(yīng)用活血和益氣中藥抑制心衰大鼠左室重構(gòu)和凋亡的對(duì)比研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2007，32(8)：710-714.

［5］ 文小敏，袁曉清，賀運(yùn)河.益氣活血方對(duì)急性心肌梗死氣虛血瘀型治療作用的臨床研究［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，28(1)：149-150.

［6］ 楊國(guó)棟，張玉峰，雷廷槐，等.心衰寧治療慢性充血性心力衰竭的臨床研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2000，7(2)：86-88.

［7］ 陳可驥，廖家楨，肖鎮(zhèn)祥.心臟血管疾病研究［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998：40-41.

［8］ 續(xù)冬梅，張福生.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)心肌梗死后患者心臟重塑及心功能改善作用的臨床研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2001，8(5)：298-300.

［9］He FY，Deng KW，Liu WL，et al.Experimental studies on pharmacokinetics of three components in Buyang huanwu injection on base of total quantum statistical moment［J］.China J Chin Mater Med，2013，38：253-258.

［10］徐叔云，卞如濂，陳修，等.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：202-203.

［11］鄧常青，賀福元，唐映紅，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其有效部位組方對(duì)沙鼠腦缺血再灌注后海馬CA1區(qū)超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.中藥藥理與臨床，2000，16(3)：7-9.

［12］He FY，Deng KW，Liu WL，et al.Reactive essence between Chinese materia medica formula and human body：multiple genetic chromatodynamokinetics with'co-network compatibi lity and rainbow potential'［J］.Chin J Exp Tradit Med Form，2011，17：240-247.

［13］曲宏達(dá)，佟麗，沈劍剛，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯藥物血清對(duì)體外培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元缺氧后P53和P21表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(2)：133-135.

［14］王新高，童萼塘，孫圣剛.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)腦缺血再灌注大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14(3)：306-309.

［15］劉超，吳基良，張嫦娥，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2005，25(7)：818-819.

［16］柯鋒，吳洪，鄧椿齡，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)氣虛血瘀型和非氣虛血瘀型缺血性中風(fēng)病人的療效比較［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，3(11)：962-964.

［17］郭平，王浩，王晶.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注損傷抗氧化作用的研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2001，20(10)：621-623.

［18］邢三麗，李振華，孫晉浩，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯提取液對(duì)Schwann細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用［J］.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2006，22(1)：95-98.

［19］關(guān)莉，閆福曼，張嘵東，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)全腦缺血模型大鼠恢復(fù)腦血流灌注后的皮層神經(jīng)元鈣信號(hào)的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24(3)：226-230.

［20］韓紹娟，劉志龍.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)沙土鼠腦缺血再灌注損傷后血清炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的影響［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2004，4(4)：1-3.

［21］蔡蔚，喻堅(jiān)柏，韓景光.補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療閉合性顱腦損傷臨床觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2003，10(1)：54-55.［22］姚軍強(qiáng).補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療腦病的藥理研究及臨床應(yīng)用［J］.光明中醫(yī)，2012，27(12)：2574-2575.

［23］楊崇河，劉義橋，劉福明.補(bǔ)陽(yáng)還五湯合巴曲酶對(duì)急性腦梗死患者血漿溶血磷脂酸水平的影響［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（11）：172-173.

［24］劉愛(ài)華，蘭齊飛.補(bǔ)陽(yáng)還五湯合唯新注射液治療急性腦梗死32例臨床觀察［J］.光明中醫(yī)，2005，20(1)：14-15.

［25］高兆錄，司毅，賀景宏.補(bǔ)陽(yáng)還五湯合用維生素E對(duì)急性腦梗死患者自由基及血液流變性的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2000，7（1）：57-59.

［26］顧燕頻，呂嶸，黃瑋，等.4種不同中醫(yī)治法干預(yù)異丙腎上腺素致大鼠心肌肥大的研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(13)：136-139.

［27］尹晟.中醫(yī)藥聯(lián)合亞低溫腦保護(hù)治療的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2007，27(10)：943-945.

［28］羅超.亞低溫的并發(fā)癥［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，2004，34(1)：38-42.

［29］吳露，張偉，李花，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其有效組分生物堿和苷對(duì)大鼠血管內(nèi)膜損傷后主動(dòng)脈內(nèi)膜增生和增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6(8)：836-842.

On the Therapeutic Mechanism of BuYang HuanWu Tang in Treating Cardio-cerebralDiseases

YONGWenxing1,ZHANG Zhiming1△,LIJuan1,WANG Yu1,LIU Yongqi2,LIPeijie3
1 Affiliated Hospital of Gansu Hospital of TCM,Lanzhou 730020,China; 2 Gansu Hospital of TCM; 3 The Second Affiliated Hospital of Lanzhou University

The therapeuticmechanismsof BuYang HuanWu Tang in the treatmentof cardio-cerebraldiseases were investigated into through review ing the research progress of treating cardio-cerebral diseases by BuYang HuanWu Tang and combining BuYang HuanWu Tang w ithWesternmedicine and prospecting the future application of BuYang HuanWu Tang for treating cardio-cerebral diseases.The research can provide theoretic basis for reasonable application of the prescription in clinic.

BuYang HuanWu Tang;cardio-cerebraldisease;therapeuticmechanism

R289.5

A

1004-6852(2015)01-0131-03

2014-02-27

甘肅省科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)課題(編號(hào)1304FKCA116)；甘肅省科技青年基金(編號(hào)1308RJYA089)；蘭州市科技計(jì)劃重點(diǎn)課題(編號(hào)2013-3-47)。

雍文興(1973—)，男，碩士學(xué)位，副主任醫(yī)師。研究方向：急診醫(yī)學(xué)。

△通訊作者：張志明(1964—)，男，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：心肺疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。