子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

牛婧雅，顧倪浩綜述，袁 瑞審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400016；2.上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院，上海200030）

子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

牛婧雅1，顧倪浩2綜述，袁 瑞1審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400016；2.上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院，上海200030）

息肉； 增生； 子宮不規(guī)則出血； 子宮內(nèi)膜； 子宮內(nèi)膜腫瘤； 綜述

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyp，EP）是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組最常見的良性病變，是由一個(gè)或多個(gè)螺旋動(dòng)脈為血管軸，腺體及間質(zhì)包圍組成的突出于子宮內(nèi)膜的贅生物。EP多與內(nèi)分泌因素或炎癥因素相關(guān)，常見于多囊卵巢綜合征、無排卵性功血、黃體功能不足、服用他莫西芬、子宮內(nèi)膜炎等。然而，EP常因臨床癥狀不典型、自身直徑較小等而被忽視，尤其在不孕癥患者中，EP通常是在常規(guī)子宮輸卵管造影或卵泡監(jiān)測(cè)期行超聲檢查后才被發(fā)現(xiàn)。為加深對(duì)該病的了解，現(xiàn)將其發(fā)病機(jī)制及診治相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 EP的發(fā)病原因及機(jī)制

EP的發(fā)病原因有很多。Indraccolo等[1]研究發(fā)現(xiàn)，年齡、Bcl-2蛋白（與凋亡相關(guān)的蛋白）、超體質(zhì)量及肥胖、他莫昔芬治療乳腺癌、長(zhǎng)期運(yùn)用或補(bǔ)充雌激素、雌激素受體（estrogen receptor，ER）與孕激素受體（progesterone receptor，PR）比例失衡、雌孕激素失衡均可能導(dǎo)致EP的發(fā)生。然而，圍絕經(jīng)期、Ki-67蛋白（與增生相關(guān)的蛋白）、血管生成因子、激素替代療法（hormonereplacementtherapy，HRT）及炎癥是否為EP的高發(fā)因素尚需進(jìn)一步論證。

目前，對(duì)EP的發(fā)病機(jī)制知之甚少。Maia等[2]對(duì)絕經(jīng)前婦女EP和正常內(nèi)膜中的Ki-67、Bcl-2和P53（與凋亡相關(guān)的蛋白）進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)指標(biāo)在EP和正常內(nèi)膜的表達(dá)無明顯差異。Liu等[3]通過對(duì)比絕經(jīng)前婦女EP與自身正常內(nèi)膜中類固醇激素受體的表達(dá)，如ER（α和β）、PR、G蛋白偶聯(lián)受體30（G protein-coupled receptor 30，GPR30），發(fā)現(xiàn)所有檢測(cè)的類固醇激素受體基因在EP和自身正常內(nèi)膜之間的表達(dá)無明顯差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PR與GPR30的表達(dá)可能存在相關(guān)性，并由此推斷這種共表達(dá)機(jī)制可能是少數(shù)婦女發(fā)生EP的原因。

Peng等[4]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前婦女子宮內(nèi)膜無論處在增生期還是分泌期，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在EP腺細(xì)胞的表達(dá)都遠(yuǎn)高于自體正常內(nèi)膜（P=0.001、0.030），而在EP基質(zhì)細(xì)胞中，VEGF的表達(dá)僅在增生期高于自體正常內(nèi)膜（P=0.006）。與之相反，在內(nèi)膜增生期間，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）在EP腺細(xì)胞的表達(dá)顯著高于正常子宮內(nèi)膜（P=0.020）；而EP基質(zhì)細(xì)胞無論是在增殖期或分泌期，TGF-β1的表達(dá)都遠(yuǎn)高于自體正常內(nèi)膜（P=0.006、0.008）。同時(shí)，該研究證實(shí)，類固醇受體的表達(dá)與VEGF、TGF-β1存在明顯的相關(guān)性（P＜0.05和P＜0.01）。

因此，EP的病因及其機(jī)制與激素及細(xì)胞因子密不可分。類固醇受體與GPR30、VEGF、TGF-β1表達(dá)的相關(guān)性，可能是EP產(chǎn)生的機(jī)制。

2 臨床癥狀

Barati等[5]對(duì)124例不同位置EP患者及其癥狀進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EP的臨床癥狀主要包括異常子宮出血（54.8%）、痛經(jīng)（14.5%）、點(diǎn)滴樣出血（13.7%）、不孕癥（12.2%）、流液（4.8%）等。對(duì)出現(xiàn)異常子宮出血癥狀的患者進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率最高是宮腔息肉（39.7%），其次是宮頸內(nèi)口處息肉（38.2%）。Hassa等[6]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性息肉和無癥狀息肉在臨床上最為常見，且EP的大小、數(shù)量、位置與其臨床癥狀無明顯關(guān)聯(lián)。

3 惡 變

據(jù)報(bào)道，EP患者中內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為 0.0%～4.8%[7-8]。絕經(jīng)較晚、高血壓、肥胖、糖尿病、激素替代療法及服用他莫西芬治療乳腺癌均已被證實(shí)是EP惡變的危險(xiǎn)因素[9]。EP臨床癥狀主要為異常子宮出血，因此，在婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，對(duì)異常子宮出血極為重視，尤其是對(duì)處于圍絕經(jīng)期的異常子宮出血。目前常規(guī)診療手段包括診刮術(shù)、分段診刮及宮腔鏡檢查等。

Tang等[10]對(duì)2 965例EP患者進(jìn)行了流行病學(xué)研究，并著重對(duì)EP中絕經(jīng)前（A組=10例）和絕經(jīng)后（B組=32例）癌前病變或內(nèi)膜癌患者進(jìn)行對(duì)比研究。術(shù)后病理提示，癌前病變或子宮內(nèi)膜癌患者占全部EP患者的1.42%（42/2 965）；而子宮內(nèi)膜癌在絕經(jīng)前、絕經(jīng)后患者中的發(fā)病率分別為0.48%（10/2 064）和3.55%（32/901）；癌前病變或子宮內(nèi)膜癌患者中90.48%（38/42）均出現(xiàn)異常子宮出血癥狀。根據(jù)免疫組化，A組患者ER均陽性，B組患者中ER陽性占59.26%（16/27），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）；而PR陽性率分別為 88.89%（8/9）和55.56%（15/27），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.169）。Costa-Paiva等[11]研究結(jié)果顯示，癌前病變的息肉占總數(shù)的1.6%，息肉惡變占總樣本的2.5%。絕經(jīng)后異常子宮出血、年齡大于60歲是發(fā)生內(nèi)膜相關(guān)惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)因素[OR=3.67（95%CI，1.69～7.97）和OR=1.50（95%CI，1.01～1.09）]。Wethington等[12]研究發(fā)現(xiàn)，EP患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率占1.3%，而息肉惡變率為0.3%。

de Carvalho等[13]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女EP和正常內(nèi)膜的腺細(xì)胞中ER和PR的表達(dá)明顯高于間質(zhì)細(xì)胞（ER：P＜0.000和P＜0.000；PR：P＜0.002和P＜0.002）。而EP腺細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中ER和PR的表達(dá)明顯高于正常內(nèi)膜（ER：P＜0.000和P=0.001；PR：P=0.021和 P=0.008）。Antunes等[14]對(duì)絕經(jīng)后婦女惡性和良性EP中Ki-67、Bcl-2和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase，COX-2）的表達(dá)進(jìn)行比較。結(jié)果提示，惡性息肉無論是在腺上皮中還是基質(zhì)中COX-2表達(dá)水平都很高。Bcl-2在腺上皮中表達(dá)較高，而在良性息肉和癌前病變/惡性息肉之間的表達(dá)沒有差異。Ki-67在良性息肉及癌前病變/惡性息肉中的表達(dá)水平均較低。

目前，內(nèi)分泌因素被認(rèn)為可能是導(dǎo)致EP惡變的重要原因，但仍未得出確切的結(jié)論。有相關(guān)研究表明，絕經(jīng)后異常子宮出血、常規(guī)婦科超聲提示EP均需引起高度警惕，盡早就診[9]。

4 EP的診斷

過去，由于經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)所限，對(duì)EP進(jìn)行及時(shí)診療很難實(shí)現(xiàn)。雖然子宮輸卵管造影對(duì)內(nèi)膜病變的診斷靈敏度高達(dá)50%～98%[15]，近年來對(duì)于黏膜下肌瘤與內(nèi)膜息肉的影像學(xué)表現(xiàn)仍很難區(qū)分。近年來由于經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVS）、彩色多普勒超聲和3D技術(shù)的普及應(yīng)用[16-18]，EP的診斷率已大大提升。目前超聲與宮腔鏡檢查的結(jié)合已成為診斷EP的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。

Preuthippan等[15]對(duì)TVS和宮腔鏡用于內(nèi)膜病變檢查的準(zhǔn)確性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，若考慮到后期手術(shù)，宮腔鏡的應(yīng)用更易發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜病變。Vitner等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與TVS相比，宮腔鏡對(duì)EP診斷的敏感性和特異性并無明顯提高。然而，二者結(jié)合后結(jié)果仍然同前。Fang等[18]研究了3D彩色多普勒超聲和宮腔鏡對(duì)EP的診斷意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查對(duì)EP的診斷率較高。

5 EP影響胚胎植入的可能機(jī)制

有報(bào)道稱，不孕癥患者中有10%～32%合并有EP，目前尚無直接證據(jù)證明EP與不孕癥確切相關(guān)，但越來越多文獻(xiàn)報(bào)道EP持續(xù)存在，可能降低妊娠率，是導(dǎo)致女性不孕的盆腔因素之一[15]。

人體中同源框基因A10（homeobox A 10，HOX A10）和HOX A11可在增殖期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)中表達(dá)，而且在胚胎植入過程中發(fā)揮了重要作用。當(dāng)分泌中期胚胎植入時(shí)，這些基因的表達(dá)會(huì)明顯上調(diào)。雌激素和孕激素協(xié)同作用也會(huì)上調(diào)HOX A10和HOX A11的表達(dá)[19]。此外，下游靶基因β3整合素、空通氣孔樣蛋白-2、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1、轉(zhuǎn)錄因子KLF9[20]等同樣也參與了胚胎植入的過程。子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、輸卵管積液及黏膜下肌瘤[21]等影響妊娠的原因都可能是由于HOX A10和HOX A11表達(dá)下調(diào)所造成的。Rackow等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（無EP）相比，EP組的內(nèi)膜上HOXA10 mRNA的表達(dá)明顯降低（P=0.16）。同樣，EP組的HOX A11 mRNA的表達(dá)也明顯降低（P=0.03）。不同大小EP（≤8 mm和＞8 mm）之間HOX A10和HOX A11 mRNA的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.354、0.110）。因此，EP持續(xù)存在改變了子宮內(nèi)膜HOX A10和HOX A11的表達(dá)，從而影響了內(nèi)膜信號(hào)通路，導(dǎo)致子宮容受性下降。這不僅解釋了EP可能導(dǎo)致不孕，也為以宮腔鏡檢查為基礎(chǔ)的宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（transcervical resection of endometrium polys，TCRP）對(duì)提高術(shù)后妊娠率獲益提供了分子理論基礎(chǔ)。

6 治 療

6.1 診斷性刮宮 診斷性刮宮是診斷、治療子宮內(nèi)膜病變最普遍的方法。但是Lee等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于絕經(jīng)后異常子宮出血患者，診斷性刮宮的結(jié)果往往并不可靠。與宮腔鏡檢查相比，診斷性刮宮組有2例內(nèi)膜癌患者被漏診，只有7.7%（3/39）的EP得到確切診斷。Zlatkov等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與診斷性刮宮相比，宮腔鏡的診療效果可能更佳，其敏感性為74.07%，特異性為90.61%。而且宮腔鏡簡(jiǎn)單方便且安全性高，既可用于觀察宮腔內(nèi)生理、病理變化，又可達(dá)到治療的目的。雖然診斷性刮宮對(duì)內(nèi)膜癌的診斷比較準(zhǔn)確[25]，但考慮其存在一定漏診率，且對(duì)操作者臨床經(jīng)驗(yàn)提出較高要求，目前認(rèn)為將宮腔鏡檢查與診斷性刮宮相結(jié)合，可更好地提高內(nèi)膜病變的診斷率。

6.2 TCRP TCRP是以宮腔鏡檢查為基礎(chǔ)，利用葡萄糖溶液或平衡液等介質(zhì)膨?qū)m，通過內(nèi)窺鏡觀察子宮內(nèi)膜的形態(tài)，針對(duì)病變部位直觀進(jìn)行手術(shù)治療的新型診療手段。目前技術(shù)已相對(duì)成熟，為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛認(rèn)可并運(yùn)用。Lieng等[26]對(duì)TCRP術(shù)后患者隨訪6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCRP對(duì)患者術(shù)后月經(jīng)的影響較小，而且多數(shù)EP患者經(jīng)治療后月經(jīng)間期出血癥狀得到較大改善。Henriquez等[27]研究則提出約60%的患者在行TCRP術(shù)后4年仍存在持續(xù)性或復(fù)發(fā)性子宮異常出血，TCRP術(shù)中同時(shí)行內(nèi)膜消融術(shù)、術(shù)后宮內(nèi)安置具有緩釋藥物的節(jié)育器或可提高治療效果。由此可見TCRP術(shù)后如何減少EP的復(fù)發(fā)是亟須解決的問題。

6.3 不孕癥患者的EP治療 不孕癥合并EP的治療存在很大爭(zhēng)議，主要包括以下幾個(gè)方面。（1）TCRP后妊娠率是否能夠確切提高。Yanaihara等[28]發(fā)現(xiàn)，EP位于子宮輸卵管交界處占8.0%，后壁占32.0%，前壁占15.4%，側(cè)壁占9.2%，多發(fā)性占35.4%；與之相對(duì)應(yīng)的TCRP術(shù)后妊娠率分別為57.4%、28.5%、14.8%、18.8%、40.3%。將子宮輸卵管交界處EP術(shù)后的妊娠率分別與后壁組、前壁組及側(cè)壁組進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示，術(shù)后子宮輸卵管交界處的妊娠率較其他組有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）TCRP的手術(shù)指征與術(shù)后體外受精-胚胎移植時(shí)機(jī)的選擇。Perez-Medina等[29]和Shohayeb等[30]研究胚胎植入時(shí)機(jī)時(shí)均選擇在術(shù)后3個(gè)月，這主要是出于宮腔鏡手術(shù)對(duì)胚胎植入存在潛在影響的考慮，但是為何選擇宮腔鏡術(shù)后3個(gè)月后行胚胎移植目前并無具體數(shù)據(jù)支持。然而Batioglu等[31]和Madani等[32]的研究卻提出，在取卵前行TCRP是可行的，他們的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在卵巢刺激過程中手術(shù)是相對(duì)安全的。但由于其研究病例數(shù)太小，得出結(jié)論的可靠性有待進(jìn)一步論證。Tiras等[33]提出，在取卵前對(duì)小于1.5 cm的息肉行手術(shù)需謹(jǐn)慎，應(yīng)充分考慮宮腔鏡手術(shù)對(duì)提高術(shù)后受孕概率與手術(shù)本身對(duì)內(nèi)膜造成的損傷及其導(dǎo)致低妊娠率之間的利弊。

7 展 望

目前對(duì)EP的病因、機(jī)制及可能導(dǎo)致其惡變的原因仍不十分明確，內(nèi)分泌因素、內(nèi)分泌紊亂持續(xù)存在仍是公認(rèn)的可能導(dǎo)致EP惡變的重要因素之一。由于EP臨床癥狀多表現(xiàn)為異常子宮出血，因此異常子宮出血，尤其是發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，需引起患者和臨床醫(yī)生高度警惕，早診斷、早治療。對(duì)于EP的治療，目前主要以基于宮腔鏡的TCRP為主，也有越來越多的同仁對(duì)育齡期婦女，尤其是不孕癥合并EP患者，較小的、特殊部位息肉是否需要手術(shù)介入提出疑問。而如何預(yù)防TCRP后EP復(fù)發(fā)，是否有必要術(shù)中安置帶有緩釋藥物的節(jié)育器，術(shù)后短期口服藥物抗炎、術(shù)后口服避孕藥以期減少EP復(fù)發(fā)率等都是有待解決的問題。

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A

1009-5519（2015）18-2761-04

2015-04-09）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81471417）。

牛婧雅（1988-），女，甘肅蘭州人，碩士研究生，主要從事子宮內(nèi)膜疾病研究；E-mail：871406251@qq.com。

袁瑞（E-mail：yrui96@126.com）。