小分子化合物抗丙型肝炎治療新方案

張霞霞，徐小元

小分子化合物抗丙型肝炎治療新方案

張霞霞，徐小元

2015年6月30日Hepatology發(fā)布由美國肝病研究學(xué)會(huì)和美國感染病學(xué)會(huì)更新的相對(duì)完善的丙型肝炎診治指南推薦意見，就成人丙型肝炎患者的治療方案達(dá)成共識(shí)。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviralagents,DAAs）的類型選擇基于HCV基因分型、既往治療應(yīng)答情況以及是否存在DAAs相關(guān)耐藥位點(diǎn)等問題的綜合考慮，以便優(yōu)化治療，提高抗病毒療效。同時(shí)規(guī)范臨床合理使用DAAs，可以防止耐藥發(fā)生，降低治療成本。

丙型肝炎；抗病毒藥；指南；學(xué)會(huì)；臨床方案

2015年6月30日美國肝病研究學(xué)會(huì)和美國感染病學(xué)會(huì)發(fā)布成人丙型肝炎（丙肝）診治指南，為臨床規(guī)范合理使用直接抗病毒藥物（direct-acting antiviralagents,DAAs）提供了依據(jù)。DAAs以病毒學(xué)應(yīng)答率高和不良反應(yīng)少成為治療慢性丙肝（chronic hepatitis C,CHC）的首選，2011年第一代蛋白酶抑制劑（telaprevir和boceprevir）開啟了丙肝抗病毒治療新篇章。針對(duì)第一代藥物的不足，研發(fā)出了安全性高、效果好的新一代DAAs（simeprevir、ledipasvir和sofosbuvir等）?；谀壳暗呐R床研究數(shù)據(jù)，對(duì)于初治及經(jīng)治CHC患者根據(jù)HCV基因分型提供多種治療方案，相對(duì)2014年12月—2015年4月在線更新的數(shù)版DAAs推薦治療方案，該指南提出了DAAs相關(guān)耐藥位點(diǎn)篩選等問題，以進(jìn)一步優(yōu)化治療[1-2]。

1 CHC初治患者

1.1 基因1型推薦3種治療方案：①復(fù)方單片harvoni（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），療程12周。該方案于2014年10月被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于基因1型患者，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response, SVR）率為93%～100%[3]。該方案同時(shí)也用于基因4、5、6型，其中sofosbuvir耐藥屏障高，對(duì)多種基因型都具有較強(qiáng)的抗病毒活性[4]。②片劑組合viekira pak（paritaprevir150mg/d+ritonavir 100mg/d+ombitavir 25mg/d+dasabuvir500mg/d,PrOD）聯(lián)合利巴韋林（RBV），無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延長至24周。該合劑于2014年12月被批準(zhǔn)使用，最新研究顯示在基因1a型中viekira pak+RBV組效果優(yōu)于不加RBV組，但在基因1b型中2組療效無顯著差異[5-6]。③sofosbuvir（400mg/d）+simeprevir（150mg/d），無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延長至24周[7]。最近研究顯示非結(jié)構(gòu)蛋白酶3區(qū)（NS3）的Q80K多態(tài)性在基因1型中較常見，對(duì)simeprevir耐藥，繼而產(chǎn)生低應(yīng)答率，因此對(duì)于基因1a型肝硬化并伴Q80K陽性的患者建議選擇以上其他治療方案，治療前篩查預(yù)存耐藥位點(diǎn)具有一定的臨床意義[1]。

1.2 基因2型治療方案無明顯變化，為sofosbuvir（400mg/d）+RBV治療12周，肝硬化患者延長治療至16周。最新成果顯示sofosbuvir+RBV治療中炎癥細(xì)胞因子及趨化因子水平可能對(duì)SVR產(chǎn)生一定的影響，獲得SVR的患者體內(nèi)IP-10及巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）-1β水平明顯升高，logistic回歸分析提示基線高水平MIP-1β與SVR存在顯著相關(guān)性，更多影響抗病毒療效的因素有待進(jìn)一步研究[8]。

1.3 基因3型目前數(shù)據(jù)顯示單用DAAs組的SVR率低于聯(lián)合聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）治療組，所以IFN耐受患者首推sofosbuvir（400mg/d）聯(lián)合RBV及Peg-IFN治療12周，SVR率為90%[8]。若與基因2型方案相同，僅使用sofosbuvir+RBV治療，療程須增至24周。部分患者存在RBV禁忌證，如白細(xì)胞減少、貧血、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高等，可加用daclatasvir（60mg/d），但目前臨床數(shù)據(jù)較少，有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)[9]。

1.4 基因4型該亞型與基因1型同為難治型，治療方案為：①復(fù)方單片harvoni，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周；②復(fù)方單片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV治療12周，肝硬化患者療程須增至24周，可提高SVR率；③sofosbuvir+RBV療程24周，也可選擇加用simeprevir，療程可縮至12周，同時(shí)部分IFN耐受患者可加用Peg-IFN（sofosbuvir+Peg-IFN+RBV），療程12周[4]。

1.5 基因5、6型目前相關(guān)臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較少，最新指南建議使用harvoni方案，療程12周；部分IFN耐受患者也可選用sofosbuvir（400mg/d）聯(lián)合RBV及Peg-IFN治療12周。

2 CHC經(jīng)治患者

Peg-IFN聯(lián)合RBV在小分子化合物上市之前作為CHC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，部分患者由該方案治療后效果不佳或復(fù)發(fā)、新發(fā)感染，第一代蛋白酶抑制劑雖提高了CHC患者的SVR率，但同時(shí)治療失敗的患者也出現(xiàn)了耐藥[10]。新上市的DAAs有較高耐藥屏障，經(jīng)治患者依據(jù)之前治療方案的不同優(yōu)化選擇合適的治療措施，同時(shí)延長治療時(shí)間，實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)治愈。

2.1 基因1型未使用過任何DAAs治療的非肝硬化經(jīng)治患者推薦3種方案：①復(fù)方單片harvoni（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），療程12周；②PrOD+RBV，基因1a型患者療程12周，基因1b型患者不加用RBV治療12周；③sofosbuvir（400 mg/d）+simeprevir（150mg/d），療程12周。對(duì)于合并肝硬化患者以上方案在用藥及療程上須做出相應(yīng)調(diào)整，方案①中harvoni方案療程增至24周，若聯(lián)合RBV時(shí)療程為12周[11]；方案②中基因1a型患者viekira pak聯(lián)合RBV療程24周，基因1b型患者療程12周；方案③中sofosbuvir+simeprevir療程增至24周，同樣須篩查NS3區(qū)的Q80K多態(tài)性位點(diǎn)。

對(duì)于經(jīng)Peg-IFN+RBV聯(lián)合第一代DAAs（telaprevir/boceprevir）治療失敗的患者，建議harvoni方案（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），療程12周，合并肝硬化患者延長至24周，可降低復(fù)發(fā)率，或加用RBV維持12周。經(jīng)sofosbuvir方案治療失敗的臨床數(shù)據(jù)較少，同時(shí)因該藥物上市時(shí)間短且耐藥屏障高，因此建議無迫切治療需求的患者推遲治療繼續(xù)觀察；如迫切需要治療者，仍選用harvoni+ RBV方案，療程12周，合并肝硬化患者延長至24周。對(duì)于經(jīng)ledipasvir/sofosbuvir/viekira pak方案治療失敗患者應(yīng)根據(jù)其治療需求程度慎重選擇方案，同時(shí)篩查非結(jié)構(gòu)蛋白酶5A區(qū)（NS5A）是否存在耐藥位點(diǎn)，因?yàn)檠芯匡@示若不存在該耐藥位點(diǎn)，可繼續(xù)用harvoni+RBV方案，療程延長至24周；若存在NS5A耐藥位點(diǎn)但未檢測到NS3耐藥位點(diǎn)，可用sofosbuvir+simeprevir。隨著DAAs逐漸展開廣泛的應(yīng)用，臨床上須規(guī)范合理的使用及早期監(jiān)測以防止耐藥的發(fā)生。

2.2 其他基因型未服用過小分子化合物抗病毒治療的經(jīng)治患者治療方案同上推薦，服用過小分子化合物治療失敗的患者目前臨床上尚無較多相關(guān)數(shù)據(jù)。

3 丙肝肝硬化失代償期治療方案

肝硬化失代償期患者會(huì)出現(xiàn)門脈高壓、脾大、腹水等一系列肝硬化晚期癥狀表現(xiàn)，這部分患者存在IFN治療絕對(duì)禁忌證，治療需求更迫切。基因1、4型肝硬化失代償期推薦harvoni+RBV，研究顯示SVR12及SVR24相似。而給予經(jīng)sofosbuvir治療失敗的患者同樣方案（harvoni+RBV），治療時(shí)間延長至24周。對(duì)于基因2、3型肝硬化失代償期患者推薦sofosbuvir+RBV，療程48周[12]。治療后患者的終末期肝病模型評(píng)分顯著改善，不僅延緩疾病進(jìn)展，也為肝移植做好準(zhǔn)備，有效降低了移植后丙肝的復(fù)發(fā)率[13]。

4 治療監(jiān)測

規(guī)范使用DAAs抗病毒治療可減少耐藥發(fā)生，尤其針對(duì)經(jīng)DAAs抗病毒治療失敗的患者，相關(guān)耐藥位點(diǎn)檢測后可優(yōu)化選擇治療方案。治療后未獲得SVR的患者應(yīng)每6～12個(gè)月定期檢測肝功能指標(biāo)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，存在進(jìn)展期肝纖維化的患者應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行超聲檢查以監(jiān)測肝癌的發(fā)生，獲得病毒學(xué)同時(shí)存在肝纖維化進(jìn)展的患者也須每6個(gè)月定期進(jìn)行超聲監(jiān)測。

5 前景

大量DAAs臨床抗病毒療效數(shù)據(jù)顯示，DAAs以病毒學(xué)應(yīng)答率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢為丙肝治療開創(chuàng)了新篇章。同時(shí)也存在巨大挑戰(zhàn)，即DAAs應(yīng)用于臨床階段的安全性還有待進(jìn)一步觀察，應(yīng)規(guī)范合理有效應(yīng)用DAAs，提高療效的同時(shí)優(yōu)化治療，防止耐藥的發(fā)生。

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（2015-07-15收稿2015-07-18修回）

（責(zé)任編委王永怡本文編輯陳玉琪）

Updated treatment protocol for direct-acting antiviral agents for hepatitis C

ZHANG Xia-xia,XU Xiao-yuan*
Department of Infectious Disease,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China
*Corresponding author,E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

A relatively complete hepatitis C guideline updated by the American Society for Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America was published in Hepatology on June 30,2015.In this guideline,consensus on recommendations for treating adults infected with HCV is reached.The choice of direct-acting antiviral agents(DAAs)may involve the consideration of HCV genotype,prior treatment response,DAA-resistancemutations,etc.,so as to optimize treatmentoptionsand improve antiviralefficacy.Meanwhile,standardizing the rationaluse ofDAAs in clinicalpracticemay preventdrug resistance and reduce costof treatment.

hepatitis C;antiviralagents;guidebooks;societies;clinical protocols

R512.63

A

1007-8134(2015)04-0197-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.002

國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002003-004-003）

100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科（張霞霞、徐小元）

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com