Nature:全基因組測序揭示轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進化與遺傳特征

郭 鵬 介評

(西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

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Nature:全基因組測序揭示轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進化與遺傳特征

郭 鵬 介評

(西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

基因測序；前列腺癌；腫瘤進化；腫瘤遺傳；基因缺陷

最近，英國科學家通過全基因組測序等方法揭示前列腺癌轉(zhuǎn)移與擴散的規(guī)律，并發(fā)現(xiàn)盡管腫瘤之間存在遺傳多樣性并且同一腫瘤還有遺傳進化過程，各前列腺癌之間還是擁有一些共同的基因缺陷，這一認識可能帶來新的治療希望。這些成果發(fā)表在《自然》雜志上(GUNDEM G, LOO PV, KREMEYER B, et al.The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature,2015,520:535-357)。

腫瘤的產(chǎn)生經(jīng)歷了達爾文進化過程，往往導致在一個原發(fā)腫瘤中存在多個競爭性亞克隆，這一過程在腫瘤轉(zhuǎn)移形成中最為明顯。而在腫瘤轉(zhuǎn)移時，有人認為是一個擴散的腫瘤細胞啟動了腫瘤轉(zhuǎn)移(單克隆播種)，但是也有人認為原發(fā)腫瘤通過線性方式從原發(fā)腫瘤擴散轉(zhuǎn)移并再次轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移灶中可能有多種來源包括原發(fā)腫瘤擴散細胞及其他轉(zhuǎn)移灶細胞(多克隆播種)。于是研究者使用腫瘤樣本來尋找人類腫瘤中存在多克隆播種的確定證據(jù)，并在雄激素剝奪轉(zhuǎn)移性前列腺癌中建立不同轉(zhuǎn)移灶之間的克隆關(guān)系。

作者團隊對來源于10個轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的51個腫瘤進行了全基因組測序。對來源于每例患者的每個腫瘤的遺傳改變進行分析，確定每例患者腫瘤之間的系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系。在5例患者中，他們發(fā)現(xiàn)同一患者不同器官位點的轉(zhuǎn)移灶有亞克隆改變，因而確定這些轉(zhuǎn)移灶起源于多個不同克隆。因為這些克隆有一部分在原發(fā)腫瘤中也存在，這種多克隆播種一定是既來源于原發(fā)腫瘤也來源于轉(zhuǎn)移灶。這一發(fā)現(xiàn)表明多克隆播種在前列腺癌轉(zhuǎn)移中經(jīng)常發(fā)生。另外，在7例原發(fā)腫瘤被測序的患者(包括上述5例患者)中，作者發(fā)現(xiàn)與原發(fā)腫瘤相比，各轉(zhuǎn)移灶之間彼此更相似。有1例前列腺癌患者體內(nèi)表現(xiàn)為既有線性也有分支性轉(zhuǎn)移播種：即有的亞克隆在所有轉(zhuǎn)移灶中出現(xiàn)，而其他亞克隆則為轉(zhuǎn)移灶—轉(zhuǎn)移灶播種；另1例前列腺癌為線性播種；而其他8例為多克隆轉(zhuǎn)移灶-轉(zhuǎn)移灶播種。

作者根據(jù)測序結(jié)果繪制了前列腺癌轉(zhuǎn)移、擴散時遺傳改變的“家族樹”圖譜，圖譜揭示幾個抑癌基因，如TP53、PTEN、RB1、CDKN1B、MLL3等在腫瘤進化早期失活，而且在同一患者轉(zhuǎn)移灶的所有克隆中“主干”改變普遍存在。有趣的是，與雄激素剝奪治療(對轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標準治療方法)抵抗相關(guān)的雄激素受體(AR)及AR通路的基因改變，經(jīng)常發(fā)生在轉(zhuǎn)移之后。實際上，在測序的腫瘤中發(fā)現(xiàn)17個AR基因擴增，其中只有一個發(fā)生在圖譜的“主干”(即發(fā)生在腫瘤進化的早期，因此出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤與所有的轉(zhuǎn)移灶中)。

論文資深作者、芬蘭坦佩雷大學STEVEN BOVA教授表示：“我們發(fā)現(xiàn)的遺傳多樣性表明，需要多次活檢來鑒別癌癥突變樹的主干—我們必須靶向這些核心弱點，徹底破壞所有癌細胞，而不是修正樹枝。我們必須研究更多的患者來了解如何應用這些研究為前列腺癌患者開發(fā)出更為個體化的治療方法?！?/p>

另一位作者、Wellcome Trust Sanger Institute的ULTAN MCDERMOTT博士說：“在我們的數(shù)據(jù)生成的系統(tǒng)樹中，我們看到大多數(shù)的致癌突變被每例患者的所有腫瘤位點共享。這類共同的遺傳基因改變是轉(zhuǎn)移灶的潛在致命弱點，而許多共享突變存在于一些腫瘤抑制基因中，我們的治療方法需要優(yōu)先靶向它們?！?/p>

點評：這項研究清楚地揭示了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的兩個特征，一是不同腫瘤、包括同一腫瘤的轉(zhuǎn)移灶都擁有一些共同的遺傳改變；二是由于腫瘤的進化特征，即使同一患者的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶有不同的亞克隆和遺傳改變。因此，只有針對腫瘤的共同改變才能徹底殺死腫瘤，而針對其他的腫瘤弱點只能殺死部分腫瘤，導致治療失敗。

(編輯 何宏靈)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.021