垂體促甲狀腺激素腺瘤的診治進展

宋志富 綜述，夏祥國 審校

垂體促甲狀腺激素腺瘤（Thyroid stimulating hormone secreting pituitary adenoma,TSHoma）臨床罕見，約占垂體腺瘤的0.5%，隨著高敏感度免疫檢測方法的應(yīng)用，臨床報道的TSHoma明顯增加,約占垂體腺瘤的0.5%～3%,瑞典首次通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)TSHoma患病率在2010年后為2.8/100萬，其中0.85/ 100萬患者有臨床癥狀，且女性多于男性［1］，多在40～ 50歲起病，其癥狀不典型，臨床上很容易誤診，在診斷明確時部分患者腫瘤巨大且呈侵襲性生長，難以外科手術(shù)切除，給治療帶來一定困難，本文就TSHoma的診治進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

垂體腺瘤形成機制非常復(fù)雜，目前，越來越多學(xué)者通過一些分子生物學(xué)實驗，比如經(jīng)MN染色體失活法分析發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤均是單克隆起源，原發(fā)于垂體本身，是由于垂體前葉單個細胞內(nèi)的基因改變：如垂體瘤轉(zhuǎn)化基因、細胞周期素D1,高遷移率蛋白A家族以及細胞周期失調(diào)、細胞周期蛋白Dl和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改變等［2］使其行為異常，從而導(dǎo)致細胞單克隆無限擴增所致，最近發(fā)現(xiàn)微小核糖核苷酸miRNA（miR-542-3P，miR-629等）與干細胞中CD133+細胞［3］分別刺激垂體細胞和血管的生成也可能參與其中，有學(xué)者通過43例尸檢的垂體腺瘤組織和四例正常垂體組織，實時定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR），免疫組化結(jié)果顯示升高的Wnt4基因表達于促甲狀腺激素分泌腺瘤［4］，提示TSHoma與Wnt基因及Wnt信號傳導(dǎo)通路改變有關(guān)。也有學(xué)者［7］通過克隆了一個新的甲狀腺激素受體（TRββ異構(gòu)體4），通過PCR定量分析發(fā)現(xiàn)TRβ4異常表達與TSHoma有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

TSHoma患者主要為甲狀腺彌漫性腫大或結(jié)節(jié)性腫大，合并有或無血管雜音的同時具有:（1）內(nèi)分泌表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進的癥狀，極少數(shù)表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀腺功能低下，已有研究證實長期的甲狀腺功能低下因缺乏甲狀腺激素的反饋抑制可誘發(fā)垂體增生或產(chǎn)生侵襲性大腺瘤的機會明顯增高［5］。當(dāng)患者垂體功能減退后性腺軸常受到影響，混合促甲狀腺素（TSH）、垂體泌乳素（PRL）腫瘤和三分之一的單純TSHoma在女性均出現(xiàn)月經(jīng)紊亂；同時可使男性患者性發(fā)育延遲和性欲減退［6］。若患者同時伴有生長激素和泌乳素的過量分泌，可使TSHoma患者癥狀被肢端肥大癥或閉經(jīng)泌乳綜合征的表現(xiàn)所掩蓋。（2）腫瘤局部壓迫癥狀和體征，如視野缺陷、失明、頭痛、部分或全部垂體機能減退等。

3 診斷

3.1 內(nèi)分泌激素檢查 血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH和a亞單位測定：TSHoma患者有高濃度結(jié)合或游離甲狀腺激素，而血漿TSH水平增高或正常，當(dāng)a亞單位/TSH的比值＞1.0，提示存在TSHoma。

3.2 抑制和興奮試驗 三碘甲狀腺原氨酸（T3）抑制試驗較敏感，但與甲狀腺激抵抗綜合征（RTH）鑒別時卻很少顯示差別，且禁用于老年或冠心病患者。促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗無反應(yīng)，強烈提示TSHoma，而TRH興奮試驗有反應(yīng)不能排除TSHoma，因為10%～20%TSHoma患者對TRH試驗也有反應(yīng)。

3.3 影像學(xué)檢查 高分辨率CT或MRI可發(fā)現(xiàn)直徑＞3mm的腫瘤，是檢查TSHoma的重要手段，但垂體MRI陰性也不能排除TSHoma，近年相繼有報道鼻咽部異位TSHoma，患者有TSHoma臨床癥狀和生化特征，但MRI表現(xiàn)陰性。

4 鑒別診斷

4.1 原發(fā)性甲亢 TSHoma患者TSH呈自主性分泌，可同時存在FT3、FT4和高TSH血癥，甲狀腺自身抗體（TRAb）多正常。而彌漫性甲狀腺腫（Graves）病患者甲亢未控制時，為高FT3、FT4伴低TSH血癥，甲狀腺自身抗體和促甲狀腺激素受體抗體多升高，可與TSHoma所致甲亢相鑒別。

4.2 甲狀腺激素抵抗綜合征（RTH） 鑒別較為困難，在TSHoma（原位或異位）［7］與RTH的鑒別中，TSHoma患者血清a亞單位濃度升高和/或a亞單位/ TSH＞1.0，TSH對TRH刺激或T3抑制均無明顯反應(yīng)，性激素結(jié)合球蛋白升高；而RTH患者對TRH刺激反應(yīng)正常，并具有家族史，由于多數(shù)TSHoma患者注射奧曲肽（octreotide）后TSH和FT3、FT4都有明顯下降，而全部垂體RTH患者則缺乏應(yīng)答，也可用于中樞性甲亢的鑒別。

5 治療

5.1 圍手術(shù)期處理 一般認為術(shù)前需短期使用抗甲狀腺藥物（丙硫氧嘧啶）同時聯(lián)合應(yīng)用β-受體阻滯劑控制高代謝癥狀，以減少手術(shù)并發(fā)癥。其中，生長抑素類似物對垂體TSH的分泌有直接抑制作用，可降低血漿TSH水平并使腫瘤體積縮小且不使腫瘤纖維化，使甲狀腺功能亢進癥得以控制，對手術(shù)切除TSHoma，特別是侵襲性巨大腺瘤意義重大，可作為術(shù)前準(zhǔn)備。

5.2 手術(shù)及入路的選擇 垂體TSHoma一旦明確診斷，首選手術(shù)切除，如果手術(shù)成功，復(fù)發(fā)是罕見的［8］，首次手術(shù)入路的選擇以充分做到視神經(jīng)減壓，腫瘤盡量切除為目的，選擇合理的個體化手術(shù)入路，實施個體化的手術(shù)治療方案，有助于提高腫瘤全切率，減少副損傷，改善患者預(yù)后；而術(shù)后并發(fā)癥主要是垂體功能減退，約50%［9］。

5.2.1 翼點入路和經(jīng)額下入路 是巨大型垂體腺瘤手術(shù)切除的優(yōu)選入路，但入路費時，損傷較大，不必要的腦暴露和腦牽拉過多，出血量較大，患者術(shù)后反應(yīng)較重，近年逐漸少用。

5.2.2 經(jīng)眶上鎖孔入路 該入路通過小骨窗可以從不同角度看到篩頂板、鞍結(jié)節(jié)，并可以清晰地顯露雙側(cè)視神經(jīng)、視交叉、雙側(cè)頸內(nèi)動脈、垂體柄及下丘腦等重要結(jié)構(gòu)，方法簡捷，切口短，術(shù)野小，縮短了手術(shù)時間，減少了不必要的腦組織暴露，出血明顯減少，有利于降低手術(shù)感染率和腦組織的牽拉損傷，但是鎖孔入路的骨窗小，操作空間有限且切口貼近顱底，術(shù)中大出血等手術(shù)意外處理起來較困難，故不適合深部的巨大腫瘤。

5.2.3 經(jīng)鼻蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)入路 經(jīng)蝶手術(shù)目前仍為治療垂體腺瘤的基礎(chǔ)［10］，該入路主要有：經(jīng)唇下、鼻中隔-蝶入路、經(jīng)篩入路、經(jīng)鼻-蝶竇入路。其中經(jīng)單鼻孔蝶竇入路對顱內(nèi)干擾輕，視神經(jīng)減壓充分，視力改善理想，并發(fā)癥少，恢復(fù)快，不影響外觀，術(shù)中顯露滿意，內(nèi)分泌紊亂能夠較好地糾正，是一種損傷小、反應(yīng)輕、效果好、腫瘤切除率高的微創(chuàng)手術(shù)。加之內(nèi)鏡的使用能夠全方位地觀察術(shù)野，避免遺漏病變，術(shù)后恢復(fù)快，住院時間短，是TSHoma患者手術(shù)治療的首選。只要腫瘤未明顯向前顱底、鞍旁和斜坡擴展，均可選擇此術(shù)式。如TSHoma局限于鞍內(nèi)或向蝶竇突出；前置型視交叉，視神經(jīng)中度受壓，視力在0.1以下；TSHoma合并空蝶鞍或已有腦脊液鼻漏；呈柱狀向鞍上延伸TSHoma；瘤體向斜坡浸潤；直徑小于5cm的部分巨大TSHoma，均可經(jīng)單鼻孔蝶竇入路；年高體弱不能耐受開顱手術(shù)者，首選該入路。對復(fù)發(fā)的TSHoma宜亦多考慮經(jīng)蝶手術(shù)切除。但若腫瘤廣泛向側(cè)方生長侵犯顱中窩；腫瘤呈啞鈴狀生長；頸內(nèi)動脈擴張超過中線；急性蝶竇炎者，則不宜能經(jīng)蝶入路手術(shù)。

5.2.4 手術(shù)入路的聯(lián)合使用 如經(jīng)額下蝶聯(lián)合入路、擴大經(jīng)額下硬膜外入路等，因損傷大、并發(fā)癥多而逐漸少用；近年由于神經(jīng)導(dǎo)航可隨時指示手術(shù)部位，使手術(shù)者既能完全切除腫瘤，又不使手術(shù)超出病變區(qū)，增加了安全性，逐漸應(yīng)用于向蝶鞍、蝶竇、后組篩竇及向斜坡生長者。

5.2.5 擴大經(jīng)蝶竇入路手術(shù) 擴大經(jīng)蝶竇入路顯微手術(shù)不僅用于治療侵襲海綿竇、向鞍上擴展、鞍旁、前顱窩和斜坡生長的垂體腺瘤，也逐漸用于治療非垂體腺瘤性顱底中線區(qū)的病變，如鞍結(jié)節(jié)腦膜瘤、鞍隔腦膜瘤、顱咽管瘤［11］、表皮樣囊腫、斜坡腫瘤等。包括經(jīng)唇下、經(jīng)鼻中隔和內(nèi)鏡輔助下直接鼻內(nèi)入路。前兩者暴露范圍廣，但術(shù)后發(fā)生鼻出血、鼻中隔穿孔、嗅覺減退及牙床等部位損傷的術(shù)后并發(fā)癥多見。內(nèi)鏡輔助下鼻孔內(nèi)入路避免了鼻前部或唇下切開，無需切開鼻中隔前端，只要在鼻后部黏膜作一小切口，比經(jīng)唇下入路和鼻中隔入路手術(shù)耐受性好且損傷小，操作簡單。但該入路暴露范圍較其他兩種入路狹窄，且手術(shù)徑路、視野角度偏側(cè)。近年來隨著手術(shù)顯微鏡和神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)鼻內(nèi)擴大經(jīng)蝶路可以很好地暴露鞍上、鞍下、鞍旁及斜坡等區(qū)域，且有利暴露對側(cè)結(jié)構(gòu)。由于鞍上及斜坡腫瘤多向一側(cè)偏向生長，直接鼻內(nèi)入路提供的偏側(cè)視野反倒成了其優(yōu)勢，但對頸內(nèi)動脈損傷的概率也增大，擴大經(jīng)蝶竇入路必須重視鞍底的重建，該入路有時需要切開鞍底骨質(zhì)及顱底硬腦膜，所以比傳統(tǒng)經(jīng)蝶手術(shù)有更多的機會發(fā)生腦脊液漏，造成顱內(nèi)感染等嚴重后果。對于侵襲性病變切忌用力牽拉及強行剝離，以免造成周圍結(jié)構(gòu)損傷，術(shù)中腦脊液漏及時修復(fù)。腫瘤切除完畢后可用明膠海綿及硬腦膜替代物等進行硬腦膜修補，然后用自體骨質(zhì)行鞍底重建［12］。隨著內(nèi)鏡下擴大經(jīng)蝶竇入路手術(shù)不斷完善和發(fā)展以及各種鞍底重建方法的應(yīng)用，使其術(shù)野和適應(yīng)證不斷擴大，腦脊液漏等并發(fā)癥逐步減少。

5.3 藥物治療 目前主要藥物包括：（1）多巴胺激動劑（溴隱亭）。（2）生長抑素類似物（善得定）。對于手術(shù)不能全切TSHoma患者，使用生長抑素類似物后，95%患者甲狀腺激素水平恢復(fù)正常，42%患者腫瘤體積縮小，但必須仔細監(jiān)控頑固的副作用，如膽石病和高血糖癥、快速抗藥反應(yīng)等。年輕患者有文獻［13］建議首選生長抑素類似物，以減少手術(shù)并發(fā)癥，防止在青春期發(fā)育時垂體功能減退。（3）替莫唑胺。咪唑并四嗪類抗腫瘤的一種新型烷化劑，因腫瘤質(zhì)硬和纖維化而無法手術(shù)全切的腺瘤經(jīng)過重復(fù)手術(shù)和放療仍復(fù)發(fā)繼續(xù)生長，替莫唑胺可使腫瘤在再次手術(shù)前質(zhì)地變軟［14］，用于難治性垂體腺瘤如TSHoma。

5.4 放射治療 放射治療在垂體腺瘤治療中為二線方案，主要用于術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)及無手術(shù)適應(yīng)證、不耐受或拒絕手術(shù)的患者。近年來立體定向放射治療逐步替代了常規(guī)放療，包括分次立體定向放療（FSRT）和立體定向放射治療/立體定向放射外科（SRT/SRS）；SRS根據(jù)其施照方式，可分為伽馬刀、X刀、射波刀等，主要用于直徑小于10mm的微腺瘤或直徑超過10mm的大腺瘤，但視力、視野無明顯受損；MRI檢查腫瘤和視交叉之間有2mm以上距離；手術(shù)殘留或腫瘤復(fù)發(fā)患者；高齡、身體狀況不能耐受手術(shù)者。也有國外學(xué)者［15］對垂體大腺瘤行FSRT，證明FSRT對于保護視神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌功能，尤其是靠近視路的腫瘤及巨大腫瘤同樣是安全有效的。雖然SRT/SRS可達到令人滿意的腫瘤控制率及激素水平緩解，但如何降低并發(fā)癥，如垂體功能低下、視力視野惡化（顱神經(jīng)損傷）、下丘腦受損，其他少見的并發(fā)癥包括輻射誘發(fā)二次腫瘤、射線對海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動脈的損傷造成遲發(fā)性腦血管意外等［16］仍是垂體腺瘤放射治療的焦點。

6 小結(jié)與展望

TSHoma臨床罕見，既往在明確診斷時已多為巨大腺瘤并具有侵襲性，增加了手術(shù)切除的難度，在臨床上仍以手術(shù)為主，同時強調(diào)多種方法的聯(lián)合治療，以提高治療的有效性，隨著診斷水平的提高，尤其是近年來隨著內(nèi)鏡不斷發(fā)展，內(nèi)鏡下擴大經(jīng)蝶竇入路手術(shù)為今后主要趨勢。

［1］ ónnestam L,Berinder K,Burman P,et al.National incidence and prevalence of TSH-secreting pituitary adenomas in Sweden［J］.J Clin Endocrinol Metab,2013,98（2）: 626-635.

［2］ Suojun Z,Feng W,Dongsheng G,et al.Targeting Raf/ MEK/ERK pathway in pituitary adenomas［J］.Eur J Cancer,2012,48（3）:389-395.

［3］ Yunoue S,Arita K,Kawano H,et al.Identification of CD133+cells in pituitary adenomas［J］.Neuroendocrinology,2011,94（4）:302-312.

［4］ Li W,Zhang Y,Zhang M,et al.Wnt4 is overexpressed in human pituitary adenomas and is associated with tumor invasion［J］.J Clin Neurosci,2014,21（1）:137-141.

［5］ Tagami T,Usui T,Shimatsu A,et al.Aberrant expression of thyroid hormone receptor beta isoform may cause inappropriate secretion of TSH in a TSH-secreting pituitary adenoma［J］.JClinEndocrinolMetab,2011,96（6）:E948-952.

［6］ Jentoft ME,Osamura RY,Kovacs K,et al.Transdifferentiation of pituitary thyrotrophs to lactothyrotrophs in primary hypothyroidism:case report［J］.Virchows Arch,2012, 461（2）:221-225.

［7］ Beck-Peccoz P,Lania A,Beckers A,et al.2013 European thyroid association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors［J］.Eur Thyroid J,2013,2（2）:76-82.

［8］ Nishiike S,Tatsumi KI,Shikina T,et al.Thyroid-stimulating hormone-secreting ectopic pituitary adenoma of the nasopharynx［J］.Auris Nasus Larynx,2014,41（6）：586-588.

［9］ Malchiodi E,Profka E,Ferrante E,et al.Thyrotropin-secreting pituitary adenomas:outcome of pituitary surgery and irradiation［J］.J Clin Endocrinol Metab,2014,99（6）: 2069-2076.

［10］Gatto F,Grasso LF,Nazzari E,et al.Clinical outcome and evidence of high rate post-surgical anterior hypopituitarism in a cohort of TSH-secreting adenoma patients: Might somatostatin analogs have a role as first-line therapy［J］.Pituitary,2015,18（5）：583-591.

［11］PereiraAM,Biermasz NR.Treatment of nonfunctioning pituitary adenomas:what were the contributions of the last 10 years A critical view［J］.Ann Endocrinol（Paris）, 2012,73（2）:111-116.

［12］Komotar RJ,Starke RM,Raper DM,et al.Endoscopic endonasal compared with microscopic transsphenoidal and open transcranial resection of giant pituitary adenomas［J］. Pituitary,2012,15（2）:150-159.

［13］Rabbiosi S,Peroni E,Tronconi GM,et al.Asymptomatic Thyrotropin-secreting Pituitary Macroadenoma in a Thirteen Year-old Girl:Successful First-line Treatment with Somatostatin Analogues［J］.Thyroid,2012,22（10）：1076-1079.

［14］Syro LV,Ortiz LD,Scheithauer BW,et al.Treatment of pituitary neoplasms with temozolomide:a review［J］.Cancer,2011,117（3）:454-462.

［15］Weber DC,Momjian S,Pralong FP,et al.Adjuvant or radical fractionated stereotactic radiotherapy for patients with pituitary functional and nonfunctional macroadenoma［J］. Radiat Oncol,2011,8（6）:169.

［16］Cifarelli CP,Schlesinger DJ,Sheehan JP.Cranial nerve dysfunction following Gamma Knife surgery for pituitary adenomas:long-term incidence and risk factors［J］.J Neurosurg,2012,116（6）:1304-1310.