血管緊張素受體拮抗劑
——奧美沙坦酯的臨床研究進(jìn)展

周宇子 綜述 華潞 審校

(衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院暨阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037)

血管緊張素受體拮抗劑
——奧美沙坦酯的臨床研究進(jìn)展

周宇子 綜述 華潞 審校

(衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院暨阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037)

作為美國FDA批準(zhǔn)的第七種血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)受體拮抗劑，奧美沙坦作為奧美沙坦酯唯一的代謝產(chǎn)物，其高度選擇性的特點(diǎn)決定了它與AngⅡ1型受體結(jié)合的高親和力和持久的降壓作用，7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照試驗(yàn)分析顯示:對于原發(fā)性高血壓的治療，奧美沙坦在初始治療1周內(nèi)產(chǎn)生劑量依賴性血壓下降，2周內(nèi)達(dá)到最大降壓效果［1］。另外，關(guān)于它在降低糖尿病腎病患者微量白蛋白等方面的作用已得到證實(shí)［2］。隨機(jī)雙盲試驗(yàn)ONTARGET［3］表明，對于高血壓的治療，相比較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物，血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)類藥物對于高風(fēng)險的高血壓患者而言有著相似的有效性。Fabia等［4］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與其他ARBs類藥物相比，奧美沙坦能更好地控制患者的全天血壓，更顯著地降低24 h平均收縮壓及24 h平均舒張壓。近年關(guān)于其基礎(chǔ)及臨床方面的研究層出不窮，所涉及的方向已不僅僅限制于其降壓作用，以下將從其對心血管及其他系統(tǒng)的作用分別進(jìn)行闡述。

1 奧美沙坦在心血管方面的進(jìn)展

1.1 奧美沙坦對晨起血壓的控制

相對于年輕人來說，老年人晨起血壓高峰帶來的心血管事件的風(fēng)險是年輕人的4倍以上，但事實(shí)上晨峰高血壓更是難以控制。長達(dá)16周的HONEST研究［5］是一項(xiàng)前瞻性的觀察性研究，涉及21 341例高血壓患者，證實(shí)奧美沙坦有24 h持續(xù)降壓的效果，特別是對晨峰血壓控制方面的作用，在服用奧美沙坦的患者中，晨峰高血壓的比例從86.5%降至49.2%，這在一項(xiàng)Meta分析中也得到相似的效果［4］。

1.2 奧美沙坦對于兒童和青少年高血壓的治療作用

青少年和兒童體質(zhì)量的增加導(dǎo)致血壓增高、代謝機(jī)能紊亂、血糖調(diào)節(jié)損傷和糖尿病的發(fā)生。針對于兒童和青年的高血壓患者，藥物的使用應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，除了藥物控制血壓的療效以外，還應(yīng)該有更少的不良反應(yīng)，不干擾患者的正常生活。一項(xiàng)包括白種人和黑種人的6～16歲高血壓患者的隨機(jī)、雙盲、多國的臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)了奧美沙坦對兒童及青少年的高血壓有效，耐受性及安全性較好［6］。同時，在器官保護(hù)和抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的代謝方面，奧美沙坦對于兒童和青少年也是一種安全的治療藥物［7］。

1.3 奧美沙坦降低血壓機(jī)制方面的探索

循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的減少及其功能受損，是心血管事件高發(fā)及血壓升高的原因之一，降血鈣素基因相關(guān)肽是一種可以阻止循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的衰老內(nèi)皮的相關(guān)肽。腎素、AngⅡ可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化，促進(jìn)了內(nèi)皮祖細(xì)胞的凋亡，而奧美沙坦可以激活一氧化氮(NO)系統(tǒng)，已有EUTOPIA、VIOS、MORE、OLIVUS等臨床試驗(yàn)證明奧美沙坦有內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗動脈粥樣硬化作用。一項(xiàng)僅由20例高血壓患者(5例女性，15例男性)的臨床試驗(yàn)證實(shí):給予奧美沙坦口服治療6個月后，循環(huán)中的內(nèi)皮細(xì)胞增高，凋亡減少，同時，血漿中降鈣素基因相關(guān)肽水平也有所升高，進(jìn)一步詮釋了奧美沙坦降壓作用的機(jī)制。之前的研究表明在ARBs類藥物如替米沙坦、氯沙坦和高劑量的厄貝沙坦均可以提高過氧化物酶體增殖物活化受體的活性，從而產(chǎn)生血糖控制、抑制胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常的控制、血管痙攣和炎癥的控制，而對奧美沙坦的一項(xiàng)研究表明奧美沙坦雖然能夠改善代謝綜合征，但并未發(fā)現(xiàn)它可以提高過氧化物酶體增殖物活化受體的活性，可見其上述作用有待進(jìn)一步探索［8］。

1.4 奧美沙坦改善和修復(fù)血管的功能

有預(yù)測表明［9］，截至2020年，血管硬化將成為導(dǎo)致全球病死率的最大因素。一些隨機(jī)試驗(yàn)表明了奧美沙坦對于抑制血管硬化的優(yōu)勢。(1)干預(yù)動脈硬化斑塊的形成:在粥樣斑塊形成的過程中，受體表達(dá)的終末糖化反應(yīng)起著重要的作用。奧美沙坦使人類內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的終末糖化反應(yīng)在mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平上都有所降低，從而抑制了動脈粥樣硬化斑塊的形成［10］。(2)穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊:奧美沙坦穩(wěn)定斑塊的作用，為該類藥物在臨床上應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征治療提供了理論依據(jù)，但奧美沙坦該作用是否與它的調(diào)脂作用有必然的聯(lián)系，還需要進(jìn)一步研究［11］。(3)降低伴有微血管炎癥的高血壓患者的血管炎癥反應(yīng):某些炎性標(biāo)記物，比如在動脈硬化的小鼠中血清及動脈中的高敏C反應(yīng)蛋白及CD40顯示出較高的水平。奧美沙坦和坎地沙坦均可以降低血清中的高敏C反應(yīng)蛋白的水平和動脈中CD40的水平。這兩者對于動脈硬化的小鼠均有抗炎作用［12］。(4)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能:NO、內(nèi)皮素21(endothelin 21，ET21)是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的兩個重要的生物活性因子。NO為血管內(nèi)皮依賴的舒張因子，而ET21是已知最強(qiáng)的血管內(nèi)皮依賴性收縮因子。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時，NO的生成減少，而ET21生成增加，影響了NO/ET21的平衡。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者在服用奧美沙坦8周后，血漿NO水平明顯升高，而ET2l降低，說明奧美沙坦能改善原發(fā)性高血壓病患者的內(nèi)皮功能［13］。(5)降低穩(wěn)定型心絞痛患者的動脈硬化程度。(6)改善動脈硬化患者頸動脈中層增厚:奧美沙坦可明顯改善高血壓患者內(nèi)皮功能，具有獨(dú)立于降壓作用以外的抗動脈粥樣硬化作用［14］，在MORE研究中奧美沙坦可顯著減少高血壓患者頸動脈內(nèi)膜厚度及頸總動脈粥樣斑塊的體積［15］。(7)改善一級高血壓患者頑固的血管重塑現(xiàn)象。

1.5 奧美沙坦治療舒張性心力衰竭方面的動物模型

一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:奧美沙坦在改善心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能上有優(yōu)勢，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)過程如下:將24只平均12周齡的Wistar Kyoto大鼠分為奧美沙坦組［2.5 mg/(kg·d)］及對照組，觀察3個月，結(jié)果顯示，自發(fā)型高血壓大鼠表現(xiàn)明顯高血壓和舒張性心力衰竭，與對照組相比，以奧美沙坦治療的大鼠明顯減低了血壓和左室肥厚，減輕了纖維化，通過磷酸酶途徑減輕舒張性心力衰竭，其明顯下調(diào)了細(xì)胞核因子3的表達(dá)，這項(xiàng)研究提示奧美沙坦對于舒張性心力衰竭具有治療作用［16］。

2 奧美沙坦對于腦、腎臟的保護(hù)作用及抗炎等方面的研究進(jìn)展

2.1 奧美沙坦對于腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

一項(xiàng)以鹽敏感性高血壓大鼠為實(shí)驗(yàn)對象的研究表明，鹽敏感性高血壓發(fā)展過程中大腦血腦屏障損傷和認(rèn)知功能障礙的原因是RAS的不恰當(dāng)激活。研究也發(fā)現(xiàn)纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦對腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。一項(xiàng)關(guān)于腦缺血大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)的微血管滲漏和認(rèn)知功能損傷與AngⅡ增加、表達(dá)緊密連接蛋白水平的mRNA以及Ⅳ型膠原水平的降低相關(guān)，使用不降低血壓劑量的奧美沙坦治療后，大鼠的認(rèn)知功能得到了恢復(fù)，大腦微血管滲透得到了改善，同時也降低了大腦AngⅡ的水平，恢復(fù)了緊密連接蛋白的mRNA的表達(dá)，增加了Ⅳ型膠原水平［17］。

2.2 奧美沙坦對腎臟的保護(hù)作用

腎臟功能的減退與心血管疾病風(fēng)險增加密切相關(guān)。腎臟保護(hù)作為ARBs類藥物的重要作用之一，氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等的相關(guān)文獻(xiàn)均有所描述。對于有糖尿病的高血壓患者，微量蛋白尿意味著腎病和心血管疾病的早期發(fā)展，ACEI和ARBs類藥物被推薦用于微量蛋白尿的治療。Haller等［18］評估了奧美沙坦對預(yù)防微量蛋白尿的作用。有4 400例平均年齡58歲，出現(xiàn)蛋白尿的2型糖尿病患者參加了研究，他們的平均血壓是136/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，這些患者被隨機(jī)每天給予40 mg的奧美沙坦或者安慰劑，安慰劑為除了ARBs類藥物和ACEI類的其他非限制的抗高血壓的藥物。這兩組的大部分患者都將血壓降至130/80 mm Hg以下。在中位數(shù)為3.2年的隨訪中，奧美沙坦組和安慰劑組的尿蛋白比尿肌酐的比值并沒有什么區(qū)別(8.2%vs 9.8%)，但是，在延緩蛋白尿的進(jìn)程中，奧美沙坦組相比對照組延長(722 d vs 576 d，P=0.01)。奧美沙坦組與安慰劑組相比，腎小球?yàn)V過率降低的幅度更低［5 mL/(min· 1.73 m2)vs 1 mL/(min·1.73 m2)，P＜0.001］，發(fā)生致死性心血管事件的比例更低(0.7%vs 0.1%，P= 0.01)。

2.3 奧美沙坦對于抑制腫瘤性腹水的動物模型

在某些惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)RAS的局部激活，這提示在腫瘤的生長中AngⅡ是一種重要的作用激肽，一項(xiàng)以移植了腫瘤細(xì)胞的大鼠為動物模型的研究中，通過檢測血清中的胰島素樣生長因子1和血管內(nèi)皮生長因子的水平，探索奧美沙坦是否可以增強(qiáng)索拉菲尼抑制腫瘤艾式腹水大鼠血管生成的作用［19］。該研究結(jié)果表明奧美沙坦可以降低胰島素樣生長因子1和血管內(nèi)皮生長因子的水平并減少這兩種受體的瘤內(nèi)表達(dá)水平，提示奧美沙坦有望成為治療癌癥的佐劑。

2.4 奧美沙坦的抗炎作用

在一項(xiàng)牙周炎大鼠的實(shí)驗(yàn)中觀察到［20］，給予6 mg/kg劑量的奧美沙坦治療后，大鼠牙齦組織白介素-1β和腫瘤壞死因子-α水平是降低的，基于上述研究，可以得出以下的結(jié)論:即在大鼠牙周炎誘導(dǎo)的炎癥模型中發(fā)現(xiàn)奧美沙坦可以降低炎癥的進(jìn)展，減少了基質(zhì)金屬蛋白酶和受體活化因子配基的表達(dá)。在之前的研究中也有探究，即高劑量的奧美沙坦抑制腎小球腎炎中M2巨噬細(xì)胞增殖，同時誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞擴(kuò)增［21］，高劑量的奧美沙坦和抗炎藥物合并使用可能對治療嚴(yán)重的腎小球腎炎有效。

作為一種新型的AngⅡ受體拮抗劑，一項(xiàng)Meta分析得出奧美沙坦與其余ARBs類降壓藥物相比，有效性強(qiáng)于氯沙坦及纈沙坦，且與氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦相比不良反應(yīng)無明顯增加［22］，在分子水平和動物模型的相關(guān)研究提示了奧美沙坦可能對動脈硬化有治療作用，在有效性及時效性上，奧美沙坦都顯示出更強(qiáng)的作用。并且在野百合堿肺動脈高壓大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)奧美沙坦可以緩解肺動脈高壓以及由此導(dǎo)致的右心室肥厚［23］。隨著該藥物在臨床上逐漸廣泛的使用，相關(guān)的不良反應(yīng)也暴露出來，如已有個案報道表明奧美沙坦的使用與口炎性腹瀉性腸下垂相關(guān)［24］。對于這種能在多系統(tǒng)中起效的藥物，對其作用的探索在不斷進(jìn)行，如怎樣應(yīng)用該藥物可以更加有效地降低血壓，如該藥物納米乳劑在動物模型中的研究得到了較好的結(jié)果［25］。奧美沙坦穩(wěn)定斑塊的作用是否與其調(diào)脂作用有必然的聯(lián)系，其改善腎小球?yàn)V過率的作用及減輕微量蛋白尿的作用需要更加深入地研究［26］。

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Advances in Research on O lmesartan Medoxom il

ZHOU Yuzi，HUA Lu
(Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs，Ministry of Health，State Key Laboratory of Cardiovascular Diseases，F(xiàn)uwai Hospital，National Centre for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China)

奧美沙坦作為一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有高度選擇性的藥代學(xué)特征。奧美沙坦不僅在24 h穩(wěn)定的降壓效果方面得到肯定，其安全性也使其成為青少年高血壓患者降壓的候選藥物之一。除降壓之外，該藥物在其他方面的作用近年來研究頗多?，F(xiàn)就該藥物在近年來的臨床試驗(yàn)及動物模型研究結(jié)果做一綜述。

奧美沙坦;降壓;血管保護(hù)

Olmesartan medoxomil is an angiotensinⅡtype 1 receptor antagonist［angiotensin receptor blocker(ARB)］that inhibits the actions of angiotensinⅡon the renin-angiotensin-aldosterone system，which plays a key role in the pathogenesis of hypertension.Olmesartan has highly selective pharmacokinetic characteristics.The safety of olmesartan has been confirmed aswellas its24-hour stable effecton blood pressure，which makes it an appropriate drug for the treatment of hypertension in adolescent patients.Recently，there has been a significant amount of research done on the effects of olmesartan.This paper describes clinical investigations being performed on olmesartan in recent years.

olmesartan;antihypertension;vessel protection

1004-3934(2015)01-0026-04

R972

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.008

2014-05-16

2014-08-21

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)——《心血管創(chuàng)新藥物臨床研究技術(shù)平臺建設(shè)》(2012ZX09303-008-001);2010年國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目——《衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目》

周宇子(1988—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心血管病研究。Email:fishbaby312@163.com

華潞，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事心血管藥物相關(guān)研究。Email:ethannan@126.com