糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展*

聶發(fā)傳 綜述，石 英 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院疼痛科，重慶 400038)

·綜 述·

糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展*

聶發(fā)傳 綜述，石 英 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院疼痛科，重慶 400038)

糖尿??；周圍神經(jīng)病變；發(fā)病機(jī)制；疼痛；神經(jīng)病理性疼痛

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是影響患者壽命和生活質(zhì)量的重要因素。糖尿病患者終生DPN發(fā)生率超過(guò)60%，其中36%存在嚴(yán)重的難治性疼痛。糖尿病患者出現(xiàn)DPN后，3年生存率約為53%[1-2]。糖尿病疼痛性周圍神經(jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)以自發(fā)性疼痛、痛覺過(guò)敏、痛覺超敏和一定程度感覺缺失為特征，性質(zhì)為典型的神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)，強(qiáng)度異常劇烈，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化鎮(zhèn)痛治療效果差，是疼痛臨床控制的重要難題[3]。

DPN可表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病?？梢娸S索變性和節(jié)段性脫髓鞘，以軸索變性為主，細(xì)神經(jīng)纖維受累顯著。DPN可累及自主神經(jīng)，交感神經(jīng)鏈的節(jié)細(xì)胞增大、變性，有髓纖維數(shù)量減少，內(nèi)臟大神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘。DPN單神經(jīng)病被認(rèn)為系神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)血管性病變致使管腔狹窄所致。大多數(shù)報(bào)道顯示下肢受累早于上肢、遠(yuǎn)端重于近端、感覺神經(jīng)異常早于并重于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)異常[4]。

1 DPN發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)

眾多研究證實(shí)DPN發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，公認(rèn)血糖過(guò)高是重要因素。傳統(tǒng)的相關(guān)闡述主要有“代謝學(xué)說(shuō)”、“微血管學(xué)說(shuō)”和“糖基化血紅蛋白學(xué)說(shuō)”。DPN是與高血糖有關(guān)的代謝性神經(jīng)病，可較好解釋對(duì)稱性病變，血管性病變引起神經(jīng)缺血缺氧的理論可解釋單側(cè)神經(jīng)病變。

1.1 代謝學(xué)說(shuō) 高血糖使雪旺細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶活性增加，催化葡萄糖生成山梨醇，山梨醇脫氫酶再將其氧化為果糖。山梨醇和果糖積聚過(guò)多可增高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的滲透壓，致細(xì)胞水腫、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似。高血糖競(jìng)爭(zhēng)性地抑制一種調(diào)控肌醇運(yùn)輸系統(tǒng)的鈉依賴載體，使細(xì)胞對(duì)肌醇的攝取減少，導(dǎo)致Na+/K+-ATP酶活性下降，影響神經(jīng)組織中Na+依賴性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，并促進(jìn)蛋白激酶活化和神經(jīng)元、雪旺細(xì)胞多羥基路徑異?；罨瑢?dǎo)致細(xì)胞的代謝和氧化還原狀態(tài)紊亂，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞病理及電生理改變[5]。

1.2 循環(huán)學(xué)說(shuō) 高血糖使滋養(yǎng)神經(jīng)的血管結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生非酶性糖基化，使小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞增生，內(nèi)膜、基底膜增厚，毛細(xì)血管通透性增加。血管病變輕則影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織發(fā)生缺氧及代謝性損傷；重則引起管腔變窄，血液黏度增高，血流淤滯，甚至形成血栓，使神經(jīng)組織及其他組織缺血、梗死[6]。

1.3 糖基化血紅蛋白學(xué)說(shuō) 高血糖內(nèi)環(huán)境可使活化的二羰基化合物形成晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)。AGEs及其前炎癥配體羥甲賴氨酸，高遷移率族蛋白B1表達(dá)增加，引起的神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞蛋白激酶C活性和增加，以炎癥機(jī)制導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變[7]。研究顯示糖基化血紅蛋白A1c(GHb A1c)與電生理檢測(cè)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。Ⅰ、Ⅱ型乙二醛酶是二羰基化合物主要的解毒物質(zhì)，能抑制羰基應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)、脂類和核酸等糖基化，可一定程度緩解糖尿病外周神經(jīng)損害[8]。

1.4 其他學(xué)說(shuō) 血管活性因子紊亂：糖尿病患者長(zhǎng)期代謝紊亂引起血管舒張因子(如一氧化氮)耗竭、花生四烯酸代謝異常(PGI2/TXA2比例下降)等引起神經(jīng)組織缺血。Catanzaro等[9]發(fā)現(xiàn)緩激肽B1受體亞型在坐骨神經(jīng)中過(guò)表達(dá)，其拮抗劑R-954可抑制氧化應(yīng)激和促進(jìn)Na+/K+-ATP酶恢復(fù)，一定程度緩解糖尿病神經(jīng)病變。B族維生素缺乏：在高血糖和廣泛的代謝紊亂內(nèi)環(huán)境下，機(jī)體B族維生素特別是維生素B12絕對(duì)和相對(duì)缺乏與外周神經(jīng)損害相關(guān)。臨床報(bào)告B族維生素治療可短期內(nèi)有效控制外周神經(jīng)損害[10]。血壓、高齡、高血脂、肥胖、遺傳、吸煙、酗酒均可使血糖進(jìn)一步增高，加重神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的異常。有文獻(xiàn)報(bào)道胰島素治療本身可誘導(dǎo)嚴(yán)重的外周神經(jīng)纖維損傷、肢端疼痛、自主神經(jīng)功能紊亂，分析原因可能是長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)快速逆轉(zhuǎn)后出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)缺血、微血管損害和神經(jīng)退變[11]。

2 DPN發(fā)病機(jī)制的單一理論存在不足

2.1 傳統(tǒng)理論實(shí)踐依據(jù)不足 眾多研究報(bào)告顯示高血糖的控制情況與患者神經(jīng)病變的病情不一致，提示“代謝學(xué)說(shuō)”理論并不可靠。針對(duì)代謝紊亂的多種路徑干預(yù)可以緩解神經(jīng)病變，但針對(duì)其中某一特別的機(jī)制進(jìn)行拮抗治療卻收效甚微。如臨床曾寄予厚望的肌醇補(bǔ)充治療效果并不明顯?！按x學(xué)說(shuō)”可解釋對(duì)稱性神經(jīng)病變，卻不能合理解釋眾多的單側(cè)神經(jīng)病變；“血管學(xué)說(shuō)”則相反[2-3]。

2.2 糖尿病早期神經(jīng)損害無(wú)法解釋 一項(xiàng)對(duì)青少年糖尿患者群的研究發(fā)現(xiàn)，盡管Ⅱ型糖尿病比Ⅰ型糖尿病周圍神經(jīng)損害發(fā)生率高，但兩種類型的糖尿病患者均在靑少年時(shí)期或發(fā)現(xiàn)高血糖后不長(zhǎng)的時(shí)間就出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)痛，而此時(shí)多無(wú)明確的肢體循環(huán)和組織細(xì)胞代謝障礙證據(jù)[12]。

2.3 現(xiàn)有理論不能解釋和預(yù)示糖尿病神經(jīng)病變患者是否會(huì)出現(xiàn)疼痛及其原因 部分患者四肢感覺減退、缺失而部分患者會(huì)經(jīng)歷不堪忍受的痛苦，那么糖尿病疼痛型(PDPN)和非疼痛性神經(jīng)病變(nPDPN)是一個(gè)病還是兩個(gè)??？向疼痛發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)示物是什么？如何從患者癥狀、體征、神經(jīng)功能、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、外周和中樞機(jī)制、大小神經(jīng)纖維反應(yīng)差異等方面闡明糖尿病神經(jīng)病變患者是否會(huì)出現(xiàn)疼痛？這些問(wèn)題的相關(guān)研究報(bào)告甚少。

2.4 多因素綜合作用理論有缺陷 鑒于上述理由，學(xué)界普遍認(rèn)為DPN發(fā)病應(yīng)該是多種因素相互作用的結(jié)果，因此臨床只能采取多方向綜合治療。如通過(guò)藥物和飲食控制改善高血糖狀態(tài)，處理代謝綜合征如肥胖和血脂障礙，按神經(jīng)病理性疼痛處理臨床需要等。然而，目前多因素綜合作用理論指導(dǎo)下的綜合應(yīng)對(duì)方案未能滿意解決PDPN患者的病痛[2]，造成這一現(xiàn)象的原因尚待進(jìn)一步研究。

3 DPN發(fā)病機(jī)制的最新研究

目前DPN發(fā)生機(jī)制和干預(yù)措施的相關(guān)研究面臨困惑。部分學(xué)者在一些新的方向上進(jìn)行了初步探索。

3.1 研究對(duì)象和靶位 目前采用最多的在體研究模型是鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的大鼠、小鼠、中國(guó)倉(cāng)鼠等糖尿病模型。該模型制作簡(jiǎn)單易行，因此有關(guān)Ⅰ型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制的研究相對(duì)較多。Hattangady等[13]認(rèn)為該模型受到倫理的限制和系統(tǒng)復(fù)雜性的影響很大，使用離體模型如背根神經(jīng)節(jié)、雪旺細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞及胚胎培養(yǎng)等離體研究可能會(huì)取得更好的效果。血/腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能研究很多而血-神經(jīng)屏障的相關(guān)研究很少。周細(xì)胞是血-神經(jīng)屏障的結(jié)構(gòu)支撐，與血/腦屏障中的星形膠質(zhì)細(xì)胞相似。Kanda等[14]認(rèn)為有關(guān)周細(xì)胞的研究可能是打開糖尿病神經(jīng)損害特別是頑固性神經(jīng)痛的發(fā)生機(jī)制之門。Dauch等[15]發(fā)現(xiàn)表皮和表皮下叢朗罕氏巨細(xì)胞增殖與活化也與疼痛性糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)，其可能通過(guò)p38-依賴的神經(jīng)源性因子激活發(fā)揮作用。

3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用與其他形式的神經(jīng)病理性損害一樣 糖尿病痛覺敏感小鼠的一級(jí)感覺神經(jīng)元和外周軸突興奮性及異常自主沖動(dòng)都有增強(qiáng)；丘腦腹后外側(cè)核興奮性升高，出現(xiàn)高頻自發(fā)性異常放電。這些變化可能在中樞產(chǎn)生沖動(dòng)放大器的作用[16]。脊髓背角神經(jīng)細(xì)胞T-型鈣通道、辣椒素受體(TRPV1)通道及5-HT(2A)受體活性的改變與糖尿病神經(jīng)痛存在密切關(guān)系[17]。Lupachyk等[18]認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的新合成蛋白損害正常的細(xì)胞代謝、轉(zhuǎn)錄激活劑調(diào)節(jié)和基因表達(dá)功能，神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用。

3.3 補(bǔ)體異常激活路徑在DPN發(fā)病機(jī)制中的作用受到關(guān)注 糖尿病患者經(jīng)歷一定時(shí)期高血糖刺激和不同程度胰島素相關(guān)信號(hào)丟失后，可出現(xiàn)免疫球蛋白(IgG、IgM)和補(bǔ)體C3在神經(jīng)系統(tǒng)(如脊髓背角和神經(jīng)鞘膜)積聚?？乖?抗體復(fù)合物是最常見的補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活物，其在神經(jīng)系統(tǒng)的積聚使激活體液和神經(jīng)組織中的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)具備了物質(zhì)基礎(chǔ)。因此神經(jīng)系統(tǒng)補(bǔ)體異常激活在DPN發(fā)病機(jī)制中的作用受到部分學(xué)者的關(guān)注[19]。

3.4 疼痛性神經(jīng)病變和非疼痛性神經(jīng)病變患者差異的分子機(jī)制 (1)基因特異性研究：Inanir等[20]用PCR方法分析土耳其人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因I/D 的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)I/D 多態(tài)性中DD基因型是DPN敏感因素，認(rèn)為D等位片段是DPN的敏感因子。這個(gè)方向的研究可能對(duì)早期預(yù)知患者可能出現(xiàn)疼痛性神經(jīng)病變有用。Stavniichuk等[21]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞型12/15-酯氧合酶基因缺陷，可增強(qiáng)MAPK磷酸化途徑，促進(jìn)糖尿病小鼠表皮及皮下神經(jīng)纖維功能障礙及高糖環(huán)境下的人雪旺細(xì)胞的損害。Lauria等[22]也證實(shí)糖尿病患者小神經(jīng)纖維病變與內(nèi)環(huán)境獲得性和遺傳性紊亂相關(guān)。(2)自身免疫性抗體表達(dá)差異：陸續(xù)檢測(cè)出一系列有關(guān)雪旺細(xì)胞和髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白的特異性抗體如抗軸突周圍蛋白(L-periaxin)抗體、抗外周蛋白(peripherin)抗體。這些抗體存在人群表達(dá)差異，糖尿病患者神經(jīng)損害是否表現(xiàn)疼痛可能受其影響[23]。(3)離子通道表達(dá)差異：有研究比較Ⅰ型糖尿病不同痛敏程度大鼠發(fā)現(xiàn)，TRPV1在脊髓感覺神經(jīng)元中介導(dǎo)的信號(hào)通路在低痛和正常痛覺大鼠下調(diào)而痛敏大鼠表現(xiàn)為上調(diào)。痛敏者Cav3.2 T型鈣通道表達(dá)和窗電流增加數(shù)倍，據(jù)此認(rèn)為Ⅰ型糖尿病大鼠Cav3.2 T型和TRPV1通道功能改變的差異可能是不同神經(jīng)癥表現(xiàn)的基礎(chǔ)[16]。但Todorovic等[24]卻發(fā)現(xiàn)CaV3.2 特異性T通道功能的體外研究結(jié)果與PDN熱痛覺敏感機(jī)制的在體研究作用相反。

3.5 糖尿病小鼠神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其相關(guān)神經(jīng)肽、受體等缺乏導(dǎo)致神經(jīng)病變受到較多關(guān)注 該領(lǐng)域關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂的研究與傳統(tǒng)“代謝學(xué)說(shuō)”不同。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的原型蛋白，其高親和力的trkA型受體產(chǎn)生于背根神經(jīng)節(jié)，運(yùn)輸至軸突末端與NGF結(jié)合，表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致軸突不能有效再生。雪旺細(xì)胞的部分功能也依賴神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子才能完成，糖尿病內(nèi)環(huán)境紊亂下NGF缺乏可能通過(guò)改變神經(jīng)肽mRNA水平損害神經(jīng)系統(tǒng)[25]。Papanas等[26]發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病有外周神經(jīng)損傷者血尿酸水平顯著高于無(wú)神經(jīng)損傷者，嘌呤代謝是否參與了外周神經(jīng)病理性損傷有待進(jìn)一步確認(rèn)。

4 展 望

有關(guān)糖尿病患者周圍神經(jīng)損害發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)雖有諸多理論，但都未能有效為臨床防治提供有力的幫助。目前多因素綜合作用理論指導(dǎo)下的綜合應(yīng)對(duì)方案雖有一些臨床療效，但與滿意解決臨床需要的目標(biāo)尚有很大距離。2012年美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)新認(rèn)定他噴他多緩釋劑可有效治療PDPN，是基于其既可作用于阿片μ2受體又可抑制去甲腎上腺素重?cái)z取，提高大腦中的去甲腎上腺素水平，兩種機(jī)制協(xié)同發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。但這些思路都未超出傳統(tǒng)思維模式，臨床實(shí)際效應(yīng)也很有限[27]?！疤悄虿≈車窠?jīng)病變發(fā)生機(jī)制”研究在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，凸顯出內(nèi)分泌學(xué)和疼痛學(xué)交叉領(lǐng)域的研究存在顯著不足。因此，相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究的學(xué)者，必須要有更開闊的視野，采用創(chuàng)新性的思維才可能取得突破性成果。

[1]Bril V.Neuromuscular complications of diabetes mellitus[J].Continuum (Minneap Minn).2014,20(3):531-544.

[2]Mehra M,Merchant S,Gupta S,et al.Diabetic peripheral neuropathy:resource utilization and burden of illness[J].J Med Econ,2014,17(9):637-645.

[3]Tajti J,Szok D,Vécsei L.New data for the pathomechanism of neuropathic pain:therapeutic evidences[J].Neuropsychopharmacol Hung,2013,15(1):13-17.

[4]Forbes JM,Cooper ME.Mechanisms of diabetic complications[J].Physiol Rev,2013,93(1):137-188.

[5]Singh R,Kishore L,Kaur N.Diabetic peripheral neuropathy:current perspective and future directions[J].Pharmacol Res,2013,80：21-35.

[6]Molcho S,Peer A,Berg T,et al.Diabetes microvascular disease and the risk for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw:a single center study[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(11):E1807-1812.

[7]Juranek JK,Kothary P,Mehra A,et al.Increased expression of the receptor for advanced glycation end-products in human peripheral neuropathies[J].Brain Behav,2013,3(6):701-709.

[8]Kizer JR,Benkeser D,Arnold AM,et al.Advanced glycation/glycoxidation endproduct carboxymethyl-lysine and incidence of coronary heart disease and stroke in older adults[J].Atherosclerosis,2014,235(1):116-121.

[9]Catanzaro O,Capponi JA,Michieli J,et al.Bradykinin B? antagonism inhibits oxidative stress and restores Na+K+ATPase activity in diabetic rat peripheral nervous system[J].Peptides,2013,44:100-104.

[10]Fonseca VA,Lavery LA,Thethi TK,et al.Metanx in type 2 diabetes with peripheral neuropathy:a randomized trial[J].Am J Med,2013,126(2):141-149.

[11]Knopp M,Srikantha M,Rajabally YA.Insulin neuritis and diabetic cachectic neuropathy:a review[J].Curr Diabetes Rev,2013,9(3)：267-274.

[12]Jaiswal M,Lauer A,Martin CL,et al.SEARCH for diabetes in youth study group.peripheral neuropathy in adolescents and young adults with type 1 and type 2 diabetes from the SEARCH for diabetes in youth follow-up cohort:a pilot study[J].Diabetes Care,2013,36(12):3903-3908.

[13]Hattangady NG,Rajadhyaksha MS.A brief review of in vitro models of diabetic neuropathy[J].Int J Diabetes Dev Ctries,2009,29(4)：143-149.

[14]Kanda T.Peripheral neuropathy and blood-nerve barrier[J].Rinsho Shinkeigaku,2009,49(11):959-962.

[15]Dauch JR,Bender DE,Luna-Wong LA,et al.Neurogenic factor-induced Langerhans cell activation in diabetic mice with mechanical allodynia[J].J Neuroinflammation,2013,10(10):64.

[16]Fischer TZ,Waxman SG.Neuropathic pain in diabetes--evidence for a central mechanism[J].Nat Rev Neurol,2010,6(8)：462-466.

[17]Khomula EV,Viatchenko-Karpinski VY,Borisyuk AL,et al.Specific functioning of Cav3.2 T-type Calcium and TRPV1 channels under different types of STZ-diabetic neuropathy[J].Biochim Biophys Acta,2013,1832(5):636-649.

[18]Lupachyk S,Watcho P,Stavniichuk R,et al.Endoplasmic reticulum stress plays a key role in the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes,2013,62(3):944-952.

[19]Collins MP,Periquet-Collins I,Sahenk Z,et al.Direct immunofluoresence in vasculitic neuropathy:specificity of vascular immune deposits[J].Muscle Nerve,2010,42(1):62-69.

[20]Inanir A,Basol N,Karakus N,et al.The importance of association between angiotensin-converting enzyme (ACE) Gene I/D polymorphism and diabetic peripheral neuropathy[J].Gene,2013,530(2):253-256.

[21]Stavniichuk R,Obrosov AA,Drel VR,et al.12/15-Lipoxygenase inhibition counteracts MAPK phosphorylation in mouse and cell culture models of diabetic peripheral neuropathy[J].J Diabetes Mellitus,2013,3(3):33015.

[22]Lauria G,Merkies IS,Faber CG.Small fibre neuropathy[J].Curr Opin Neurol,2012,25(5)： 542-549.

[23]Chamberlain JL,Pittock SJ,Oprescu AM,et al.Peripherin-IgG association with neurologic and endocrine autoimmunity[J].J Autoimmun,2010,34(4):469-477.

[24]Todorovic SM,Jevtovic-Todorovic V.Targeting of CaV3.2 T-type calcium channels in peripheral sensory neurons for the treatment of painful diabetic neuropathy[J].Pflugers Arch,2014,466(4):701-706.

[25]Dey I,Midha N,Singh G,et al.Diabetic schwann cells suffer from nerve growth factor and neurotrophin-3 underproduction and poor associability with axons[J].Glia,2013,61(12):1990-1999.

[26]Papanas N,Katsiki N,Papatheodorou K,et al.Peripheral neuropathy is associated with increased serum levels of uric acid in type 2 diabetes mellitus[J].Angiology,2011,62(4):291-295.

[27]Desai B,Freeman E,Huang E,et al.Clinical value of tapentadol extended-release in painful diabetic peripheral neuropathy[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2014,7(2):203-209.

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.01.045

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30772077)。 作者簡(jiǎn)介：聶發(fā)傳(1965-)，副主任醫(yī)師，博士，主要從事神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)和臨床方向研究。

R745.4

A

1671-8348(2015)01-0122-04

2014-08-04

2014-10-28)