Sirt1與腎臟病相關(guān)研究進(jìn)展

馬雷雷，樊然然，尕麗亞，汪 焱，謝冰冰，劉玉寧

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

Sirt1與腎臟病相關(guān)研究進(jìn)展

馬雷雷，樊然然，尕麗亞，汪 焱，謝冰冰，劉玉寧

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

Sirt1；慢性腎臟?。荒I臟纖維化；炎癥反應(yīng)

沉默信息調(diào)節(jié)因子蛋白沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator 2,Sir2)是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的第三類組蛋白去乙?；?。這些酶負(fù)責(zé)人體內(nèi)DNA修復(fù)或結(jié)合的過程、染色體的穩(wěn)定以及基因的轉(zhuǎn)錄。在哺乳動(dòng)物中，沉默信息調(diào)節(jié)因子包含7種類型(Sirt1～7)，他們因?yàn)槲恢玫牟煌?，Sirt1因其通過NAD+輔酶的蛋白效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞生理的新陳代謝而著名，一些臨床疾病的病理生理均與Sirt1的缺失或不足有關(guān)，尤其是一些應(yīng)激現(xiàn)象，包括糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)變性的癥狀以及腎臟病。在腎臟損傷時(shí)，它能夠調(diào)節(jié)受損腎臟中細(xì)胞對(duì)不同的應(yīng)激原的反應(yīng)而提高細(xì)胞的存活，參與動(dòng)脈血壓的控制，通過過氧化氫酶反應(yīng)和觸發(fā)自我吞噬功能來(lái)對(duì)抗腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮著明顯的腎臟保護(hù)功能。Sirt1和Sirt2主要存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，Sirt3主要存在于線粒體、細(xì)胞核以及細(xì)胞漿中，Sirt4和Sirt5存在于線粒體，而Sirt6以及Sirt7存在于細(xì)胞核；Sirt1大部分位于細(xì)胞核的常染色質(zhì)中，Sirt6大部分位于異染色質(zhì)中。Sirtuins分為4個(gè)類型，Ⅰ類包括Sirt1～3，Ⅱ類包括Sirt4，Ⅲ類包括Sirt5，Ⅳ類有Sirt6～7，然而各個(gè)類型之間的生物學(xué)功能并沒有具體的聯(lián)系，Sirtuins的特點(diǎn)是能夠及時(shí)調(diào)整細(xì)胞對(duì)新陳代謝以及內(nèi)環(huán)境不斷改變的適應(yīng)性，Sirtuins活動(dòng)主要與它的翻譯后修飾以及不同蛋白的表達(dá)有關(guān)。越來(lái)越多的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明Sirt1具有腎臟保護(hù)的功能，因此Sirt1對(duì)于衰老相關(guān)的腎臟疾病很可能會(huì)成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。本文就近年來(lái)Sirt1與腎臟疾病相關(guān)研究做一簡(jiǎn)單綜述。

1 Sirt1與腎間質(zhì)纖維化和細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在腎間質(zhì)纖維化模型中細(xì)胞凋亡普遍存在，而且與纖維化的程度呈正相關(guān)。在腎臟疾病的發(fā)展過程中，TGF-β1-Smad3信號(hào)通路在腎纖維化進(jìn)程中發(fā)揮了重要的作用，TGF-β1激活之后，觸發(fā)腎成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的Smad3蛋白乙?；土姿峄?。Li等[1]研究表明，經(jīng)TGF-β1誘導(dǎo)后，無(wú)論在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)動(dòng)物模型還是體外培養(yǎng)的NRK49F和NRK52E細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇均可通過抑制smad3的乙?；罱K減少Ⅳ型膠原以及纖維連接蛋白的沉積，而在敲除Sirt1基因的表達(dá)后，白藜蘆醇的抑制作用并沒有顯現(xiàn)出來(lái)，故smad3的脫乙酰過程可以認(rèn)為是一種治療纖維化疾病的新手段。

Kume等[2]通過體外培養(yǎng)TGF-β干預(yù)的腎小球系膜細(xì)胞來(lái)觀察Sirt1與smad7蛋白的相互作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Sirt1可以直接與smad7蛋白的N基端發(fā)生作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Sirt1可以逆轉(zhuǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的smad7蛋白兩個(gè)賴氨酸殘基位點(diǎn)的乙?；?Lys-64和Lys-70)。 在系膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)當(dāng)Sirt1過表達(dá)時(shí)smad7蛋白表達(dá)水平降低，而在Sirt1被敲除后，smad7蛋白的表達(dá)水平增加。SIRT1-mediated Sirt1介導(dǎo)的smad7蛋白的脫乙?；軌蛱岣遱mad泛素化蛋白調(diào)節(jié)因子1(Smurf1)降解蛋白酶體的能力。這使得當(dāng)系膜細(xì)胞中

Sirt1過表達(dá)時(shí)，smad7蛋白的水平下降。然而，當(dāng)smad7基因敲除后，TGF并不能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明smad7參與了TGF誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制。這個(gè)研究提示了Sirt1可能成為腎小球疾病的一個(gè)治療方向包括糖尿病腎病。

Hasegawa等[3]發(fā)現(xiàn)Sirt1可以通過FOXO3的脫乙?；饔脕?lái)誘導(dǎo)過氧化氫酶的活性，最終減少體外培養(yǎng)的腎近端腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。而且，在隨后的實(shí)驗(yàn)中還證實(shí)了Sirt1轉(zhuǎn)基因小鼠的腎臟近端小管上皮細(xì)胞通過維持過氧化物酶體的數(shù)量和功能來(lái)對(duì)抗順鉑介導(dǎo)的上皮細(xì)胞損傷，比如細(xì)胞凋亡[4]。此外，通過白藜蘆醇干預(yù)Sirt1對(duì)p53蛋白脫乙?；梢越档晚樸K誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞的凋亡率[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)Sirt1可以通過多種自噬因子(Atg5,Atg7 and LC3)的脫乙?；瘉?lái)提高細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的適應(yīng)性[6]。在體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Sirt1可以通過抑制p53蛋白的活性減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[7]，Sirt1的激活可使NF-κB的亞單位RelA/p65去乙?；?，從而抑制炎癥因子的產(chǎn)生[8]。近年研究顯示中醫(yī)藥可以提高糖尿病腎病患者抑或是糖尿病腎病大鼠腎臟組織的Sirt1表達(dá)來(lái)發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用[9-10]，因此Sirt1被認(rèn)為在某種程度上可以成為糖尿病腎病的治療方法。

2 Sirt1與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是一些衰老相關(guān)疾病啟動(dòng)和進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制之一，比如糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、肺部疾病以及包括糖尿病腎病在內(nèi)的腎臟病，因此控制炎癥的進(jìn)程可能成為一個(gè)延緩衰老相關(guān)疾病發(fā)展的潛在治療方法。NF-κB信號(hào)通路在調(diào)節(jié)幾種炎癥相關(guān)遞質(zhì)的蛋白(MCP-1，ICAM-1，VCAM-1)表達(dá)中發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)在已知道NF-κB p65亞基的幾個(gè)賴氨酸殘基的乙酰化可能顯著調(diào)節(jié)著NF-κB的功能，其中Lys310位置的乙酰化可能是Sirt1的作用位點(diǎn)。通過對(duì)此位點(diǎn)的脫乙?；赡軐?duì)NF-κB起著負(fù)向調(diào)節(jié)的作用。研究發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞[11]、單核巨噬細(xì)胞[12-13]、髓樣細(xì)胞[14]、內(nèi)皮細(xì)胞[15]以及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[16]中當(dāng)Sirt1表達(dá)水平降低時(shí)，那么NF-κB的乙酰化就會(huì)增加，炎癥反應(yīng)也會(huì)相應(yīng)的增強(qiáng)，而當(dāng)應(yīng)用Sirt1激動(dòng)劑或者Sirt1基因表達(dá)上調(diào)之后可以通過對(duì)NF-κB的脫乙?；纳蒲装Y反應(yīng)。

Kitada等[17]研究發(fā)現(xiàn)與瘦弱的非糖尿病Wistar大鼠腎臟相比，肥胖的糖尿病Wistar大鼠腎臟內(nèi)乙?；腘F-κB以及與炎癥相關(guān)因子(ICAM-1,VCAM-1和MCP-1)的基因表達(dá)均明顯上升。但是通過對(duì)肥胖的糖尿病Wistar大鼠進(jìn)恢復(fù)飲食限制以后，上述指標(biāo)逐步下降，同時(shí)還伴隨著Sirt1水平的恢復(fù)。因此，當(dāng)腎臟組織Sirt1表達(dá)降低時(shí)，NF-κB p65介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)就會(huì)增強(qiáng)。而飲食限制又可以通過恢復(fù)腎臟組織內(nèi)Sirt1表達(dá)從而發(fā)揮抗炎作用。

3 Sirt1與氧化應(yīng)激

在Sirt1蛋白的表達(dá)水平中，NAD+的濃度尤其發(fā)揮著相當(dāng)大作用，Hao等[18]的研究表明，NAD+的補(bǔ)救合成途徑在Sirt1酶的活性發(fā)揮中起著關(guān)鍵的作用，它可以降低Sirt1蛋白的抑制劑NAM，同時(shí)增加sietuins家族的輔助物質(zhì)NAD+。He等[19]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腎髓質(zhì)的間質(zhì)細(xì)胞有較大量的Sirt1，這可能提高了其對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力。眾所周知，腎髓質(zhì)由于其特殊位置，因此經(jīng)常處于缺氧以及液體高滲的危險(xiǎn)因素之中，在敲除Sirt1基因的大鼠體內(nèi)，給予其單側(cè)輸尿管結(jié)扎之后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加以及腎間質(zhì)纖維化加重。在用Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇干預(yù)之后，可以明顯提高細(xì)胞的存活率，減少細(xì)胞凋亡以及降低缺氧對(duì)腎臟所造成的纖維化程度。除此之外，在缺少Sirt1蛋白的大鼠實(shí)驗(yàn)中，腎髓質(zhì)氧化應(yīng)激條件下的COX2水平降低，但是給予外源性的PGE2后細(xì)胞凋亡減少，因此推測(cè)Sirt1是否通過COX2來(lái)發(fā)生一系列腎保護(hù)作用，此推測(cè)還有待進(jìn)一步深入研究。

體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)研究都證明沉默信息調(diào)節(jié)因子家族控制著腎臟細(xì)胞的代謝途徑。Sirt1通過調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞對(duì)不同的應(yīng)激原(氧化應(yīng)激、基因毒性和缺氧)的反應(yīng)來(lái)提高細(xì)胞的存活率，從而顯著延緩了衰老過程。任何衰老過程都與外界應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡增加有關(guān)，Sirt1的活化可以減少人胚胎腎細(xì)胞的凋亡過程，在對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的研究中，Sirt1可以減少系膜細(xì)胞對(duì)缺氧刺激的細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以保護(hù)其對(duì)抗TGF-β1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[20]。

Kume等[21]研究發(fā)現(xiàn)在衰老大鼠的腎臟上Sirt1的表達(dá)率較低，推測(cè)這可能與腎臟的氧化應(yīng)激增加以及線粒體的形態(tài)學(xué)發(fā)生改變有關(guān)，比如線粒體的腫脹和線粒體嵴的崩解。在衰老腎臟中發(fā)現(xiàn)Sirt1的缺失可以導(dǎo)致線粒體的破壞，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)Sirt1可以提高細(xì)胞對(duì)因?yàn)槿毖鯇?dǎo)致的自我吞噬的適應(yīng)性。然后，由于細(xì)胞的自我吞噬以及惡化的腎功能使得衰老腎臟的近端腎小管上皮細(xì)胞對(duì)不同損害因素抵抗能力下降，比如藥物和蛋白尿等因素。

在腎髓質(zhì)的間質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有較高濃度的Sirt1表達(dá)，而在腎皮質(zhì)卻發(fā)現(xiàn)Sirt1的表達(dá)水平較低。一些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明了Sirt1的腎皮質(zhì)保護(hù)作用，藥理研究表明Sirt1通過激活了細(xì)胞的抗氧化通路，從而使腎臟髓質(zhì)增加了對(duì)缺氧環(huán)境和膠體滲透壓變化的免疫力[19]。

哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)細(xì)胞存在著一類介導(dǎo)低氧適應(yīng)性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子,在一定條件下可以激活許多低氧反應(yīng)性基因(hypoxia responsive genes,HRG)的表達(dá),它們是維持哺乳動(dòng)物和人體在低氧條件下氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子,稱低氧誘導(dǎo)因子，HIF-2就是其中的一種，是對(duì)低氧非常敏感并且能夠調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子。HIF-2是由α和β兩個(gè)亞基組成的異源二聚體,其活性主要由HIF-α亞基決定。Sirt1可以通過與HIF-2的α亞基相互作用提高細(xì)胞對(duì)低氧的反應(yīng)。同時(shí)一系列的信號(hào)分子如FOXO、p53、Ku70和Smad7等均參與到該反應(yīng)中[22]。而Sirt1水平的降低不能充分激活HIF-2 a，使低氧對(duì)腎臟產(chǎn)生一系列損害，從而導(dǎo)致慢性腎衰竭。

4 Sirt1與血壓調(diào)節(jié)

研究表明Sirt1也參與了動(dòng)脈血壓的控制，這個(gè)機(jī)制可能有兩條，控制血管張力和心腎的重吸收[23]。日本學(xué)者率先發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以降低血管的AT1R表達(dá)下調(diào)，他們的研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇是在轉(zhuǎn)錄水平抑制AT1R基因的表達(dá)而不是在轉(zhuǎn)錄后水平，因此認(rèn)為白藜蘆醇不是通過血管緊張素的低表達(dá)而是通過降低AT1R的表達(dá)以及抑制AT1R的信號(hào)通路來(lái)抑制血管緊張素系統(tǒng)的活性[24]。Miyazaki等[23]發(fā)現(xiàn)Sirt1的過表達(dá)可以抑制AT1R的表達(dá)和抑制血管緊張素II介導(dǎo)的磷酸化作用，因此，AT1R數(shù)量的下調(diào)可能會(huì)減弱AT1R信號(hào)的傳導(dǎo)。反過來(lái)，Sirt1的自然抑制劑煙酰胺，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以增加AT1R的表達(dá)，同時(shí)可以上調(diào)AT1R mRNA水平的表達(dá)。而Sirt1的激動(dòng)劑白藜蘆醇卻可以通過在不影響AT1R mRNA的穩(wěn)定性前提下，減少AT1R啟動(dòng)子的活性，從而下調(diào)血管壁的AT1R數(shù)量。進(jìn)一步研究證明，白藜蘆醇對(duì)AT1R的抑制作用可以被煙酰胺所逆轉(zhuǎn)[23]?？傊?，作者認(rèn)為白藜蘆醇至少一部分可以通過影響Sirt1的活性從而抑制AT1R的表達(dá)。

Sirt1可以促進(jìn)血管內(nèi)皮NO的合成，增加NO的濃度，從而促進(jìn)血管舒張而降低血壓[16]。在腎臟，Sirt1通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞Na離子通道α亞單位的轉(zhuǎn)錄參與對(duì)鈉鹽代謝的控制，這已經(jīng)在一些集合小管髓質(zhì)細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。這個(gè)功能并不依賴于Sirt1的脫乙酰功能，而是通過Sirt1/Dot-1之間的相互作用實(shí)現(xiàn)的，Sirt1可以使細(xì)胞核染色質(zhì)甲基化并能抑制ENaC-α亞單位的表達(dá)，并且該過程并不依賴于鹽皮質(zhì)激素信號(hào)通路[25]。

5 總 結(jié)

Sirt1可以通過提高細(xì)胞氧化應(yīng)激能力，降低細(xì)胞凋亡，改善腎臟局部炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。隨著對(duì)Sirt1的進(jìn)一步深入研究，其生理機(jī)制將會(huì)更加清晰，從而為腎臟病的治療提供一個(gè)新的思路和角度。

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劉玉寧，E-mail：yunin1946@sina.com

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373829)

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A

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2015-03-05