Notch信號(hào)通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化的研究現(xiàn)狀

羅甜 綜述，譚鋼 審校

（南華大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖南衡陽(yáng)421001）

Notch信號(hào)通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化的研究現(xiàn)狀

羅甜 綜述，譚鋼 審校

（南華大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖南衡陽(yáng)421001）

內(nèi)皮細(xì)胞；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類；Notch信號(hào)通路；綜述

Notch是一類進(jìn)化上高度保守的跨膜蛋白家族，廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞表面。Notch基因由Thomas Hunt Morgan首次在果蠅中發(fā)現(xiàn)并命名。Notch信號(hào)通路通過(guò)經(jīng)典途徑或其他途徑被激活后，引發(fā)一系列分子反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞的表型、增殖、分化、遷移及凋亡。目前對(duì)Notch的研究涉及神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、心瓣膜及血管的形成、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展及人工組織工程等多個(gè)領(lǐng)域。血管組織工程及角膜組織工程是近期人工組織工程研究的熱點(diǎn)。相應(yīng)的血管內(nèi)皮及角膜內(nèi)皮細(xì)胞系的構(gòu)建是上述人工組織工程的關(guān)鍵?，F(xiàn)就Notch信號(hào)通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑在進(jìn)化上是十分保守的，對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要。其通過(guò)短距離通訊調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)和干細(xì)胞的維持。此外，Notch信號(hào)途徑參與了許多生理和病理過(guò)程。異常Notch信號(hào)可以在不同的器官，如乳腺、腸和皮膚誘發(fā)腫瘤[1]。

在高等脊椎動(dòng)物中，Notch的同系物已被鑒定，包括Notch1到Notch4（通常稱為Notch受體）。Notch1和Notch2彼此具有最高的同源性，而Notch3的和Notch4較Notch1和Notch2具有略微發(fā)散結(jié)構(gòu)。Notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是已知的轉(zhuǎn)錄激活因子，常常被稱為活化的Notch。Notch受體對(duì)應(yīng)多種配體（Jagged1/Serrate1、Jagged2/ Serrate2、Delta1、Delta3和Delta4）。Delta1、Jagged1和Jagged2已被證實(shí)為Notch1、Notch2和Notch3的配體。普遍認(rèn)為Jagged和Delta作為跨膜蛋白與表達(dá)于相鄰細(xì)胞表面的Notch受體相互作用[2]。

Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng)，包括分化、增殖、凋亡、細(xì)胞間黏附和遷移，甚至包括介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用。典型Notch途徑涉及細(xì)胞表面的Notch分子，其依次扮演一個(gè)受體和轉(zhuǎn)錄因子的角色。與相鄰細(xì)胞的配體結(jié)合啟動(dòng)Notch受體一系列的蛋白水解反應(yīng)，Notch受體經(jīng)配體依賴性細(xì)胞外裂解，釋放胞外結(jié)構(gòu)域，留下一端連于細(xì)胞內(nèi)表面的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。隨后胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由γ-secretase裂解，引起活化的Notch（Notch ICD或NICD）釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。該過(guò)程可被γ-secretase抑制劑γ-分泌酶抑制劑（DAPT）阻斷。NICD轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，在那里與DNA結(jié)合蛋白CBF1（在哺乳動(dòng)物中也被稱為RBPJk）交互作用并結(jié)合成的活化態(tài)的復(fù)合物，從而抑制或共激活各種譜系特異性基因的表達(dá)。該NICD/CBF1激活復(fù)合物中包括共激活因子Mastermind（在哺乳動(dòng)物中被稱為MAML），是Notch靶基因轉(zhuǎn)錄的起始物[3]。Notch靶基因包括HES家族基因和HES相關(guān)基因Hesr1和Hesr2（也稱為Hey/Herp基因），其編碼的bHLH轉(zhuǎn)錄因子有促進(jìn)祖細(xì)胞存活和抑制分化的作用[4]。在大多數(shù)生理和病理情況下，Notch信號(hào)的表達(dá)結(jié)果取決于量化參數(shù)。Notch靶基因的激活水平與信號(hào)的“強(qiáng)度”和相鄰細(xì)胞表面Notch受體-配體相互作用的動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)。最新的基因和基因組的方法顯示的Notch信號(hào)可以通過(guò)大量基因的衰減和上述典型途徑被集成在一個(gè)復(fù)雜的基因電路中集中輸出[5]。Notch靶基因可被其他非典型的Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)，例如NICD，CSL，甚至Notch受體本身，具體而言，即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（VEGFA）/VEGFR-2途徑和Notch靶基因的獨(dú)立活化[6]。Notch信號(hào)通路既可以通過(guò)簡(jiǎn)單的典型途徑激活，又有能力通過(guò)與其他途徑的結(jié)合激活。因此，Notch信號(hào)通路中靶基因的表達(dá)及該途徑中的其他步驟都應(yīng)該被詳細(xì)研究以便全面地認(rèn)識(shí)Notch依賴性機(jī)制。

2 Notch信號(hào)通路調(diào)控血管生成及內(nèi)皮細(xì)胞

血管主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（SMC）及細(xì)胞外基質(zhì)組成。血管的生成是指未分化的前體細(xì)胞在原位分化為內(nèi)皮細(xì)胞，再組裝成無(wú)功能的血管迷路，原始血管網(wǎng)生長(zhǎng)和重塑形成有正確結(jié)構(gòu)血管網(wǎng)的過(guò)程[7]。

VEGF或VEGF-A強(qiáng)烈地促進(jìn)血管生成，是血管發(fā)育不可或缺的元素。其結(jié)合了酪氨酸激酶受體VEGFR-1（Flt1）和VEGFR-2（Flk1），后者是在內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)的初級(jí)受體[8-9]。VEGFR-1結(jié)合的VEGF-A的能力比VEGFR-2強(qiáng)，且VEGFR-1酪氨酸激酶很容易被激活，這使得活化的VEGFR-1以及其可溶形式sVEGFR-1成為內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的誘導(dǎo)劑，調(diào)節(jié)VEGFR-2的活化和血管芽的形成[10]。VEGFR-2全程參與了內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF-A的反應(yīng)，即調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生理狀態(tài)：增殖、遷移和血管形成。

VEGFR-3是VEGFR家族的第3個(gè)成員，僅在淋巴血管網(wǎng)形成過(guò)程中表達(dá)。該受體可被VEGF-C和VEGF-D激活。VEGF-C還可結(jié)合VEGFR-2使其蛋白水解，導(dǎo)致VEGFR-2/VEGFR-3的異二聚體的形成和活化[11-12]。但VEGF-C對(duì)VEGFR-3的親和力最強(qiáng)。VEGFR-3也調(diào)節(jié)血管生成，其缺失的小鼠原始血管叢形成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的動(dòng)脈-靜脈重塑缺陷導(dǎo)致小鼠死亡[13]。VEGF-C/ VEGFR-3被公認(rèn)在淋巴血管網(wǎng)形成中的作用。VEGFC雙等位基因缺失的小鼠因淋巴血管無(wú)法形成在胚胎期即死亡。VEGFC雜合子的小鼠可順利長(zhǎng)到成年，伴隨有淋巴管發(fā)育不全導(dǎo)致的淋巴水腫，但血管壁無(wú)明顯的缺陷[14-15]。

Notch信號(hào)通路不僅在細(xì)胞的分化、增殖、凋亡及免疫應(yīng)答中發(fā)揮廣泛作用，也是血管新生的重要調(diào)控因素，并且通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能參與免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)等。Notch-1和Notch-4受體以及JAG-1、DLL-1、和Delta樣配體4（DLL-4）均在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。只有受體與相應(yīng)的配體相互作用才能保證內(nèi)皮細(xì)胞系的正常形態(tài)和功能，例如DLL-4/Notch-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，Notch-1或DLL-4任何一方的缺失都將導(dǎo)致嚴(yán)重的血管缺陷和胚胎死亡[16]。血管前端Notch信號(hào)正向感應(yīng)的降低有利于內(nèi)皮細(xì)胞保持對(duì)VEGF刺激的回應(yīng)，也有利于維持末梢細(xì)胞的分裂活性及血管壁的延伸[15，17]。血管網(wǎng)各分叉處存在另一個(gè)Notch靶點(diǎn)，即Nrarp蛋白，該蛋白能拮抗Notch信號(hào)并在此作用點(diǎn)形成血管分支。Notch和VEGFR-1的上調(diào)會(huì)抑制Nrarp的表達(dá)，Nrarp的沉默將直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖減弱，從而使血管形成受阻，血管網(wǎng)密度降低。對(duì)已形成的血管也造成了致命打擊，血管網(wǎng)中可見(jiàn)到不完整的血管腔及原始血管[18]。

抗血管生成的DLL-4和促血管生成的Jagged-1共同調(diào)節(jié)Notch的激活，而Notch的激活水平將決定下一步是走VEGF/VEGFR途徑還是其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。所有這些通路的協(xié)同作用是脈管系統(tǒng)形成正確構(gòu)型及保持穩(wěn)定性的必要條件[19]。

隨后關(guān)于血管芽中Notch-VEGFR-2相互作用的研究顯示，在無(wú)VEGF-A/VEGFR-2信號(hào)表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到了高度表達(dá)的DLL-4，表明此時(shí)的內(nèi)皮細(xì)胞中也無(wú)Notch信號(hào)[18，20]。Notch信號(hào)調(diào)節(jié)并決定內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF-A的響應(yīng)水平，以及VEGFR-2、VEGFR-3在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。特異性缺失Notch和RBPJk的內(nèi)皮細(xì)胞，強(qiáng)烈上調(diào)VEGFR-3蛋白，而不改變VEGFR-2的表達(dá)。該觀察證明，Notch能有效地抑制VEGFR-3的信號(hào)表達(dá)[21]。

血管的形成并不是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，最近有報(bào)告顯示，斑馬魚的孵化過(guò)程中晝夜節(jié)律控制著血管生成。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器Bmal1直接作用于VEGF基因的啟動(dòng)子區(qū)域引起VEGF-A的高度表達(dá)[19，20，22]。這些數(shù)據(jù)印證了之前的報(bào)告，在小鼠的腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到了VEGF-A的晝夜表達(dá)[19]。有趣的是，Notch信號(hào)也被這樣一種晝夜節(jié)律模式調(diào)節(jié)，受Notch和FGF/MAPK通路調(diào)節(jié)的基因HES7是這種生物鐘的重要組成部分[22]。在血管生成的節(jié)律性調(diào)控中是否存在Notch-VEGF-A的相互作用，目前鮮有相關(guān)報(bào)道。

上述報(bào)告的研究結(jié)果顯示，血管的正常生長(zhǎng)需要VEGFR-2、VEGFR-3和Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑之間的相互作用。Notch調(diào)節(jié)VEGFR-2和VEGFR-3與血管生成的相關(guān)性。此外，VEGFR-2和Notch既能單獨(dú)調(diào)節(jié)VEGFR-3的表達(dá)，也能相互協(xié)同調(diào)節(jié)。VEGFR-3能在低活性的Notch信號(hào)，甚至在沒(méi)有VEGF配體和VEGFR-2信號(hào)的情況下調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，VEGFR-3可通過(guò)增強(qiáng)Notch信號(hào)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞源性VEGF-C的活化，在血管融合點(diǎn)促進(jìn)細(xì)胞間的穩(wěn)定性。因此，VEGFR-3似乎具有促進(jìn)和抑制血管生成的雙重功能。這些發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)作者去研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞中不同程度的Notch活性所激活的不同信號(hào)通路。體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞組織及細(xì)胞相容性高，具有一定的生長(zhǎng)性，如能有效地應(yīng)用于臨床將有望解決有限的血管來(lái)源問(wèn)題。

3 Notch信號(hào)通路調(diào)控角膜內(nèi)皮細(xì)胞

角膜內(nèi)皮由單層均勻大小的六角形細(xì)胞通過(guò)緊密連接形成。角膜內(nèi)皮細(xì)胞完整地緊密連接和正常的細(xì)胞密度是維持角膜透明性及視覺(jué)的關(guān)鍵。由于缺乏有絲分裂刺激因子、細(xì)胞接觸抑制及房水中存在的抗促有絲分裂因子，成人角膜內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）是無(wú)有絲分裂活性的。當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，附近正常CEC擴(kuò)大和遷移以填補(bǔ)因損傷造成的空缺，還有證據(jù)表明，CEC經(jīng)過(guò)化學(xué)、機(jī)械或其他因素造成的損傷后可發(fā)生內(nèi)皮間質(zhì)化（EnMT），體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞也存在這種情況[23]。在此過(guò)程中，靜止的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)促分裂因子的刺激產(chǎn)生了反應(yīng)。這種變化包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征的改變以及與α-平滑肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)增加相關(guān)的膠原產(chǎn)生，最終形成肌成纖維細(xì)胞。此外，N-鈣粘蛋白表達(dá)的下調(diào)，伴隨著Ⅳ型膠原基底膜向Ⅰ型膠原纖維膜的轉(zhuǎn)換，從而產(chǎn)生不正常的纖維狀細(xì)胞外基質(zhì)[24]。

體外培養(yǎng)的原代大鼠角膜內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到Notch相關(guān)的Jag-1、Jag-2、Notch-1、Notch-2、HES-1的mRNA的顯著表達(dá)，上述所有基因，特別是Jag-2在第3代至第5代角膜內(nèi)皮細(xì)胞中仍保持較高水平[24]。α-SMA及同步出現(xiàn)HES-1的表達(dá)是EnMT進(jìn)行的一個(gè)標(biāo)志，表明EnMT和Notch信號(hào)通路激活之間存在關(guān)聯(lián)。加入Notch信號(hào)抑制劑DAPT后，Jag-1、Jag-2、Notch-1、Notch-2、HES-1及α-SMA的表達(dá)顯著下調(diào)，而Cx43、ZO-1及N-cadherin表達(dá)增加。形態(tài)學(xué)上則表現(xiàn)為加入DAPT的培養(yǎng)基中角膜內(nèi)皮細(xì)胞大部分保持著最初的均勻六邊形形態(tài)，而未加DAPT的培養(yǎng)基中的角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和體積均發(fā)生改變[25]。已有研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)通路的活化能介導(dǎo)兔子角膜的EnMT，同樣的現(xiàn)象也在大鼠角膜中被證實(shí)，經(jīng)TGF-β1/β2/β3處理的角膜內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)出偽足并被拉長(zhǎng)，許多細(xì)胞喪失了縫隙連接。相反，在同時(shí)加入TGF-β及DAPT的培養(yǎng)基中內(nèi)皮細(xì)胞仍維持著原代形態(tài)[26]。DAPT幾乎完全阻斷了TGF-β誘導(dǎo)的EnMT，證明Notch信號(hào)通路位于TGF-β信號(hào)的下游。傳代的內(nèi)皮細(xì)胞通常比原代細(xì)胞顯示出更高的增殖和遷移活性。研究發(fā)現(xiàn)，DAPT應(yīng)用降低了CEC的增殖率，并輕微抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。有研究顯示，冷凍損傷的角膜局部應(yīng)用DAPT后顯著減少角膜水腫，提高透明度[25，27]。這種結(jié)果可能是因?yàn)镈APT抑制了EnMT，從而保存了CEC較高的密度，促進(jìn)了角膜內(nèi)皮功能的恢復(fù)，這種現(xiàn)象有利于保護(hù)基質(zhì)免于水腫混濁。

在其他細(xì)胞類型研究中所發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)和TGF-β相互作用引發(fā)多種反應(yīng)。例如，TGF-β1誘導(dǎo)的Notch信號(hào)激活原代大鼠腹膜間皮細(xì)胞，DAPT抑制這種活化，通過(guò)抑制EnMT防止腹膜纖維化，TGF-β信號(hào)的激活還可以上調(diào)生肌細(xì)胞中HES-1的表達(dá)。被TGF-β激活的Notch也能活化和增強(qiáng)R-Smad蛋白的表達(dá)。這些途徑調(diào)控心臟內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化。TGF-β和Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑協(xié)同調(diào)節(jié)以誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞、腎小管和皮膚表皮的間充質(zhì)化[28-30]。TGF-β和Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑的串?dāng)_對(duì)EnMT控制也有一定作用。同樣，在胚胎心臟發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)促進(jìn)TGF-β介導(dǎo)的EnMT，引起心臟瓣膜原基的細(xì)胞化[31]。

DAPT能抑制大鼠角膜內(nèi)皮損傷修復(fù)過(guò)程中的纖維化，為人角膜內(nèi)皮纖維化癥的治療提供了新靶點(diǎn)。也為治療EnMT相關(guān)的纖維化疾病指明了新方向。其他的研究正在計(jì)劃評(píng)估Notch抑制劑對(duì)人工內(nèi)皮組織工程的益處。體外培養(yǎng)角膜組織的可用性可能通過(guò)抑制Notch信號(hào)，減少CEC的EnMT而增加。該方法也可以用于減少創(chuàng)傷眼角膜后纖維膜的形成。由于可供移植的角膜組織全球性短缺，上述結(jié)果具有潛在的臨床意義。

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:1009-5519（2015）05-0702-04

2014-09-19）

羅甜（1989-），女，湖南常德人，在讀碩士研究生，主要從事眼科臨床工作；E-mail：413456890@qq.com。