雌激素受體β與大腸癌的相關(guān)性研究進展

寧偉偉綜述，謝 銘審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，貴州遵義563000）

雌激素受體β與大腸癌的相關(guān)性研究進展

寧偉偉綜述，謝 銘審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，貴州遵義563000）

雌激素受體β； 結(jié)直腸腫瘤； 基因，腫瘤抑制； 細胞增殖； 細胞凋亡； 甲基化； 綜述

近年來，我國大腸癌的發(fā)病率及病死率呈增高趨勢[1]。據(jù)報道，2012年全球新增大腸癌占所有惡性腫瘤的9.7%，位居世界第3位，并且世界上大部分地區(qū)男性發(fā)病率明顯高于女性[2]。自1992年以來，全球每年新增100萬大腸癌患者，發(fā)病率每年增加1.2%[3]。目前，世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對消化道腫瘤具有保護作用，絕經(jīng)后女性患大腸癌的風(fēng)險明顯升高，而使用雌激素替代治療可將大腸癌的發(fā)病率降低，雌激素可能參與和影響正常結(jié)腸黏膜上皮細胞的增殖、分化和凋亡[4]。然而，雌激素在大腸癌的發(fā)生與發(fā)展中是通過什么機制發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)目前尚不清楚。但是，隨著相關(guān)研究的進展，發(fā)現(xiàn)大腸組織中存在雌激素受體β（ERβ）的表達，同時ERβ對大腸黏膜發(fā)生癌變有阻抑作用，并在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展中可能扮演著抑癌基因的角色[5]。本文就ERβ與大腸癌的相關(guān)性研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 ERβ的結(jié)構(gòu)和分型

1.1 ERβ的結(jié)構(gòu) 據(jù)報道，典型雌激素受體包括ERα和ERβ，二者均屬于細胞核受體，是雌激素依賴的轉(zhuǎn)錄因子，二者的生物學(xué)構(gòu)成高度相似，但功能卻不盡相同，并且在大腸組織中雌激素可能主要是通過ERβ介導(dǎo)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[4]。ERβ的蛋白組成包括530個氨基酸，從N端至C端依次可劃分為6個不一樣的結(jié)構(gòu)域，分別將其命名為A/B、C、D、E/F區(qū)。ERβ蛋白包括4個功能區(qū)，分別是激活功能區(qū)（AF-1）、配體結(jié)合區(qū)（含有另一個轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)AF-2）、DNA結(jié)合區(qū)（DBD）、鉸鏈區(qū)。AF-1存在于N-末端的A/B區(qū)，是配體非依賴性的區(qū)域，通過與其他轉(zhuǎn)錄激活因子相互作用達到活化靶基因的目的。C區(qū)為DNA結(jié)合區(qū)（DBD），其中包括2個特殊鋅指結(jié)構(gòu)，其作用主要是協(xié)同調(diào)節(jié)與目標(biāo)DNA的結(jié)合。D區(qū)為鉸鏈區(qū)，其主要作用是連接DBD和配體結(jié)合域，雌激素受體可在此區(qū)發(fā)生曲折或構(gòu)象改變，能夠鞏固受體與DNA的結(jié)合。E/F區(qū)存在于C-端包括配體結(jié)合區(qū)（LBD）和一個雌激素依賴性AF-2功能域，該區(qū)能夠調(diào)控配體與受體的結(jié)合、應(yīng)答基因的表達及改變受體的構(gòu)型[6]。

1.2 ERβ的分型 目前研究發(fā)現(xiàn)，ERβ主要有ERβ1/ 2/3/4/5共5個亞型，在機體組織中的大概分布為：ERβ1主要表達于乳腺、結(jié)腸等器官；ERβ2主要表達于乳腺、卵巢、結(jié)腸等器官；ERβ3主要表達于睪丸；ERβ4主要表達于卵巢、乳腺、子宮；ERβ5主要表達于肺、肝、前列腺等器官[7]。

2 ERβ作用的分子模式

2.1 經(jīng)典雌激素應(yīng)答元件（ERE）模式 ERβ可以識別和結(jié)合ERE，從而完成受體與DNA的識別過程。ERβ通過DBD結(jié)構(gòu)域與靶基因啟動子序列中的ERE結(jié)合，同時受體的2個活化功能域（AF-1和AF-2）募集不同的輔因子至靶基因的啟動子區(qū)，進而激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，改變其生物學(xué)活性，介導(dǎo)相關(guān)細胞的分化、增殖、遷移和凋亡[6]。

2.2 非ERE依賴的基因組模式 在不含有ERE的雌激素敏感基因中，ERβ可以通過不與ERE結(jié)合的方式調(diào)控這些基因的轉(zhuǎn)錄及表達[8]。Menendez等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ERβ能夠通過結(jié)合或激活蛋白AP1、特征蛋白SP1、核因子κB（NF-κB）、原癌基因c-jun、抑癌基因p53及轉(zhuǎn)錄激活子-5（STAT5）等DNA轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。有文獻還報道，ERβ抑制了轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）誘導(dǎo)的腸道腫瘤的發(fā)生[10]，ERβ能夠在不存在雌激素配體時引發(fā)轉(zhuǎn)錄應(yīng)答[11]。另外，非基因組還可以通過幾個細胞內(nèi)途徑發(fā)揮其效應(yīng)，包括磷脂肌醇（PKC）、環(huán)腺苷酸（cAMP）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、細胞內(nèi)鈣（Ca2+）和NO等影響因子介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號途徑[12]。

3 大腸癌中ERβ的表達研究

20世紀90年代，有學(xué)者采用葡聚糖包囊活性炭飽和分析法（DCC法）檢測人類大腸癌組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性表達，繼而許多腫瘤學(xué)家開始在這一領(lǐng)域展開探索研究。近年的研究結(jié)果表明，結(jié)腸組織中主要存在ERβ mRNA表達，而ERα mRNA不表達或低表達，ERβ可能是優(yōu)勢受體[13-15]。在大腸癌組織中ERβ同樣具備激素受體高親和力和低含量的理化性質(zhì)[16]，而且在大腸癌癌前病變和大腸癌的發(fā)生與發(fā)展中起關(guān)鍵作用[17]。Hassan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中ERβ蛋白陽性表達率降低，這可能是大腸癌細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的重要因素，并且細胞分化程度越低，ERβ蛋白丟失量越大，提示低水平受體的腫瘤較高水平受體的腫瘤具有更大的侵襲力，預(yù)后也較差。Edvardsson等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，ERβ可作為判斷大腸癌發(fā)生與發(fā)展的生物學(xué)指標(biāo)，其生物學(xué)活性可能影響結(jié)腸癌的預(yù)防和治療。因此，ERβ在大腸癌組織中低表達或丟失預(yù)示其很可能參與了大腸癌的發(fā)生、發(fā)展，并對大腸組織起保護作用，是一種潛在的抑癌基因，但是具體作用機制尚不清楚[20]。

4 ERβ與大腸癌的相關(guān)研究

目前研究發(fā)現(xiàn)，ERβ可以預(yù)防正常結(jié)腸上皮細胞向異常細胞的增殖和腫瘤的轉(zhuǎn)變[21]，而周期性接觸環(huán)境雌激素可能損壞機體體內(nèi)雌激素對大腸癌的預(yù)防保護作用[22]。因此，雌激素及ERβ在大腸癌中的作用及其生物學(xué)效應(yīng)備受腫瘤研究者的關(guān)注，同時在對直腸黏膜細胞的增殖與凋亡、甲基化等方面的基礎(chǔ)研究也逐步建立并取得突破性進展。

4.1 細胞增殖與凋亡 Campbell-Thompson等[13]研究發(fā)現(xiàn)，ERβ在結(jié)腸黏膜中是占主導(dǎo)地位的雌激素受體，在雌激素的促有絲分裂中扮演重要角色，提供防范ERα誘導(dǎo)惡性增殖和凋亡刺激。Xu等[14]在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)，ERβ過表達的同時可能通過調(diào)控凋亡相關(guān)基因survivin和Bax的表達從而抑制癌細胞增殖和增加癌細胞凋亡，在作用方式上可以是配體依賴性或配體非依賴性2種途徑發(fā)揮作用。Caiazza等[15]近期研究表明，雌激素可能通過ERβ選擇性激活促凋亡信號發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，抑制炎癥腫瘤微環(huán)境的信號和調(diào)制。Raigoso等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，ERβ在大腸組織中可能發(fā)揮抑癌基因作用，在防止大腸黏膜細胞惡變，抑制癌細胞增殖的同時促進癌細胞凋亡。

4.2 甲基化修飾 Zhai等[24]用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MsP）檢測多種結(jié)腸癌細胞株（HT-29、Lo-vo、caco-2）中ERβ基因啟動子的CpG島甲基化模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細胞株中，ERβ基因啟動子均呈現(xiàn)出異常高甲基化導(dǎo)致失活表型，提示異常高甲基化可能導(dǎo)致雌激素受體通路基因的失活并參與結(jié)腸癌的發(fā)病。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ERβ基因轉(zhuǎn)染Caco-2細胞后對雌激素信號通路的影響在一定程度上部分包括脫甲基作用。Xu等[25]通過去甲基化處理結(jié)腸癌細胞株 HCT 116后檢測ERβ的表達，發(fā)現(xiàn)經(jīng)去甲基化處理的結(jié)腸癌細胞中ERβ的mRNA和蛋白表達較對照組分別提高2.36倍和 1.98倍。該研究結(jié)果提示，在該腫瘤細胞中，ERβ啟動子的甲基化修飾導(dǎo)致了其蛋白表達的降低，使用去甲基化藥物則可促進ERβ的表達。因此，甲基化可能是導(dǎo)致正常結(jié)腸黏膜細胞向結(jié)腸癌細胞轉(zhuǎn)變的重要機制。

4.3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細胞增殖徐琛瑩等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在大腸癌中mTOR異常高表達，ERβ表達則降低或不表達，ERβ可能通過mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響大腸癌細胞增殖，ERβ和mTOR之間存在負相關(guān)調(diào)節(jié)作用，此作用在結(jié)腸癌細胞株HCT116中主要表現(xiàn)為在抑制mTOR表達的同時能上調(diào)ERβ的表達，而上調(diào)ERβ的表達能抑制mTOR的磷酸化。徐琛瑩等[26]的研究得出相似結(jié)論，ERβ過度表達能有效抑制mTOR和P70S6K的磷酸化，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞SW480自噬。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，ERβ可通過控制AMPK/mTORC1軸誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞株HCT116（p53野生型）和SW480（p53突變型）自噬，從而遏制結(jié)腸癌細胞的增殖。

5 ERβ與大腸癌內(nèi)分泌治療

上述基礎(chǔ)研究提示，ERβ與結(jié)腸癌細胞的增殖、分化及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此，ERβ極有可能成為預(yù)防和治療大腸癌的新靶點。早在20世紀80年代就有關(guān)于應(yīng)用雌激素受體激動劑治療大腸癌的報道。唐一帆等[27]研究報道，雌激素受體激動劑中他莫昔芬可以通過ERβ這一靶點對LoVo結(jié)腸癌細胞株的生長產(chǎn)生抑制作用，同時，這種抑制效應(yīng)是呈劑量依賴性的，并且還可以協(xié)同5-氟尿嘧啶促進細胞凋亡。Krecmerová等[28]研究發(fā)現(xiàn)，5-氮雜胞苷可在大腸癌細胞株中重建ERβ的表達，進而遏制大腸癌細胞的增殖。Hsu等[29]研究也發(fā)現(xiàn)，雌激素受體激動劑可以通過ERβ作用于P53抑制人類LoVo大腸癌細胞的增殖和遷移。Armstrong等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌發(fā)展的早期階段，雌激素治療從整體上抑制結(jié)腸腺癌的形成，ERβ表達降低并發(fā)ERα表達增強這一重要轉(zhuǎn)變很可能是雌激素預(yù)防治療結(jié)腸炎性反應(yīng)向結(jié)腸癌轉(zhuǎn)變的重要時機。鑒于科學(xué)研究發(fā)展的潛在規(guī)律，相信ERβ在大腸癌中轉(zhuǎn)錄激活作用的分子機制必將在未來獲得更深入的研究，而大腸癌也必將獲得更有效的治療。

6 展 望

目前大腸癌與ERβ的相關(guān)性研究所取得的成果及ERβ在大腸癌中可能產(chǎn)生的影響令人鼓舞，眾多研究提示，ERβ可能在人類大腸組織中發(fā)揮“抑癌基因”的作用，其極有可能成為今后研究大腸癌預(yù)防治療的新靶點。但是ERβ在大腸癌中作用的基礎(chǔ)研究還不夠完善，機制也不甚清楚。因此，逐步展開更廣泛的前瞻性研究，進一步探索大腸癌相關(guān)基因與ERβ之間的復(fù)雜關(guān)系，必將為深層次了解大腸癌的發(fā)病機制奠定堅實的基礎(chǔ)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.015

A

1009-5519（2015）18-2767-03

2015-04-27）

貴州省科技廳科學(xué)技術(shù)基金資助項目（黔科合J字[2014]2185號）。

寧偉偉（1988-），男，貴州遵義人，碩士研究生，主要從事大腸腫瘤研究；E-mail：ningweiwei@163.com。

謝銘（E-mail：xieming@163.com）。