老年患者術后認知功能障礙的研究進展

岳紅紅，董錫臣

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

老年患者術后認知功能障礙的研究進展

岳紅紅，董錫臣

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

老年人；麻醉；手術；認知功能障礙

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者手術后常見的并發(fā)癥, 是指患者在麻醉或手術后出現(xiàn)精神活動、人格、社交活動以及認知能力等功能的變化,表現(xiàn)為記憶力、注意力及語言理解能力等的損害和社交能力的降低, 多見于接受大手術、急診手術后的老年患者[1]。POCD發(fā)生率較高，有資料表明，60歲以上的患者行非心臟大手術后1周POCD的發(fā)生率為25.8%，3個月時為9.9%[2]。術后認知功能障礙可導致患者自理能力降低，嚴重影響生活質量，為社會家庭帶來嚴重負擔。本文旨在從POCD發(fā)生的可能機制、相關因素及治療作一綜述，為臨床麻醉的實施及POCD 防治提供參考。

1 POCD發(fā)生的可能機制

POCD的發(fā)生與很多因素有關，如麻醉、手術、患者自身因素等，涉及各種中樞膽堿能系統(tǒng)紊亂、生化標志物(如 Aβ、Tau蛋白)、炎癥反應、載脂蛋白 E基因(ApoE)等多個層面，目前機制尚不清楚。

1.1中樞膽堿能系統(tǒng) 乙酰膽堿(ACh)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見的神經(jīng)傳導遞質，在腦組織中分布廣泛,中樞膽堿能系統(tǒng)不僅可以構成上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)維持意識的覺醒，還可以通過海馬區(qū)域參與學習、記憶、認知功能的調節(jié)，因此中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)損害可能是各種原因導致認知功能障礙的共同途徑。有研究證實老年人認知功能減退的主要原因歸結為中樞膽堿能系統(tǒng)的退化[3-6]。

1.2腦神經(jīng)元的損害 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白(S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白,主要存在于神經(jīng)膠質細胞和施旺細胞,當中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞損傷時S-100蛋白從胞液中滲出進入腦脊液, 再經(jīng)受損的血腦屏障進入血液)與神經(jīng)元的損害有關。吳文海[7]在80例腦出血患者中發(fā)現(xiàn)有23例預后出現(xiàn)認知功能障礙，且其第3天NSE水平均顯著高于預后認知功能正常者，這表明NSE與認知功能有較大關聯(lián)。關正等[8]對血清S-100蛋白及NSE含量與心肺轉流心臟瓣膜置換術后早期認知功能障礙的相關性研究，發(fā)現(xiàn)術后1 d POCD的發(fā)病率為46%,而清醒時間和術后即刻S-100蛋白含量的升高是術后1d發(fā)生POCD的危險因素。

Tau蛋白主要分布在大腦的額葉、顳葉、海馬和內嗅區(qū)神經(jīng)元以及外周神經(jīng)的軸突內。Tau蛋白的過度磷酸化可導致神經(jīng)元死亡，還可消耗正常Tau、微管相關蛋白-1(MAP1)和微管相關蛋白-2(MAP-2),進一步破壞微管導致神經(jīng)元凋亡，從而導致認知功能減退[9-10]。

1.3細胞因子介導的炎癥反應 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程存在著炎癥反應，而手術也可引起細胞因子介導的炎癥反應。目前發(fā)現(xiàn)的細胞因子有多種,例如白細胞介素類(IL-1～IL-24)、腫瘤壞死因子類(TNF)以及轉化生長因子類(TGF1-3)等，這些細胞因子可直接或間接透過血腦屏障，干擾神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應，從而造成認知功能受功能受損。Cao等[11]通過對手術創(chuàng)傷后的老年大鼠認知功能和神經(jīng)炎癥的研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠認知功能障礙的受損程度與海馬組織中IL-1β、IL-6和TNF-α表達水平成正相關。而Cibelli等[12]通過對IL-1β在術后認知功能障礙的作用的研究也發(fā)現(xiàn)，術后出現(xiàn)認知功能障礙的小鼠海馬組織中的反應性小神經(jīng)膠質細胞和IL-1β的轉錄和表達都增加，而經(jīng)過預處理用IL-1受體拮抗劑和敲除IL-1受體基因的小鼠術后神經(jīng)炎癥反應和POCD均減輕。也就是說中樞系統(tǒng)的炎癥反應的程度與POCD存在正相關。

Wu等[13]發(fā)現(xiàn)異氟醚麻醉時,大鼠神經(jīng)元中的TNF、IL-1、IL-6、TNF釋放增加,表明異氟醚麻醉可促進神經(jīng)炎癥反應的發(fā)生。 近年來研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能顯著改善動物術后的行為學變化[14],這表明阻斷或降低炎癥反應對防治POCD有較大作用[15]。

2 相關因素

2.1年齡 目前年齡被認為是 POCD 發(fā)生的確定性危險因素[16-17]，幾乎所有的 POCD 臨床研究都表明其發(fā)生與年齡相關。老年患者POCD發(fā)病率較高的原因與其本身的生理病理存在很多關聯(lián)：①生理功能隨著年齡的增加逐漸減退；②藥代動力學和藥效學隨著年齡的增加也隨之改變；③老年患者對麻醉藥非常敏感，尤其是膽堿類藥物；④年齡的增長本身就與記憶損傷有關。

2.2麻醉藥物 麻醉藥物無論是靜脈麻醉藥還是吸入麻醉藥對術后認知功能都有一定的影響。林蕾等[18]將新生大鼠分為4組，分別注射氯胺酮、鹽酸戊乙奎醚、氯胺酮+鹽酸戊乙奎醚及生理鹽水組，然后進行水迷宮訓練，結果發(fā)現(xiàn)單用鹽酸戊乙奎醚對新生大鼠空間學習記憶能力和海馬CA3區(qū)突觸素的表達無明顯影響，而胺酮與鹽酸戊乙奎醚合用比單用氯胺酮更能抑制新生大鼠空間學習記憶能力和海馬CA3區(qū)突觸素的表達，但隨著年齡的增長以及適當?shù)膶W習訓練,突觸素表達可增加至正常水平。Paule等[19]用氯胺酮靜脈麻醉獼猴24 h后，長期觀察發(fā)現(xiàn)氯胺酮可使靈長類動物的腦功能處于較長時間的抑制狀態(tài)。田悅等[20]在七氟醚對Aβ淀粉樣蛋白誘導的大鼠認知功能障礙及海馬組織氧化應激反應的研究中發(fā)現(xiàn)，吸入2．6%七氟醚4 h可加重Aβ誘導的大鼠認知功能障礙。于麗麗等[21]對老齡大鼠進行七氟醚預處理：吸入2．4%七氟醚30 min，然后吸入空氣30 min后行剖腹探查術，手術時間30 min；發(fā)現(xiàn)術后7 d七氟醚預處理的老齡大鼠可減輕術后認知功能障礙，其機制與調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，降低海馬神經(jīng)元凋亡有關。

2.3麻醉方式 麻醉方式對患者POCD影響存在較大爭議，以往認為全身麻醉較局部麻醉發(fā)生率高,但是也有一些研究認為全身麻醉與局部麻醉發(fā)生POCD的概率比較差異無統(tǒng)計學意義。廖惠花等[22]在不同麻醉方法對老年患者術后早期認知功能影響的研究中表明：術后6 h，全麻組POCD發(fā)生率為46．7%，硬膜外組發(fā)生率為30%，這可能與全麻組患者術后全麻藥的殘留有關，殘留的麻醉藥能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性改變有關，而術后6 d，全麻組與硬膜外2組比較差異無統(tǒng)計學意義。提示術后恢復早期的全身麻醉與整體的認知功能下降有關。

2.4術中管理

2.4.1低氧 中樞神經(jīng)對低氧非常敏感，即使是輕度缺氧也會引起中樞神經(jīng)遞質釋放減少，可導致與記憶有關的部位受損。Li等[23]通過青年和老年自發(fā)性高血壓大鼠進行腦組織血氧監(jiān)測和缺氧敏感的基因和蛋白質測定，利用視覺空間記憶和學習的Morris水迷宮試驗，發(fā)現(xiàn)老年大鼠全缺氧與認知功能障礙呈正相關。

2.4.2低血壓 麻醉和手術期間低血壓與低灌注會導致海馬神經(jīng)元的損害。王改梅等[24]在全麻手術進行控制性降壓的研究中發(fā)現(xiàn)，低血壓可誘導海馬不同區(qū)域促炎細胞因子表達，導致海馬神經(jīng)元的凋亡。

2.5麻醉深度 腦電雙頻指數(shù)(BIS)是目前以腦電來判斷鎮(zhèn)靜水平和監(jiān)測麻醉深度的一種方法。BIS值的范圍在0～100，0表示完全沒有腦電活動，100表示清醒狀態(tài)下的腦電活動。一般認為，BIS在65～85 時，患者處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)；40～65時處于麻醉抑制狀態(tài)；40以下時，大腦皮質處于爆發(fā)抑制狀態(tài)。邊步榮等[25]對老年患者在全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術的研究中發(fā)現(xiàn)，術后早期可發(fā)生不同程度的POCD，術中BIS 值維持在40～49之間可減少POCD的發(fā)生。

2.6術后疼痛 為了提高術后生活質量，患者對術后鎮(zhèn)痛的要求日漸增多，也越來越接受多模式鎮(zhèn)痛。鄭羨河等[26]選擇期行股骨頭或全髖關節(jié)置換術的老年患者60例，年齡69～83歲，在術前給帕瑞昔布鈉40 mg鎮(zhèn)痛可降低老年患者POCD的發(fā)生。Cohendy[27]研究發(fā)現(xiàn)術后采用硬膜外鎮(zhèn)痛相比靜脈阿片類藥物鎮(zhèn)痛可以減少POCD的發(fā)生。

3 POCD防治

目前老年人POCD的發(fā)病機制尚不清楚，因此只能從POCD的相關因素著手，在圍術期加以預防及處理。提高對POCD的認識，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)認知障礙，立即吸氧， 維持血氧飽和度大于95%；密切監(jiān)測血壓，及時糾正水電解質紊亂，停用可疑藥物，給予擬膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑、鈣拮抗劑，并鎮(zhèn)靜治療，必要時給予催眠鎮(zhèn)靜藥物。

中西醫(yī)兼顧，在西醫(yī)的基礎上發(fā)揮中醫(yī)針刺輔助鎮(zhèn)痛，減少麻醉藥用量，患者蘇醒快，有利于提高手術過程中腦部的供血與供氧，減少腦部功能的損傷的優(yōu)勢，減少術后POCD的發(fā)生。傳統(tǒng)醫(yī)學針刺應用廣泛，也是重要治療手段。有研究報道針刺可改善腦組織血流動力學[27]；可以抑制小膠質細胞激活，減輕氧化應激[28]；上調血管內皮生長(VEGF)因子蛋白表達[29]；抑制細胞因子IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生[30]；發(fā)揮腦保護作用，減輕神經(jīng)功能缺損，可改善認知、學習、記憶功能[31-33]。

4 展 望

近年來對POCD的研究很多，但其在流行病學、病因學、發(fā)病機制、治療和預防等方面均存在眾多未知領域，進行更深入的研究，以便對POCD獲得較全面的了解，降低其發(fā)生率，提高患者術后的生活質量可能是今后的主要方向。而中、西醫(yī)兼顧，也許對POCD的防治會有較大探索空間。

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A

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2014-12-30