COPD 頻繁急性加重表型的識別及頻繁急性加重原因研究進展

黃照明，劉 翱

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是累及氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展。 COPD 是一種異質性疾病，有學者用不同的表型對COPD 異質性進行描述和研究，美國學者在共識報告中提出，"表型"是COPD 未來的研究方向[1]。 COPD 患者對急性加重易感性不同，表現為急性加重頻率的異質性。2013 版GOLD 對這類患者推薦的干預措施也與其他患者不同。COPD 頻繁急性加重表型與非頻繁急性加重表型比較，體重指數、血清蛋白水平更低，圣喬治呼吸問卷評分更高，氣流受限程度更重，殘/總比及肺氣腫指數更高[2]，由此導致額外的醫(yī)療費用，是值得特殊關注的臨床表型。 本文就目前國外關于頻繁急性加重表型的識別及其原因研究進展作一綜述， 以指導對此類患者進行個體化的預防及治療，降低急性加重頻率及改善預后。

1 急性加重與頻繁急性加重表型的識別

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指COPD 的急性起病過程，其特征是呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常變異，并且導致需要改變藥物治療。 有學者制定出COPD 急性加重結果報告工具（EXACT-PRO），涉及咳嗽、咳痰、呼吸困難等8 項內容共23 個問題， 每個問題設5 個級別答案，對應0～5 分[3-4]。 該策略初步將AECOPD 進行量化診斷，其臨床應用可靠性及實用性仍有待大量研究證實。 另有研究用醫(yī)療服務利用（health care utilization,HCU）來監(jiān)測AECOPD，一年的HCU≥2 次的患者第3 年急性加重≥2 次的幾率為68%[5]。 然而， 這些定義不夠準確,AECOPD可能并不一定是真正的急性加重或者可能與其他疾病共存，如肺炎、充血性心衰、氣胸或肺栓塞[6]。

診斷頻繁急性加重表型的頻率界值隨著研究的深入在變動，目前尚未達成共識，多個臨床研究規(guī)定為超過研究人群每年急性加重次數的中位數， 多為每年約3 次，或需要1 個療程的口服抗生素和(或)口服糖皮質激素或需要住院的急性加重每年2 次[1]。 另一項研究[7]規(guī)定，每年急性加重≥2 次為頻繁急性加重表型, 且與前一次急性加重治療結束間隔≥4 w， 未治療的患者應與前一次急性加重始發(fā)時間間隔≥6 w。 如何準確判斷AECOPD 以及一個能夠代表一種穩(wěn)定狀態(tài)的"頻繁急性加重表型"是目前及今后的研究重點。

2 頻繁急性加重原因

頻繁發(fā)生急性加重的影響因素較復雜，已證實的主要病因理論有：基礎炎癥、氣道微生物模式、遺傳易感性等，這些機制的提出， 有可能為該表型的識別及診斷提供方向，為治療及改善預后提供潛在靶點。

2.1 基礎炎癥

2.1.1 氣道炎癥 吸煙、大氣污染、變應原等長期反復刺激氣道，引起氣道黏膜水腫、痰液分泌增加，氣道長期處于炎癥狀態(tài)，即形成基礎氣道炎癥。 頻繁發(fā)生急性加重的COPD 患者穩(wěn)定期氣道炎癥通常較重，感染和非感染因素均可導致氣道炎癥。 有學者將COPD 患者根據咳嗽、咳痰癥狀及年限分為慢性支氣管炎組和非慢性支氣管炎組，發(fā)現前者急性加重更頻繁[8]。 Hurst 等[9]也提出，短時間內頻繁發(fā)生急性加重的患者存在氣道炎癥基礎，急性加重后8 w 內再發(fā)風險較高。 頻繁急性加重表型患者氣道炎癥特點為更高水平的痰IL-6、IL-8，甚至在穩(wěn)定期也較高[10-11]。急性加重恢復期可呈現出較高水平的痰IL-6 和血清CRP，恢復期高水平的CRP 與距離下一次急性加重時間較短有關[12]。嗜酸性粒細胞被認為是哮喘患者主要的氣道炎癥細胞，部分COPD 患者誘導痰中嗜酸性粒細胞亦較高。Zhang等[13]研究顯示，有嗜酸性粒細胞增多癥病史的COPD 患者入組前急性加重更頻繁，肺功能更差，殘氣量更大。

2.1.2 系統(tǒng)炎癥 穩(wěn)定期COPD 患者存在持續(xù)低濃度的系統(tǒng)炎癥。 全身炎癥指標纖維蛋白原濃度較高與中、重度急性加重的發(fā)生密切相關，高纖維蛋白原水平是AECOPD的獨立危險因素[14]。 AECOPD 發(fā)生14 d 時的CRP 水平與距離再發(fā)加重的時間呈負相關，急性加重緩解后50 d 內再發(fā)者，其第14 d 時CRP 顯著高于無再發(fā)者[12]。Agusti 等[15]對COPD 患者抽取外周血檢測5 種炎癥標志物（WBC、CRP、IL-6、IL-8 和TNF-α） 顯示，16%的患者存在持續(xù)性系統(tǒng)炎癥，隨訪3 年顯示此類患者死亡率及急性加重頻率顯著高于無炎癥者。

2.2 氣道微生物模式 AECOPD 最常見的誘發(fā)因素為感染，包括細菌和病毒。 一項研究首次將急性加重分為3個"臨床表型"——細菌相關型、病毒相關型、嗜酸性粒細胞相關型[16]。

2.2.1 頻繁急性加重與病毒 40%的急性加重都與病毒感染有關，包括鼻病毒（58%）、人類呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒[17-18]。 對病毒易感性升高已被認為是COPD 頻繁發(fā)生急性加重的原因[18]。George 等[19]研究中，呼吸道鼻病毒感染是急性加重的重要觸發(fā)因素，在急性加重期鼻病毒感染及載量增加，恢復期則下降，頻繁發(fā)生急性加重的患者對鼻病毒具有易感性，急性加重期鼻病毒檢測陽性者， 隨后1 年急性加重次數（3.01 次） 顯著高于陰性者 （2.51 次）。 與此矛盾的是，Kherad 等[20]在有關急性加重危險因素分析研究發(fā)現，病毒感染所致急性加重， 與隨后1 年急性加重頻率或死亡率間無明顯關聯。 這可能跟引起急性加重的其他因素作用有關。

2.2.2 頻繁急性加重與細菌 細菌被認為是引起急性加重的主要因素。呼吸道典型病原菌（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌）在急性加重期培養(yǎng)陽性率高于穩(wěn)定期， 穩(wěn)定期和急性加重期典型病原菌檢測均陽性的患者，急性加重期細菌載量顯著高于穩(wěn)定期（20 倍），這些細菌在急性加重期的存在往往伴隨著較重的系統(tǒng)炎癥[21]。Aydemir 等[22]對114 例COPD 患者進行潛在致病菌培養(yǎng)分離發(fā)現，急性加重頻率與致病菌分離量相關，急性加重的發(fā)生與細菌病原學關系較與肺功能、癥狀更密切。 口服細菌溶解產物可激發(fā)機體對細菌感染的特異性免疫，降低氣道細菌定植量，降低急性加重發(fā)生頻率及住院率[23]，這也反證了細菌定植數量增加可誘發(fā)急性加重的理論。

細菌和病毒混合感染引起的AECOPD 亦存在， 此類患者功能性損傷更重、住院時間更長[17]。 73%痰細菌檢測陰性而鼻病毒檢測陽性的急性加重患者在第14 d 細菌檢測呈陽性[19]，提示鼻病毒感染后繼發(fā)細菌感染的現象較普遍。

2.3 遺傳易感性 COPD 頻繁急性加重是否具有遺傳易感性？目前此問題仍沒有很明確的答案。Ishii 等[24]發(fā)現，與維生素D 代謝相關的基因多態(tài)性可影響COPD 急性加重頻率及肺功能下降速度。Toll 樣受體是重要的天然免疫分子，有急性加重者誘導痰炎癥細胞TLR3（Toll 樣受體3）基因表達高于無急性加重者，TLR3 基因的表達可能與急性加重易感性相關[25]。 MBL(甘露糖結合凝集素)亦是先天性免疫系統(tǒng)的重要成分，參與感染相關免疫防御，頻繁發(fā)生急性加重者MBL 基因多態(tài)性更顯著[26]。 有學者發(fā)現頻繁急性加重者血中有150 個基因表達與非頻繁急性加重者不同，痰中有6 個不同，B3GNT、LAF4 和ARHGEF10 基因可預測頻繁急性加重， 其敏感性及特異性分別為88%、33%[27]。 頻繁急性加重患者基因多態(tài)性支持了頻繁急性加重具有遺傳易感性的觀點，但定論頻繁急性加重具有遺傳易感性仍需大量研究證實。

2.4 其他因素 肺氣腫嚴重程度、 靜態(tài)相過度充氣是AECOPD 的獨立預測因子[2]，由此推測，肺氣腫和氣道管壁增厚等結構性改變與COPD 急性發(fā)作頻率相關。 年齡、文化、 治療方法及吸入裝置的復雜性等均可影響疾病進展[28]。 合并癥控制不佳（如糖尿病、焦慮、抑郁或胃食管反流?。€體基礎因素（營養(yǎng)不良、水電解質紊亂、機體免疫功能下降）、氣候、環(huán)境等改變等均可導致急性加重。

綜上所述，頻繁發(fā)生急性加重的COPD 患者是一群特殊的患者，其臨床癥狀多、重，肺功能較差，急性加重頻率高，醫(yī)療資源消耗大，預后較差。"頻繁急性加重表型"是一種獨特的疾病表型。 個體對誘發(fā)因素易感性不同，最終導致這類患者急性加重頻率的異質性。AECOPD 最常見的原因是上呼吸道微生物感染，但穩(wěn)定期基礎氣道炎癥及系統(tǒng)炎癥、患者肺部結構改變、醫(yī)療堅持中斷及合并癥亦影響慢阻肺患者急性加重頻率。急性加重可由單一或綜合因素誘發(fā)導致，同一患者先后急性加重的誘因亦不是固定不變的。 慢阻肺急性加重是可預防的，臨床上需準確判斷患者急性加重的易患因素，掌握包括醫(yī)療堅持在內的目前治療情況，以指導靶向干預，選擇適合的患者、適當的時機，正確用藥[16]，降低這類患者急性加重風險及頻率。 總體來說，這方面的研究甚少，有待進一步研究證實。

[1] Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes： the future of COPD[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(5)：598-604.

[2] Oh YM, Sheen SS, Park JH, et al. Emphysematous phenotype is an independent predictor for frequent exacerbation of COPD[J].Int J Tuberc Lung Dis, 2014, 18(12)：1407-1414.

[3] Leidy NK, Wilcox TK, Jones PW, et al. Standardizing measurement of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Reliability and validity of a patient-reported diary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(3)：323-329.

[4] Leidy NK, Wilcox TK, Jones PW, et al. Development of the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease tool(EXACT)： a patient-reported outcome (PRO) measure [J]. Value Health, 2010, 13(8)：965-975.

[5] Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2010, 363(12)：1128-1138.

[6] Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects[J]. Chest, 2009, 135(4)： 975-982.

[7] Soler-Cataluna JJ, Rodriguez-Roisin R. Frequent chronic obstructive pulmonary disease exacerbators： how much real, how much fictitious[J]?COPD, 2010, 7(4)：276-284.

[8] Kim V, Han MK, Vance GB, et al. The chronic bronchitic phenotype of COPD： an analysis of the COPD Gene Study[J].Chest, 2011, 140(3)：626-633.

[9] Hurst JR, Donaldson GC, Quint JK, et al. Temporal clustering of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179(5)：369-374.

[10] Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations[J]. Thorax, 2000, 55(2)：114-120.

[11] Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD[J]. Chest, 2005, 128(4)：1995-2004.

[12] Perera WR, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation[J]. Eur Respir J, 2007, 29(3)：527-534.

[13] Zhang J, Wang X, Chen Y, et al. Exhaled hydrogen sulfide predicts airway inflammation phenotype in COPD[J]. Respir Care,2015, 60(2)：251-258.

[14] Groenewegen KH, Postma DS, Hop WC, et al. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations[J]. Chest,2008, 133(2)：350-357.

[15] Agusti A, Edwards LD, Rennard SI, et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD：a novel phenotype[J]. PLoS One, 2012, 7(5)：e37483.

[16] Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease： identification of biologic clusters and their biomarkers[J]. Am J Respir Crit Care Med,2011, 184(6)：662-671.

[17] Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164(9)：1618-1623.

[18] Wedzicha JA. Role of viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc, 2004, 1(2)：115-120.

[19] George SN, Garcha DS, Mackay AJ, et al. Human rhinovirus infection during naturally occurring COPD exacerbations[J]. Eur Respir J, 2014, 44(1)：87-96.

[20] Kherad O, Bridevaux PO, Kaiser L, et al. Is Acute exacerbation of COPD (AECOPD) related to viral infection associated with subsequent mortality or exacerbation rate[J]? Open Respir Med J,2014, 8：18-21.

[21] Garcha DS, Thurston SJ, Patel AR, et al. Changes in prevalence and load of airway bacteria using quantitative PCR in stable and exacerbated COPD[J]. Thorax, 2012, 67(12)：1075-1080.

[22] Aydemir Y, Aydemir O, Kalem F. Relationship between the GOLD combined COPD assessment staging system and bacterial isolation [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 9： 1045-1051.

[23] Cazzola M, Capuano A, Rogliani P, et al. Bacterial lysates as a potentially effective approach in preventing acute exacerbation of COPD[J]. Curr Opin Pharmacol, 2012, 12(3)：300-308.

[24] Ishii T, Motegi T, Kamio K, et al. Association of group component genetic variations in COPD and COPD exacerbation in a Japanese population[J]. Respirology, 2014, 19(4)：590-595.

[25] Kinose D, Ogawa E, Kudo M, et al. Association of COPD exacerbation frequency with gene expression of pattern recognition receptors in inflammatory cells in induced sputum[J].Clin Respir J, 2014, 5. doi：10. 1111/crj. 12171.

[26] Lin CL, Siu LK, Lin JC, et al. Mannose-binding lectin gene polymorphism contributes to recurrence of infective exacerbation in patients with COPD[J]. Chest, 2011, 139(1)：43-51.

[27] Singh D, Fox SM, Tal-Singer R, et al. Altered gene expression in blood and sputum in COPD frequent exacerbators in the ECLIPSE cohort[J]. PLoS One, 2014, 9(9)：e107381.

[28] Makela MJ, Backer V, Hedegaard M, et al. Adherence to inhaled therapies, health outcomes and costs in patients with asthma and COPD[J]. Respir Med, 2013, 107(10)：1481-1490.