胰性腦病的診治進(jìn)展

黃 娟 綜述，陳東風(fēng) 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶 400042)

胰性腦病的診治進(jìn)展

黃 娟 綜述，陳東風(fēng)△審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶 400042)

重癥急性胰腺炎；胰性腦??；診斷；治療

胰性腦病(pancreatic encephalopathy，PE)是重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展快，病死率高，臨床治療較為困難。近年來，對(duì)其診斷及治療有所提高，其預(yù)后也顯著改善，但臨床上仍有頗多問題并未解決，有待深入研究。本文就PE的診治進(jìn)展綜述如下。

1 PE發(fā)病機(jī)制

1.1胰酶激活 在SAP患者中，由于胰腺壞死，大量由胰腺分泌的酶，如胰蛋白酶、彈力蛋白酶、脂肪酶及磷脂酶A2(PLA2)等進(jìn)入血循環(huán)，其中PLA2是導(dǎo)致腦細(xì)胞損害、腦功能障礙的最主要原因[1]。PLA2損害機(jī)制為：(1)具有強(qiáng)烈的嗜神經(jīng)性，可在體內(nèi)水解卵磷脂和腦磷脂，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字腿苎X磷脂[2]，此兩種物質(zhì)具有高度的細(xì)胞毒性，可水解細(xì)胞膜上的磷脂雙分子層，對(duì)全身組織，特別是神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損害，還可破壞血腦屏障，使其通透性增加誘發(fā)腦水腫及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)組織產(chǎn)生脫髓鞘作用[3]。(2)破壞乙酰膽堿囊泡，減少乙酰膽堿在突觸間的水平，抑制神經(jīng)肌肉間興奮信號(hào)傳導(dǎo)。(3)可導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)減少[4]，使肺泡萎陷，從而使肺通氣-血流灌注比值(V/Q)下降，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致肺換氣功能障礙，造成低氧血癥，進(jìn)一步加重腦功能受損。Ruggieri等[5]對(duì)1例PE患者長達(dá)7年的研究顯示，患者每次PE的復(fù)發(fā)都同時(shí)伴隨胰淀粉酶的升高，更支持胰酶參與了PE的發(fā)生。

1.2細(xì)胞因子 在SAP時(shí)，由于胰腺壞死組織使白細(xì)胞過度激活，釋放大量的促炎細(xì)胞因子，其中最重要的為：白細(xì)胞介素(IL)-6[6]、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[7]及IL-1β[8]，其導(dǎo)致腦功能損害的機(jī)制：(1)刺激血小板活化因子的釋放，促進(jìn)血小板的聚集，誘導(dǎo)腦微循環(huán)中血栓的形成，從而引起腦血管屏障通透性增加。(2)上調(diào)黏附因子的表達(dá)及白細(xì)胞的活化，使白細(xì)胞釋放大量的氧自由基、蛋白水解酶及一氧化氮，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。(3)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞作用誘導(dǎo)白細(xì)胞游離至血管外，釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致腦間質(zhì)損害，TNF-α及IL-1β可導(dǎo)致此作用的加強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)腦間質(zhì)的炎性損害。(4)TNF-α及IL-1β可直接對(duì)髓鞘產(chǎn)生破壞作用，亦可通過免疫細(xì)胞的活化介導(dǎo)炎性脫髓鞘作用。(5)TNF-α還可刺激PLA2的分化，也可直接激活PLA2，從而誘導(dǎo)和加重由PLA介導(dǎo)的中樞神經(jīng)損害。

1.3內(nèi)皮素-1(ET-1)/一氧化氮(NO) ET-1為體內(nèi)重要的縮血管物質(zhì)，NO為體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì)，正常情況下，二者處于動(dòng)態(tài)平衡，相互間有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，通過其相互的調(diào)節(jié)使腦血流恒定，而在SAP的病程中，二者平衡被打破，ET-1/NO比值失衡導(dǎo)致SAP患者全身微血循環(huán)紊亂[9]。而血清ET-1/NO比值的升高與腦水腫、血腦屏障損傷程度，以及腦細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)，但其具體作用機(jī)制現(xiàn)仍不清楚。

1.4血流動(dòng)力學(xué)紊亂 在SAP時(shí)，胰腺缺血、缺氧可引起心肌抑制因子分泌增加，其可導(dǎo)致心臟泵血功能下降，造成組織缺血、缺氧，另外當(dāng)大量胰液外滲及胰酶入血時(shí)，可造成血容量不足，加重組織灌注不足，造成腦功能障礙。

1.5繼發(fā)細(xì)菌及真菌感染 SAP時(shí)，大量胰液滲出可導(dǎo)致麻痹性腸梗阻，另外血流動(dòng)力學(xué)紊亂，腸黏膜缺血缺氧，可造成腸道細(xì)菌移位及腹腔感染。隨后，大量細(xì)菌、細(xì)菌毒素及抗原抗體復(fù)合物入血，激活機(jī)體的交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血?jiǎng)├w溶系統(tǒng)、前列腺素系統(tǒng)等，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)，使全身炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重。另外腸道細(xì)菌大多數(shù)屬于G-桿菌，可以產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素又可進(jìn)一步刺激炎癥介質(zhì)瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致全身多器官功能障礙綜合征(MODS)[10]，當(dāng)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時(shí)[11]，在低氧血癥、大量的炎性介質(zhì)及血管活性物質(zhì)共同作用下血腦屏障及腦功能可受到嚴(yán)重破壞。

2 診斷及鑒別診斷

2.1PE癥狀 精神癥狀：(1)興奮型，以頭痛、煩躁、多語、失眠甚至躁狂等為主要表現(xiàn)：(2)抑制型，以淡漠、嗜睡甚至昏迷為主要表現(xiàn)；(3)混合型，兼有以上兩型的表現(xiàn)。神經(jīng)癥狀：嗅覺減退、幻嗅、視力下降、視野缺損、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙，也可出現(xiàn)咀嚼無力、吞咽困難、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙、聳肩無力、偏身感覺障礙、偏身運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)及癲癇樣發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可有去皮層狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)性或感覺性失語。

2.2PE體征 腦膜刺激征及病理征：表現(xiàn)為彌漫性頭痛伴惡心嘔吐者可有頸項(xiàng)強(qiáng)直、Babinski征(+)及Choddock征(+)等。另外可有角膜反射遲鈍 、水平性眼球震顫 、四肢腱反射亢進(jìn)或消失、腹壁反射消失 、錐體束征等。

2.3PE輔助檢查 生化檢查：PE患者腦脊液檢查多無異?；蛉狈μ禺愋?，現(xiàn)目前有望成為PE特異性檢查指標(biāo)的為血清髓鞘堿性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)[12]，它是為神經(jīng)髓鞘的組成成分之一，當(dāng)腦組織損害時(shí)，腦脊液及血漿中MBP水平可升高，可成為評(píng)估腦組織是否損傷的特異性指標(biāo)。影像學(xué)檢查：腦電圖表現(xiàn)為無特異性輕至中度廣泛性慢波，同步性δ及θ波，中長程δ波陣發(fā)出現(xiàn)；腦CT檢查無明顯特異性，顱腦MRI主要表現(xiàn)為神經(jīng)組織脫髓鞘改變、腦室周圍及基底節(jié)水腫，類似多發(fā)性硬化改變。

2.4PE診斷要點(diǎn) PE是在SAP的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腦功能障礙，包括一系列的神經(jīng)及精神癥狀。故診斷PE需具備以下幾點(diǎn)：(1)明確的SAP的疾病背景；(2)在SAP的基礎(chǔ)上出現(xiàn)上述神經(jīng)及(或)精神癥狀；(3)排除以下可引起腦功能障礙的病理生理過程。

2.5鑒別診斷

2.5.1電解質(zhì)紊亂 (1)嚴(yán)重低鈉、低氯、低鉀可造成腦細(xì)胞水腫[13]，引起腦功能障礙。(2)另外在出現(xiàn)低鈉血癥時(shí)，如因過快過多的補(bǔ)鈉，易造成中樞系統(tǒng)脫髓鞘病變，即橋腦中央髓鞘溶解癥[14]，從而引起一系列神經(jīng)及精神癥狀。

2.5.2缺乏維生素B1 患者長期禁食，可造成維生素B1缺乏，引起韋尼克腦病(Wernicke′s encephalopathy，WE)[15-17]。

2.5.3喹諾酮類抗生素[18]喹諾酮類藥物可抑制γ-氨基丁酸(GABA)與其受體結(jié)合，激動(dòng)N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)興奮，依次為氟羅沙星、諾氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟氧沙星、左氧氟沙星，在SAP患者中，因其導(dǎo)致腦功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較其他疾病高，如選用此類抗生素可誘發(fā)或加重其發(fā)生腦功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.4高血糖及低血糖 SAP患者胰島大量破壞，因胰島素缺乏可發(fā)生糖尿病高滲性昏迷或糖尿病酮癥酸中毒而導(dǎo)致意識(shí)障礙；隨著胰腺炎癥的減輕，患者胰島可能再生，如不調(diào)整降糖方案，嚴(yán)重低血糖亦可導(dǎo)致意識(shí)障礙[19]。

2.5.5腦血管意外 腦出血及腦梗死同樣可造成患者意識(shí)障礙、肢體癱瘓及偏身感覺障礙，蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí)患者可有頭痛、腦膜刺激征(+)等表現(xiàn)，影像學(xué)檢查中頭顱CT對(duì)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)血腫敏感性高，但對(duì)腦梗死敏感性較差，需在發(fā)病24 h后才可顯示病灶，故對(duì)頭顱CT未發(fā)現(xiàn)病灶的可進(jìn)一步行頭顱MRI檢查。

2.5.6其他因素 除上述因素外，如患者同時(shí)存在慢性腎衰竭、失代償期肝硬化等基礎(chǔ)疾病時(shí)，其基礎(chǔ)疾病所致毒素堆積亦可誘發(fā)或加重腦功能的紊亂。

3 PE的治療

3.1抗胰酶治療 目前大量研究表明，胰酶是促使PE發(fā)生的重要因素之一，PE又叫酶性腦病，故抑制胰酶的釋放及抑制胰酶的活性對(duì)PE的治療有重要意義。(1)生長抑素：生長抑素可有效抑制胰液分泌及胰酶的釋放，此外其還可松弛Oddis括約肌，避免加重膽道梗阻，生長抑素用法，首先緩慢靜脈推注250 μg作為負(fù)荷量，而后立即進(jìn)行以每小時(shí)250 μg的速度持續(xù)靜脈滴注給藥。當(dāng)兩次輸液給藥間隔大于3～5 min的情況下，應(yīng)重新靜脈推注本品250 μg，以確保給藥的連續(xù)性。(2)抑肽酶：抑肽酶通過結(jié)構(gòu)中絲氨酸活性部分，形成抑肽酶-蛋白酶復(fù)合物而達(dá)到抑制作用，可抑制胰蛋白酶、纖溶酶、血漿及組織中血管舒緩素，從而減輕胰腺本身及腦組織的損害，劑量20～50萬U/d，分2次靜脈滴注。(3)加貝酯：可抑制蛋白酶、血管舒緩素、凝血酶原、彈力纖維酶等，根據(jù)病情，開始每日100～300 mg溶于500～1 500 mL葡萄糖鹽水，以2.5 mg·kg-1·h-1速度靜脈滴注，2～3 d后病情好轉(zhuǎn)，可逐漸減量。(4)烏司他?。簩購V譜蛋白酶抑制劑，對(duì)胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用。另具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子(MDF)產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用；急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，初期每次10萬U單位溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或500 mL 0.9%生理鹽水注射液中靜脈滴注，每次靜滴1～2 h，每日1～3次，以后隨癥狀消退而減量。(5)質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑主要是通過抑制壁細(xì)胞上H+-K+-ATP酶的活性減少胃酸分泌，升高胃液pH值，防止應(yīng)激性潰瘍及消化道出血。還可以通過抑制胃酸間接抑制胰酶的分泌，常規(guī)用法為40～80 mg 靜脈推注，每日2次。

3.2針對(duì)炎性介質(zhì)及氧自由基的治療 當(dāng)胰腺大量壞死時(shí)，體內(nèi)白細(xì)胞過度激活，釋放大量炎癥介質(zhì)(如IL-6、TNF-α及IL-1β等)，通過誘導(dǎo)微循環(huán)血栓形成及釋放大量氧自由基，導(dǎo)致組織微循環(huán)障礙、組織細(xì)胞缺氧，而腦組織對(duì)缺氧極其敏感，故減少炎性介質(zhì)及氧自由基清除在PE的治療中有著重要意義。(1)血液濾過[20-21]：因SAP可導(dǎo)致大量胰酶外漏，促使炎癥介質(zhì)的大量釋放，而外周血中的胰酶及炎性介質(zhì)可損害胰腺外組織，造成PE、ARDS等，故可予以血液濾過濾除血液中的中分子活性物質(zhì)防止胰腺外器官的損害。(2)依達(dá)拉奉：是一種自由基清除劑，可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。(3)N-乙酰-L-半胱氨酸：作為一種抗氧化劑，能使細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽以及過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的水平升高，抑制TNF-α的釋放，而TNF-α在PE的發(fā)病機(jī)制中占重要地位，N-乙酰-L-半胱氨酸通過降低TNF-α水平，從而具有保護(hù)細(xì)胞的作用。(4)B-七葉皂苷鈉：通過降低血管通透性，降低血液中的炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)(如TNF-α)向腦組織中滲入，從而減輕腦水腫及腦細(xì)胞炎癥，從而起到腦保護(hù)作用。(5)低分子肝素[22]：通過抑制炎性反應(yīng)擴(kuò)大和持續(xù)時(shí)間，增強(qiáng)抗炎作用，可在炎性反應(yīng)介導(dǎo)的器官損傷中產(chǎn)生保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素治療能明顯降低PE的發(fā)生率和病死率，提高治愈率，提示低分子肝素治療SAP有確切療效。

3.3減輕腦水腫 當(dāng)出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高時(shí)，可予以甘露醇及呋塞米降顱壓，20%甘露醇125或250 mL，快速靜脈滴注，每6～8小時(shí)1次；呋塞米20～40 mg，靜脈推注；二者可同時(shí)或交替使用，其他可用于降顱壓的藥物有甘油果糖、七葉皂苷鈉及人血清蛋白，必要時(shí)可用冬眠、冰帽療法等降低腦的耗氧，以保護(hù)腦細(xì)胞。

3.4維生素B1的補(bǔ)充 SAP的患者在長時(shí)間禁食后易導(dǎo)致維生素的缺乏，當(dāng)維生素B1嚴(yán)重缺乏時(shí)可導(dǎo)致PE的發(fā)生，臨床表現(xiàn)為在SAP后期或恢復(fù)期出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)及精神狀態(tài)異常的三聯(lián)征。焦磷酸硫胺素缺乏時(shí)，腦細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)障礙，ATP缺乏,乳酸堆積和酸中毒，干擾神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和重?cái)z取，而引起相應(yīng)的神經(jīng)精神癥狀，其治療主要是維生素B1的補(bǔ)充[23]，用法：每次50～100 mg，每天3次，癥狀改善后改口服。

3.5其他治療 由于在SAP疾病狀態(tài)下可出現(xiàn)多種生理功能紊亂，如電解質(zhì)紊亂、血循環(huán)不足、嚴(yán)重高血糖或低血糖，在治療過程中應(yīng)積極預(yù)防這些因素的發(fā)生：(1)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，如發(fā)生低鈉、低鉀等，糾正時(shí)因緩慢，防止橋腦中央脫髓鞘病變的發(fā)生；(2)監(jiān)測(cè)血糖，防止嚴(yán)重高血糖及低血糖的出現(xiàn)等；(3)在有癲癇及精神病基礎(chǔ)的患者中，慎用喹諾酮類抗生素，應(yīng)其可誘發(fā)或加重其發(fā)生腦功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

4 原發(fā)病治療

由于PE是SAP的并發(fā)癥之一，故治療胰腺炎是治療PE的基礎(chǔ)[24]。胰腺炎的一般治療包括禁食水及胃腸減壓；其次是補(bǔ)液及維持電解質(zhì)平衡，因SAP 24～48 h極易出現(xiàn)休克，故補(bǔ)液在SAP早期尤為重要，同時(shí)抑制胰酶的分泌及病因的治療也異常重要，如膽源性胰腺炎患者可行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)解除膽道梗阻，高脂血癥可降脂處理[25]，高鈣血癥予以降鈣處理等；另外因SAP極易合并感染，感染后患者病死率顯著增高，故對(duì)SAP的患者可預(yù)防性應(yīng)用抗生素，抗生素可選用三代頭孢、抗厭氧菌類抗生素，以及亞胺培南等，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)患者營養(yǎng)支持治療，促進(jìn)機(jī)體的自身修復(fù)，另外應(yīng)提倡早期腸內(nèi)營養(yǎng)，防止腸道細(xì)菌的移位，以減少腹腔感染的概率。

綜上所述，PE發(fā)病機(jī)制眾多，單一因素難以解釋其發(fā)病全過程，在臨床工作中，SAP并發(fā)有神經(jīng)精神癥狀的相關(guān)改變時(shí)應(yīng)警惕PE的發(fā)生，注意排除可引起腦功能障礙的其他因素。另外PE原發(fā)病的治療是治療PE的基礎(chǔ)，綜合治療和嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)是提高PE生存率的關(guān)鍵。

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黃娟(1987-)，醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事胃腸病及肝病研究。

△通訊作者,Tel:13883032812;E-mail：Chendf1981@126.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.11.044

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