達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的急變期慢性粒細胞白血病1例報道

譚大為,鄭 方,童曉麗,趙 靜,詹 云,孫志強△

(1.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院血液科 550004;2.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科 550001)

·短篇及病例報道·

達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的急變期慢性粒細胞白血病1例報道

譚大為1.2,鄭 方1.2,童曉麗1,趙 靜1,詹 云1,孫志強1.2△

(1.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院血液科 550004;2.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科 550001)

大多數(shù)慢性粒細胞白血病(CML)患者的自然病程是起病于慢性期，其后病情逐步進展進入加速期，繼之發(fā)生急性變，但約有20%～25%的患者可由慢性期直接進入急變期。伊馬替尼作為第1代酪氨酸激酶抑制劑治療新診斷CML慢性期患者，顯著延長了CML慢性期患者的生存期。但由于不能耐受的毒副反應(yīng)(20%～25%)以及伊馬替尼耐藥(20%)，40%～45%的患者不得不終止治療，7%～8%的患者疾病進展至加速期或急變期。本文報道1例確診CML慢性期患者伊馬替尼治療過程中發(fā)生急變經(jīng)達沙替尼治療后緩解，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，56歲，因“反復(fù)牙齦出血2+周，發(fā)現(xiàn)血細胞異常2 d”于2013年4月入院。查體：全身淺表淋巴結(jié)(-)，胸骨無壓痛，心肺(-)，肝脾肋下未捫及。血常規(guī)：WBC 48.63×109/L，Hb 108.00×109/L，PLT 2.05×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值為1.02×109/L，中性粒細胞絕對值為40.88×109/L；骨髓細胞學(xué)檢查示:骨髓增生極度活躍，粒紅比例明顯增大，粒系顯著增生占88%，以成熟階段細胞為主，形態(tài)未見特殊。骨髓流式細胞分析報告提示：P1為成熟淋巴細胞，占有核細胞的1%；P2為原幼細胞，占有核細胞的3.2%；P3為成熟單核細胞，占有核細胞的0.8%；P4為成熟粒細胞，占有核細胞90%；P5為有核紅細胞，占有核細胞的3.3%。原幼細胞無異常增多，成熟粒細胞明顯增多。骨髓FISH示：計數(shù)200個細胞，融合信號占87.5%，BCR-ABL檢測結(jié)果為陽性。融合基因定量：BCR-ABLp210/ABL(拷貝數(shù))×100%=1.77%,檢測結(jié)果為陽性，確診CML慢性期，Sokal分層低危組；給予甲磺酸伊馬替尼400 mg口服1次/日治療。3個月后患者療效評估，血常規(guī)提示：WBC 2.6×109/L、Hb 115.0 g/L、PLT 45×109/L,中性粒細胞絕對值1.42 g/L。骨髓常規(guī)檢查示：骨髓增生極度活躍，粒系、紅系重度受抑，原始細胞極度增生占87%，POX染色100%陰性，PAS染色87%陽性，PB分類原始細胞占10%。骨髓流式細胞分析示：P2為原幼細胞，占有核細胞的78.7%，呈CD45弱陽性；P2為CD19+、CD10+、CD20 dim、CD22+、CD33 dim、CD15 dim、CD34+、CD38 dim、HLA-DR+的B系原幼細胞，診斷CML急淋變。骨髓FISH示：計數(shù)200個細胞，融合信號占17%，BCR-ABL檢測結(jié)果為陽性；融合基因定量：BCR-ABLp210/ABL(拷貝數(shù))×100%=3.8%檢測結(jié)果為陽性；行BCR-ABL1融合基因ABL1激酶區(qū)測序：E255K/V突變。給予VDCP(長春新堿2 mg，第1、8、15、22天使用；柔紅霉素60 mg，第1、2、3天使用；地塞米松15 mg，第1～7、15～22天使用；環(huán)磷酰胺800 mg，第1、15天使用)方案化療，同時加用達沙替尼140 mg口服治療。化療結(jié)束后14 d復(fù)查骨髓常規(guī)示：骨髓增生活躍，粒紅比例正常，外周血涂片分類未見特殊，提示CML急變化療后完全緩解骨髓象。血常規(guī)：WBC 2.59×109/L，Hb 82.00 g/L，PLT 168.00×109/L，中性粒細胞絕對值為1.27×109/L?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服達沙替尼140 mg口服1次/日；3個月后患者再次療效評估復(fù)查，血常規(guī)：WBC 6.25×109/L，Hb 128.00 g/L，PLT 266.00×109/L，中性粒細胞絕對值為3.85×109/L；骨髓常規(guī)提示：骨髓增生活躍，粒紅比例正常，未見原始細胞，外周血涂片分類未見特殊，CML完全緩解骨髓象。骨髓FISH示：BCR-ABL檢測結(jié)果為陰性。融合基因定量:BCR-ABLp210/ABL(拷貝數(shù))×100%=0，目前患者繼續(xù)口服達沙替尼治療過程中。

2 討 論

CML占全部白血病的13%，是一種起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病，以9號和22號染色體易位t(9：22)(q34；q11)形成的費城染色體(ph)為特征,該易位形成一種新的融合基因(BCR-ABL)，編碼融合型蛋白p210，是一種活性酪氨酸激酶，能夠?qū)е滤柘翟煅漠惓？寺⌒栽鲋?，是?dǎo)致CML的根本原因，也是治療的靶向位點[1]。

2.1 耐藥機制 伊馬替尼是首個BCR-ABL激酶抑制劑，具有良好的療效和耐受性，成為慢性期CML患者的一線治療措施[2]。但伊馬替尼逐步出現(xiàn)的耐藥性是治療的一大難題，其耐藥機制可分為BCR-ABL依賴和非依賴2種：42%～90%的耐藥機制為BCR-ABL依賴機制中的BCR-ABL激酶域突變，約18%為BCR-ABL基因擴增導(dǎo)致的過表達；非BCR-ABL依賴性的機制包括細胞轉(zhuǎn)運蛋白異常、SRE家族激酶LYN和HEK活化等機制[3]。

2.2 達沙替尼克服耐藥原理 達沙替尼作為上市的第2代酪氨酸激酶抑制劑，對于多數(shù)伊馬替尼耐藥的CML有效，其原因是達沙替尼與伊馬替尼結(jié)構(gòu)不同，能抑制多種BCR-ABL變異形式。SRC激酶家族，例如SRC和LYN，形成了一系列BCR-ABL之類的酶，通過磷酸化內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)、人表皮受體2、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維生長因子受體(FGFR)以及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等的酪氨酰殘基來調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。達沙替尼能結(jié)合SRC激酶家族(SRC、LCK、YES、nN)、C-KIT、EPHA2、PDGFR-β等多種激酶，抑制其及其下游目標基因的自動磷酸化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于達沙替尼多靶點激酶抑制，能高效結(jié)合活性構(gòu)象和失活構(gòu)象的BCR-ABL，同時阻斷SRC家族激酶的活性，通過比伊馬替尼更廣的靶點范圍使達沙替尼能夠通過獨立的激酶抑制來抑制細胞增殖。除T315I突變外，它對許多伊馬替尼耐藥的激酶突變都具有活性從而具有臨床療效[4]。達沙替尼用藥后易產(chǎn)生新的Abl激酶區(qū)突變，如T315I、F317L、V299L、F317I、F317C及F317V等，盡管如此，達沙替尼仍然對伊馬替尼耐藥的BCR/ABL陽性白血病提供了一個有效的治療選擇[5]。

本例患者在使用伊馬替尼治療過程中突然急變，行激酶區(qū)突變點檢測后選用達沙替尼治療有效。目前，國內(nèi)學(xué)者對達沙替尼是否用于一線治療還有爭議，對于抑制優(yōu)勢克隆而引發(fā)新的突變對于患者總生存期的影響還有待長時間的臨床觀察。但達沙替尼治療對伊馬替尼耐藥或不耐受的各期CML患者可迅速獲得相對持久的血液學(xué)甚至細胞遺傳學(xué)的緩解已得到證實，對于生存受益仍需更長的追蹤隨訪以證實其可能性。

[1]Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia[J].Blood,2005,105(7):2640-2653.

[2]王建祥，黃曉軍，吳德沛，等．中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調(diào)查分析[J]．中華血液學(xué)雜志，2009，30(11)：721-725．

[3]Mcintyre JA,Castaner J,Bayes M.Dasatinib-treatment of leukemia treatment of solid tumors Bcr-Abl and Src kinase inhibitor[J].Drugs Future,2006,31(4):291-303.

[4]Kantarjian H,Shah NP,Hochhaus A,et al.Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2010,362(24):2260-2270.

[5]Soverini S,Gnani A,Colarossi S,et al.Philadelphia-positive patients who already harbor imatinib-resistant Bcr-Abl kinase domain mutations have a higher likelihood of developing additional mutations associated with resistance to second- or third-line tyrosine kinase inhibitors[J].Blood,2009,114(10):2168-2171.

統(tǒng)計資料類型

統(tǒng)計資料共有三種類型：計量資料、計數(shù)資料和等級資料。按變量值性質(zhì)可將統(tǒng)計資料分為定量資料和定性資料。

定量資料又稱計量資料，指通過度量衡的方法，測量每一個觀察單位的某項研究指標的量的大小，得到的一系列數(shù)據(jù)資料，其特點為具有度量衡單位、多為連續(xù)性資料、可通過測量得到，如身高、紅細胞計數(shù)、某一物質(zhì)在人體內(nèi)的濃度等有一定單位的資料。

定性資料分為計數(shù)資料和等級資料。計數(shù)資料為將全體觀測單位(受試對象)按某種性質(zhì)或特征分組，然后分別清點各組觀察單位(受試對象)的個數(shù)，其特點是沒有度量衡單位，多為間斷性資料，如某研究根據(jù)患者性別將受試對象分為男性組和女性組，男性組有72例，女性組有70例，即為計數(shù)資料。等級資料是介于計量資料和計數(shù)資料之間的一種資料，可通過半定量的方法測量，其特點是每一個觀察單位(受試對象)沒有確切值，各組之間僅有性質(zhì)上的差別或程度上的不同，如根據(jù)某種藥物的治療效果，將患者分為治愈、好轉(zhuǎn)、無效或死亡。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.050

譚大為(1983-)，醫(yī)師,碩士,主要從事血液系統(tǒng)疾病研究?！?/p>

,Tel:13984857010;E-mail:zhqsun69@163.com。

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1671-8348(2015)35-5039-02

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2015-07-22)