Apelin與心房顫動(dòng)

熊健 綜述 李晉新 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科，新疆烏魯木齊 830054)

Apelin與心房顫動(dòng)

熊健 綜述 李晉新 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科，新疆烏魯木齊 830054)

心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常之一，大約占因心律失常住院患者的1/3。中國(guó)心房顫動(dòng)總患病率為0.77%，與國(guó)際相關(guān)研究結(jié)果類似，同樣呈現(xiàn)出隨年齡增長(zhǎng)顯著增高的趨勢(shì)，調(diào)研中35～39歲年齡組的患病率為0，而80歲以上年齡為7.5%［1］。因此，隨著人口老齡化的進(jìn)展，心房顫動(dòng)必將在公共醫(yī)療支出中占有重大比例。由于目前對(duì)心房顫動(dòng)的機(jī)制尚未完全明了，其治療效果不盡理想，故尋找心房顫動(dòng)的相關(guān)性預(yù)測(cè)因子具有重要意義。Apelin作為 APJ (apelin-angiotensin receptor-like，APJ)的唯一天然配體，已有多項(xiàng)研究證實(shí)其與心房顫動(dòng)具有明確的相關(guān)性［2-3］，所以，apelin有望成為心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?，F(xiàn)就apelin與心房顫動(dòng)的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。

1 Apelin的生物特性

1993年O'Dowd等發(fā)現(xiàn)了一種血管緊張素受體—AT1相關(guān)的受體蛋白APJ，APJ含有377個(gè)氨基酸，其結(jié)構(gòu)與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體相似，但并不與AngⅡ結(jié)合，當(dāng)時(shí)并未找到APJ相關(guān)配體。直至1998年，Tatemoto等才從牛胃的分泌物發(fā)現(xiàn)了APJ的唯一內(nèi)源性天然配體apelin。隨后，Apelin/APJ系統(tǒng)的研究不斷深入，證實(shí)其廣泛分布于胃腸道、肺臟、肝臟、心臟和大血管等全身各組織器官中，并具有多種生物學(xué)效應(yīng)，如降壓、促進(jìn)排水、調(diào)節(jié)攝食等。循環(huán)中的apelin水平和心房apelin的水平顯著相關(guān)，提示循環(huán)中apelin可能至少部分來源于心臟，特別是心房。

2 Apelin關(guān)于心房顫動(dòng)電重構(gòu)的機(jī)制

近年來隨著對(duì)心房顫動(dòng)基礎(chǔ)研究和臨床研究的深入，電重構(gòu)在心房顫動(dòng)的發(fā)生及維持中的作用已得到大家的認(rèn)可。心房電重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房有效不應(yīng)期縮短、有效不應(yīng)期離散度增大及傳導(dǎo)速度減慢等。在心房顫動(dòng)短期或長(zhǎng)期的電重構(gòu)過程中，鈣超載均是其電重構(gòu)的首要因素［4］(鈣超載主要的特征性改變是線粒體腫脹、肌漿網(wǎng)破裂［5］)，隨著鈣超載的發(fā)生，可導(dǎo)致患者L-型鈣通道明顯減少，相應(yīng)的使其動(dòng)作電位平臺(tái)期鈣離子內(nèi)流減少、動(dòng)作電位有效不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)速度減慢。而目前研究顯示，apelin可以通過PLC-PKC途徑激活肌膜鈉-氫交換和鈉-鈣交換，增加心肌細(xì)胞線粒體數(shù)目及其功能［6］，減少鈣超載、增加鈣離子內(nèi)流及心肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性，提高心肌傳導(dǎo)速度。此外，Chamberland等［7］通過膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在急性分離的犬心室肌細(xì)胞中，apelin可以明顯增加鈉電流峰值，并使鈉通道的激活電位下降及鈉電流的恢復(fù)速度減慢，當(dāng)心肌細(xì)胞鈉電流峰值增加后可相應(yīng)促進(jìn)心肌細(xì)胞的鈉-鈣交換從而調(diào)節(jié)心肌的動(dòng)作電位，影響心室肌細(xì)胞的興奮性和傳導(dǎo)性。目前對(duì)于心房顫動(dòng)的治療無論是藥物治療或手術(shù)治療，主要是心房電活動(dòng)的治療。有研究表明，心房顫動(dòng)患者經(jīng)治療恢復(fù)竇性節(jié)律后，其血漿apelin水平增高［2］，并且發(fā)現(xiàn)血漿apelin水平低于均值的患者心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率是高apelin水平心房顫動(dòng)患者的3.1倍［3］，這表明apelin在心房顫動(dòng)的電活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，因此，apelin可作為心房顫動(dòng)治療后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。

3 Apelin關(guān)于心房顫動(dòng)結(jié)構(gòu)重構(gòu)的機(jī)制

在心房顫動(dòng)患者中，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是相互依存、相互促進(jìn)。心房顫動(dòng)結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房纖維化和心房擴(kuò)大，心房顫動(dòng)患者隨著病程的進(jìn)展，心肌細(xì)胞肥大、心房纖維化以及膠原蛋白沉積等結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而這些相關(guān)性改變可以促使心房擴(kuò)張，導(dǎo)致心房?jī)?nèi)折返環(huán)的增加，從而有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持，這均表明心房纖維化形成在心房顫動(dòng)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。心肌纖維化主要是肌成纖維細(xì)胞在接受刺激后合成的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白的過度沉積［8］，而轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor-β，TGF-β)在該過程中扮演重要角色［9］。Mira等［10］發(fā)現(xiàn)，TGF-β1信號(hào)通路可能參與心房顫動(dòng)患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程，并與心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持有關(guān)。同時(shí)劉化剛等［11］研究也證實(shí)在心房顫動(dòng)發(fā)生早期即存在心房組織的纖維化，TGF-β1/TAK1通路信號(hào)可能是心房纖維化信號(hào)途徑之一。通過對(duì)TGF-β介導(dǎo)產(chǎn)生的成纖維細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA (α-smoothmuscle actin)和膠原蛋白含量的測(cè)定，Pchejetski等［12］證明 apelin可以通過 SphK1(sphingosine kinase 1)依賴途徑抑制TGF-β刺激產(chǎn)生的心臟成纖維細(xì)胞，阻止心肌細(xì)胞的肥大、纖維化，防止心肌細(xì)胞的重構(gòu)。而Scimia等［13］發(fā)現(xiàn)當(dāng)APJ與其內(nèi)源性配體apelin結(jié)合時(shí)，可激活G蛋白偶聯(lián)途徑起到對(duì)抗心肌肥厚和纖維化的保護(hù)作用。APJ受體作為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族中的一員，與AngⅡ受體存在高度的同源性，故兩者可能存在拮抗關(guān)系。而心肌局部的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)也具有促心肌纖維化作用［14］。AngⅡ作為RAAS中的主要作用因子在心房纖維化和心房顫動(dòng)患者中濃度明顯升高，AngⅡ可通過成纖維細(xì)胞的AngⅡ受體介導(dǎo)，刺激成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化形成。有資料表明，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或AngⅡ受體拮抗劑(ARB)類藥物可降低心房顫動(dòng)危險(xiǎn)20%～30%［15］，因此提示抑制RAAS可能降低心肌纖維化。Siddiquee等［16］研究證實(shí)，apelin可通過抑制 Rhoa/ Rho激酶信號(hào)通路對(duì)抗AngⅡ促纖維化作用。同時(shí)，研究表明［17］，apelin-13可激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路、抑制自噬相關(guān)蛋白LC3的表達(dá)及自噬體的形成，從而提高心肌細(xì)胞存活率。再者，給予外源性apelin-13可以抑制促纖維化細(xì)胞因子的分泌，如給予心肌梗死的小鼠外源性apelin-13可促進(jìn)心肌祖細(xì)胞在梗死部位增殖、分化為新生血管，減輕心肌肥厚和纖維化，改善缺血-再灌注損傷［18］。此外，Ellinor等［19］對(duì)73例孤立心房顫動(dòng)組和73例正常對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)孤立心房顫動(dòng)組apelin-12水平顯著低于正常對(duì)照組。綜上所述，apelin在心房顫動(dòng)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)中具有重要作用。

4 Apelin關(guān)于心房顫動(dòng)中的炎癥反應(yīng)

自從1997年Bruins提出心房顫動(dòng)是一種炎癥反應(yīng)后，與之相關(guān)的研究不斷進(jìn)行，目前，炎癥作為心房顫動(dòng)發(fā)生及發(fā)展的原因之一已被大多數(shù)學(xué)者所接受。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是具有多效性的炎性分子之一，參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)。Liew等［20］對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過TGF-β信號(hào)通路改變連接蛋白-40在小鼠中的表達(dá)，激活了肌成纖維細(xì)胞以及增加了基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，這些改變促進(jìn)心房纖維化，有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生及維持。Kimura等［21］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于首次行心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)患者，其血漿TNF-α水平高于1.2 pg/mL，其心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯增高。同時(shí)，白介素-6(主要由T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化)也與心房顫動(dòng)具有明確相關(guān)性。這均表明炎癥參與了心房顫動(dòng)的發(fā)生及維持，其主要作用機(jī)制可能為氧化應(yīng)激。而apelin可通過APJ受體激活一氧化氮合酶(eNOS)，eNOS促進(jìn)生產(chǎn)一氧化氮(NO)，NO具有強(qiáng)大的抗氧自由基作用。此外，apelin可以通過減少中性粒細(xì)胞聚集來控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生及組織的纖維化。同時(shí)apelin通過APJ膽堿能的反應(yīng)抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)目影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［22］。

5 其他

在心房顫動(dòng)的發(fā)病原因中，除年齡、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病外，高血壓及糖尿病對(duì)心房顫動(dòng)的發(fā)生及維持也具有重要作用。

5.1 Apelin在心房顫動(dòng)合并高血壓中的機(jī)制

高血壓是心房顫動(dòng)的主要危險(xiǎn)因素之一，可引起左室舒張功能減退、左室心肌肥厚，進(jìn)而導(dǎo)致心房纖維化、收縮功能減退以及心房電活動(dòng)異常產(chǎn)生心房顫動(dòng)。在高血壓的病程中，RAAS系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，而阻斷RAAS系統(tǒng)可以降低血壓，進(jìn)而改善心功能及阻斷心房重構(gòu)的進(jìn)程，來減少心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。而Apelin/APJ系統(tǒng)與AngⅡ/AT1相互拮抗共同參與血壓穩(wěn)態(tài)的維持。Przewlocka-Kosmala等［23］通過對(duì)比單純高血壓患者及健康患者血漿中apelin水平發(fā)現(xiàn)，單純高血壓患者血漿apelin水平明顯低于健康患者。同時(shí)，在給兩腎一夾大鼠外源性apelin后發(fā)現(xiàn)其血壓明顯降低，提示apelin具有降壓作用［24］，其降壓機(jī)制主要為apelin與APJ受體結(jié)合后，通過活化血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS，刺激NO的產(chǎn)生和釋放，激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase，GC)，產(chǎn)生cGMP繼而引起血管平滑肌細(xì)胞舒張，促使血壓降低。此外，Jin等［25］在基因角度也證實(shí)Apelin/APJ系統(tǒng)與高血壓疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

5.2 Apelin在心房顫動(dòng)合并糖尿病中的機(jī)制

糖尿病也是心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，Huxley等［26］通過對(duì)13 025例進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，無論種族或性別，糖尿病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1/3，而空腹血糖水平與心房顫動(dòng)發(fā)生密切相關(guān)。Saito等［27］也證實(shí)，在糖尿病小鼠模型中血糖波動(dòng)可以通過促使心肌纖維化來增加心房顫動(dòng)的發(fā)生率。此外，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的血糖水平與其電復(fù)律成功率呈負(fù)相關(guān)，電轉(zhuǎn)復(fù)成功率隨陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者血糖水平升高而呈下降趨勢(shì)，且血糖水平越高下降越快［28］。故血糖水平在心房顫動(dòng)中扮演著重要角色。S?rhede Winzell等在正常小鼠模型中發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島細(xì)胞中存在APJ受體的mRNA，并且apelin-36可使靜脈葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)快速相1～5 min的胰島素分泌減少35%，使5～20 min內(nèi)葡萄糖清除率下降，胰島素第一時(shí)相分泌功能減退是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制，故apelin水平在糖尿病發(fā)病過程具有重要作用。Ma等［29］證實(shí)，在男性群體中，血漿apelin水平越高，患有2型糖尿病可能性越大，其敏感性為63.2%、特異性為58.9%(在以血漿apelin=0.9 ng/mL為標(biāo)準(zhǔn)時(shí))。同時(shí)，Habchi等［30］發(fā)現(xiàn)，血漿apelin水平在糖尿病患者中明顯升高，尤其在1型糖尿病患者中。此外apelin在2型糖尿病患者的血糖平衡及胰島素敏感性中均扮演著重要角色。綜上所述，我們可以推測(cè)，apelin可以通過影響胰島素水平進(jìn)而影響到心房顫動(dòng)的發(fā)生與發(fā)展。

6 展望

Apelin作為一種較新的心血管活性調(diào)節(jié)物質(zhì)，其在冠心病、心力衰竭等方面的研究比較深入，但在心律失常方面的研究較少，尤其在心房顫動(dòng)方面。而隨著人口老齡化，心房顫動(dòng)的發(fā)生率將日益增加，相關(guān)住院患者也會(huì)等比增加，因此尋找心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)因子十分重要。通過前文的相關(guān)表述，我們有理由相信apelin可以成為心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但其在心房顫動(dòng)中的作用機(jī)制尚未完全明確，還需進(jìn)一步的研究給予證實(shí)。

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Apelin and Atrial Fibrillation

XIONG Jian，LI Jinxin
(Cardiac Pacing Electrophysiology Department，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China)

Apelin是一種較新的心血管活性調(diào)節(jié)物質(zhì)，在多種心血管疾病中扮演著重要角色，但其與心房顫動(dòng)之間的關(guān)系報(bào)道較少，而心房顫動(dòng)作為常見的心律失常，其患病率及住院率高，現(xiàn)就兩者之間的聯(lián)系做一綜述，探討Apelin在心房顫動(dòng)中的作用機(jī)制。

心房顫動(dòng);Apelin;心肌纖維化

Apelin is a peptide thatwas disovered in 1998.It plays a key role in many cardiovascular diseases，but there is little research on the relationship between apelin and atrial fibrillation.This review examines themechanism of apelin as it relates to atrial fibrillation.

atrial fibrillation;apelin;myocardial fibrosis

1004-3934(2015)01-0067-04

R541.7+5

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.019

2014-06-06

2014-09-05

國(guó)家自然科學(xué)基金(81460053)

熊健(1989—)，在讀碩士，主要從事心臟電生理研究。Email:252245219@qq.com

李晉新，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事心臟電生理研究。Email:lijinxintt@163.com