丙肝病毒感染的腎移植受者的臨床觀察

作者單位:610021 成都,解放軍452醫(yī)院腎病內(nèi)科

丙肝病毒感染的腎移植受者的臨床觀察

作者單位:610021 成都,解放軍452醫(yī)院腎病內(nèi)科

張萍，段志強(qiáng)，楊麗南，阮一哲，徐海霞，彭燕，彭嘉麗，馬小平

[摘要]目的對(duì)11例丙肝病毒感染的腎移植受者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，為今后此類患者的診療提供指導(dǎo)。方法納入2009年5月~2012年5月于我科行腎移植術(shù)的丙肝病毒感染患者11例，患者術(shù)前丙肝病毒RNA呈陽性、肝酶指標(biāo)均正常。腎移植術(shù)后隨訪12~48個(gè)月，觀察患者肝腎功能指標(biāo)、丙肝病毒基因定量檢測(cè)變化及排斥反應(yīng)等發(fā)生情況。結(jié)果隨訪期間，所有11例患者中，3例在腎移植術(shù)后3 w~8個(gè)月出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷，給予護(hù)肝治療后肝功均恢復(fù)正常；2例發(fā)生移植術(shù)后新發(fā)糖尿病，給予適量胰島素治療后血糖水平均控制在正常范圍內(nèi)；4例于移植術(shù)后因丙肝病毒復(fù)制活躍使用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，HCV-RNA病毒轉(zhuǎn)陰，其余未抗病毒治療的7例HCV-RNA較穩(wěn)定，但仍為陽性，給予檢測(cè)肝功及護(hù)肝治療。隨訪期間無患者死亡及移植腎丟失。結(jié)論丙肝病毒陽性受者不再是腎移植手術(shù)的禁忌證，在進(jìn)行腎移植術(shù)后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能及肝炎病毒復(fù)制情況。對(duì)于肝功能受損患者，應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)的治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和處理高血糖等并發(fā)癥。丙肝病毒陽性受者腎移植術(shù)后，短期存活率尚可，而長(zhǎng)期存活率還需進(jìn)一步觀察。

[關(guān)鍵詞]丙型肝炎；肝炎病毒；腎移植；并發(fā)癥；預(yù)后

維持性血液透析患者是丙型肝炎病毒(HCV)感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，在HCV流行國(guó)家，血液透析患者感染HCV發(fā)生率高達(dá)50%[1]。即使在低發(fā)病率國(guó)家，如新西蘭和英國(guó)，血液透析患者的HCV感染率為3%~5%，較一般人群高10倍[2-3]。血液透析患者的高HCV感染率與其免疫力下降、長(zhǎng)期透析和反復(fù)輸血相關(guān)。

研究顯示，對(duì)于HCV感染的終末期腎臟病患者，采用腎移植替代腎功能治療對(duì)其的生存利益大于血液透析治療[4]。但有研究指出，合并HCV感染的腎移植受者與非HCV腎移植受者相比，短期、長(zhǎng)期存活率及移植腎存活率均明顯下降[5-6]。除了與HCV感染患者易合并心血管疾病、感染、敗血癥、蛋白尿等因素相關(guān)外，主要原因還在于移植后免疫抑制治療會(huì)加速HCV復(fù)制并增加病毒負(fù)荷[7]。此外，此類患者移植后新發(fā)糖尿病(new-onset diabetes after transplantation, NODAT)的發(fā)生率也較非HCV感染患者明顯增加[8-9]。因此，延長(zhǎng)此類腎移植受者的長(zhǎng)期存活是腎臟移植領(lǐng)域非常關(guān)注的問題，同時(shí)也是臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析了我院合并HCV感染的腎移植受者的臨床資料，以期為臨床提供診療依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 從2009年5月~2012年5月在我科行腎移植術(shù)的275例患者中，選取合并HCV感染的腎移植受者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)抗HCV抗體陽性，HCV-RNA陽性，肝轉(zhuǎn)氨酶正常，影像學(xué)及臨床無肝硬化的表現(xiàn)。(2)排除合并乙型、丁型肝炎病毒感染者。(3)首次接受腎移植手術(shù)者。共納入符合條件的研究對(duì)象11例，其中男性8例，女性3例，年齡35.7(23~51)歲。均接受的是健康尸體供腎。

1.2腎移植術(shù)后治療術(shù)后均采用環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯+潑尼松預(yù)防排斥反應(yīng)。手術(shù)當(dāng)日開始口服霉酚酸酯(MMF)1.5~2.0 g/d，環(huán)孢素A(CsA)起始劑量4~6 mg/(kg·d)，隨后根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量。移植手術(shù)后前3 d靜脈滴注甲基潑尼松龍(MP)0.5 g，之后改為口服潑尼松0.5 mg/(kg·d)維持，每周遞減潑尼松5~10 mg/d維持治療。移植術(shù)后定期檢測(cè)患者肝功能，主要檢測(cè)指標(biāo)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶。當(dāng)肝功能出現(xiàn)異常時(shí)，及時(shí)應(yīng)用護(hù)肝藥物，同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑用量和種類。HCV復(fù)制活躍且肝功能異常時(shí)，應(yīng)用利巴韋林抗病毒；當(dāng)出現(xiàn)血糖升高達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，予以胰島素治療，將血糖控制在正常范圍，同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。

1.3隨訪出院后1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)查1次血尿常規(guī)，肝腎功能、血脂、血糖及環(huán)孢素A血藥濃度；1個(gè)月后逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔，由1次/w延長(zhǎng)為1次/2 w；3個(gè)月后，1次/月；6個(gè)月后，1次/2~3月。當(dāng)肝功能出現(xiàn)異常時(shí)，及時(shí)復(fù)查HCV-RNA。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1急性排斥反應(yīng)腎移植術(shù)后1 w內(nèi)，受者出現(xiàn)發(fā)熱、少尿、移植腎區(qū)疼痛，血肌酐每天升高26.5~44.2 μmol/L以上；結(jié)合移植腎超聲檢查排除梗阻、淋巴囊腫、尿外滲；根據(jù)環(huán)孢素A血藥濃度排除環(huán)孢素A中毒等，必要時(shí)作腎活檢明確診斷。

1.4.2慢性排斥反應(yīng)移植后4個(gè)月~1年以上，受者緩慢出現(xiàn)水腫、蛋白尿、高血壓、腎功能減退，內(nèi)生肌酐清除率下降，血肌酐和尿素氮升高，尿量減少，甚至無尿，移植腎縮小變硬。

1.4.3人/腎存活率人存活時(shí)間指腎移植當(dāng)日至受者死亡的時(shí)間；移植腎存活時(shí)間指移植當(dāng)日至重新長(zhǎng)期規(guī)律性血液透析治療或受者死亡的時(shí)間。

2結(jié)果

2.1人/腎存活情況所有11例患者腎移植術(shù)后規(guī)律隨訪12~48個(gè)月，平均隨訪時(shí)間31.2個(gè)月，期間均未出現(xiàn)急性排異反應(yīng)，人、腎存活情況良好。

2.2并發(fā)癥情況 11例患者移植術(shù)后，3例出現(xiàn)肝功能異常，以ALT升高為主(ALT由<40 U/L升高至104 U/L以上)，無黃疸，給予積極抗氧化保肝、并根據(jù)血藥濃度調(diào)整免疫抑制劑劑量，于6 w～8個(gè)月后肝功能逐漸恢復(fù)正常。2例在移植術(shù)后6個(gè)月開始出現(xiàn)血糖升高(空腹血糖>20 μmol/L),予皮下注射胰島素控制血糖,同時(shí)調(diào)整免疫抑制藥物劑量治療后，能將血糖控制在11.1 μmol/L以下。隨訪期間有4例HCV-RNA復(fù)制活躍，于移植術(shù)后使用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后HCV-RNA病毒轉(zhuǎn)陰。其余7例未進(jìn)行抗病毒治療患者隨訪過程中HCV-RNA均為陽性，給予檢測(cè)肝功及護(hù)肝治療。

3討論

大多數(shù)終末期腎臟病患者接受腎移植手術(shù)前，往往需要進(jìn)行規(guī)律的血液透析治療[10]。既往認(rèn)為HCV感染患者是腎臟移植手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，但隨著他克莫司、嗎替麥考酚酯等肝毒性較小的免疫抑制劑的應(yīng)用,這類患者已不再是腎臟移植的絕對(duì)禁忌證，近年來我國(guó)HCV感染患者接受腎臟移植手術(shù)的例數(shù)在不斷增加[11-12]。

HCV感染患者腎移植術(shù)應(yīng)警惕肝功能損害甚至肝衰竭。與移植術(shù)后發(fā)生慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素包括移植前HCV感染持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性，肝組織學(xué)結(jié)果、合并感染HBV，移植術(shù)后及免疫抑制持續(xù)的時(shí)間等[13]，術(shù)前應(yīng)對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估以降低并發(fā)癥的發(fā)生。在本研究中出現(xiàn)3例患者肝功能異常，經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)積極治療后，肝功能未進(jìn)一步惡化。移植術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)首先鑒別是病毒性肝損害，還是藥物性肝損害。如果是藥物性肝損害，減少免疫抑制劑劑量和保肝治療能較有效地減輕藥物性肝損害；而病毒性肝損害，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HCV-RNA量的變化。

合并HCV感染的腎移植受者術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑來預(yù)防排斥反應(yīng)，增加HCV復(fù)制風(fēng)險(xiǎn)，加重肝功能的損傷，因此，需要進(jìn)行抗病毒治療，但目前抗病毒治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，接受干擾素或聚乙二醇干擾素治療的HCV感染血透患者，兩者持續(xù)病毒應(yīng)答率分別為45%和37%；如果聯(lián)合干擾素和利巴韋林治療，持續(xù)病毒應(yīng)答率可達(dá)到50%[14]。用干擾素聯(lián)合利巴韋林小劑量短療程的抗HCV治療是比較安全的方法[15]。如本組4例病毒復(fù)制指標(biāo)陽性且活躍患者術(shù)后應(yīng)用干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療，檢測(cè)病毒復(fù)制水平均下降至正常，其余未進(jìn)行抗病毒治療患者病毒復(fù)制量均較術(shù)前升高?？梢娦g(shù)后予以干擾素和利巴韋林抗病毒治療療效確切，抗病毒治療對(duì)避免術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)及肝功能損害有重要意義。

NODAT是腎移植術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，并且與腎移植術(shù)受者的全因死亡率密切相關(guān)，腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病(NODAT)的發(fā)病機(jī)制與非移植人群的2型糖尿病患者的發(fā)病機(jī)制類似，即胰島素分泌不足和胰島素抵抗[16]。本研究中所有11例HCV感染腎移植受者中有2例出現(xiàn)NODAT，總結(jié)其特點(diǎn)為：(1)發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月以后。(2)空腹血糖值一般很高(>20 μmol/L)。(3)必須用胰島素治療控制血糖。(4)根據(jù)血藥濃度減少免疫抑制劑量。HCV感染是腎移植術(shù)后NODAT的危險(xiǎn)因素，可能原因在于HCV對(duì)肝臟胰島素調(diào)節(jié)路徑產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致了機(jī)體胰島素抵抗[17]。此外，移植術(shù)后NODAT與HCV的關(guān)系還受個(gè)體肥胖、老年、種族和代謝綜合征等影響[18]。

本研究中患者未出現(xiàn)急性排異反應(yīng)，隨訪12~48個(gè)月后，人/腎存活率為100%，由此可見，HCV陽性受者不再是腎移植手術(shù)的禁忌證。但在進(jìn)行腎移植術(shù)后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能及肝炎病毒復(fù)制情況，對(duì)于肝功能受損患者，應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)的治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和處理高血糖等并發(fā)癥。

HCV陽性受者腎移植術(shù)后短期存活率尚可，長(zhǎng)期存活率還需進(jìn)一步觀察比較研究。由于本研究中HCV感染的腎移植例數(shù)較少，還有待更大樣本量的研究以驗(yàn)證。

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Clinical observation on renal transplantation recipients with hepatitis C virus infection

Zhang Ping, Duan Zhiqiang, Yang Linan, Ruan Yizhe, Xu Haixia, Peng Yan, Peng Jiali, Ma XiaopingDepartment of Nephropathy, Hospital 452 of PLA, Chengdu, Sichuan, 610021, China

[Abstract]ObjectiveTo make a retrospective analysis on the clinical data on 11 renal transplantation recipients with hepatitis C virus (HCV) infection in order to provide guidance in diagnosis and treatment of such patients. Methods Total 11 patients with HCV infection to receive renal transplantation in our department from May 2009 to May 2012 were selected as research subjects. Before the operation, the patients were HCV RNA positive and their liver enzymes indexes were normal. After the renal transplantation, they were followed up for 12-48 months in order to observe the liver and renal function indexes, quantitative detection of HCV gene variation, and the occurrence of rejection etc. ResultsDuring the follow-up period, among the 11 patients, three ones showed liver function damage in different degree from three weeks to eight months after the operation, and the liver function recovered to normal after hepatic protection treatment; two ones got diabetes, and after appropriate administration of insulin, the blood glucose levels were controlled in the normal range; four ones were administered with interferon and ribavirin antiviral therapy due to the active HCV replication and the HCV-RNA virus became negative; the other ones showed that their HCV-RNA was stable but still positive, so they were provided with liver function examination and liver protection therapy. During the follow-up period, no patients died and no transplanted kidney was lost. Conclusion HCV positive recipients are not any more the contraindication of renal transplantation operation. After renal transplantation, we should closely monitor the liver function and hepatitis virus replication. The patients with impaired liver function should be given appropriate treatment timely, and the complications such as hyperglycemia should be closely monitored and treated. After renal transplantation, HCV positive recipients have certainly a short-term survival rate, but the long-term survival rate still needs further comparative study.

[Key words]hepatitis C; hepatitis virus; renal transplantation; complications; prognosis

(收稿日期:2014-11-20)

文章編號(hào)1004-0188(2015)04-0377-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.04.011

中圖分類號(hào)R 617

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

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