兒童咳嗽變異性哮喘氣道炎癥研究

李紅燕，隆紅艷

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210029;2.南京市中醫(yī)院，南京210001)

咳嗽變異性哮喘(CVA)又稱過(guò)敏性咳嗽、隱匿型哮喘。目前主要被認(rèn)為是支氣管哮喘(CA)的一個(gè)亞型［1］，是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘。平均約30%的咳嗽變異性哮喘患者在幾年內(nèi)會(huì)發(fā)展成為支氣管哮喘，可以說(shuō)咳嗽變異性哮喘被認(rèn)為是支氣管哮喘的前狀態(tài)［2］。研究［3］表明，兩者發(fā)病基礎(chǔ)相同，其病理生理改變都是以持續(xù)氣道慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)，氣道病理改變均表現(xiàn)為炎癥。筆者就有關(guān)炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)在咳嗽變異性哮喘氣道炎癥機(jī)制中的作用作一綜述如下。

1 炎癥細(xì)胞與氣道炎癥

咳嗽變異性哮喘是一種由多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。炎性細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、肥大細(xì)胞等，而其關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞是淋巴細(xì)胞和EOS［4］。

1.1 T淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞在使動(dòng)和調(diào)節(jié)肺部炎癥中起主導(dǎo)作用，而B淋巴細(xì)胞合成IgE的過(guò)程亦受T淋巴細(xì)胞控制。根據(jù)細(xì)胞表面分化抗原分子的不同，成熟T細(xì)胞可分為CD4+T(Th)和CD8+T(Ts)2種T細(xì)胞亞群。CD4+T細(xì)胞在哮喘的形成和發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。初始CD4+T(Th0)激活以后，可以分化為Th1(Thelper cell type 1)、Th2(Thelper cell type 2)和Treg(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，regulatory Tcells)。Th1細(xì)胞以分泌 γ干擾素(IFN-γ)為主;Th2細(xì)胞以分泌IL-4、IL-13為主;Treg細(xì)胞根據(jù)表型、分泌的細(xì)胞因子以及調(diào)節(jié)機(jī)制的不同，可以分為 CD4+CD25+Treg細(xì)胞、Th1細(xì)胞、Th3細(xì)胞等，其中最重要的是CD4+CD25+Treg細(xì)胞［5］。Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，輔助B淋巴細(xì)胞合成IgE，上調(diào)IL-4和IL-13，加重哮喘炎癥反應(yīng);Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，通過(guò)促進(jìn)分泌IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)氣道炎癥。FIORENTINO D F等［6］研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2平衡失調(diào)是支氣管哮喘重要的發(fā)病機(jī)制，Th1及Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子能抑制對(duì)方細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致哮喘患者以IL-4為代表的Th2類細(xì)胞因子表達(dá)和釋放增強(qiáng)狀態(tài)。另外，Treg中的CD4+CD25+Treg細(xì)胞可抑制Th2細(xì)胞過(guò)度活化引起免疫反應(yīng)［7］。

1.2 嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)EOS是引起氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性(AHR)和變態(tài)反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，在氣道炎癥中發(fā)揮重要作用。AKDIS C A等［8］發(fā)現(xiàn)EOS可反映氣道炎癥變化，其在痰中的數(shù)量與哮喘的嚴(yán)重程度和BHR相關(guān)。外周血EOS水平與兒童哮喘嚴(yán)重程度亦呈線性相關(guān)［9］。EOS可以與IgE結(jié)合釋放大量炎性介質(zhì)。其中，EOS釋放的炎性因子中，顆粒蛋白嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)有極強(qiáng)的毒性，可引起上皮細(xì)胞的損傷及脫落，使黏膜的通透性增加，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞釋放組胺，產(chǎn)生AHR，反應(yīng)EOS的活化程度，被認(rèn)為是EOS的特異性標(biāo)志物［10］。

1.3 其他細(xì)胞 肥大細(xì)胞(MC)是氣道炎癥反應(yīng)的使動(dòng)細(xì)胞，其釋放的組胺(His)、白三稀(LTs)等炎性介質(zhì)可引起速發(fā)相哮喘反應(yīng)(IAR)，同時(shí)可進(jìn)一步導(dǎo)致遲發(fā)相哮喘反應(yīng)(LAR)。MC還可直接誘導(dǎo)局部IgE的產(chǎn)生，并借助于IgE交鏈產(chǎn)生許多IL-4，誘發(fā)局部的Th2反應(yīng)，影響變態(tài)反應(yīng)的發(fā)展。此外，由巨噬細(xì)胞釋放的 IL-5可抑制 EOS凋亡，延長(zhǎng)其存活期［11］;平滑肌細(xì)胞也與哮喘炎性細(xì)胞密切相關(guān)［12］。

2 炎性介質(zhì)與氣道炎癥

2.1 白三烯 白三烯(LTs)與多種炎癥性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病密切相關(guān)［13］。LTs包括半胱氨酸白三烯(CysLTs)和白三烯 B4(LTB4)。CysLTs主要由EOS、肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等合成。LTB4主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。

2.1.1 CysLTs CysLTs 主要包括 LTC4，LTD4，LTE4。LTC4具有高度生物活性，可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生成嗜酸細(xì)胞活化因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng);其合成酶在EOS、單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等中均有表達(dá)。而LTD4可直接催化EOS活性，通過(guò)上調(diào)IL-4誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3在上皮細(xì)胞的表達(dá)，誘導(dǎo)EOS參與支氣管哮喘氣道炎癥。LTE4則可通過(guò)收縮內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞間隙增大，增加肺血管通透性致氣道黏膜水腫。有研究表明，吸入LTE4 4 h后固有層中的 EOS明顯增多［14］。研究［15］發(fā)現(xiàn)，LT與Th2細(xì)胞因子之間存在密切關(guān)系，IL-13和IL-4可上調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上CysLT1R mRNA水平，使CysLT1R表達(dá)增加，增強(qiáng)LTD4對(duì)這些細(xì)胞的作用。IL-4還可上調(diào)LTC4合成酶的表達(dá)。由此可見(jiàn)，CysLTs可以直接或間接導(dǎo)致EOS炎癥。

2.1.2 LTB4 LTB4是目前發(fā)現(xiàn)活性最強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞，亦是 EOS的化學(xué)趨化劑和細(xì)胞激活劑。ZSUZSANNA［16］認(rèn)為，LTB4不僅能促進(jìn) EOS的生存，同時(shí)能減少其凋亡。LTB4能誘導(dǎo)活化巨噬細(xì)胞分化抗原-1(ICMA-l)，EOS在ICMA-1的介導(dǎo)下可以與激活的支氣管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，導(dǎo)致氣道EOS炎癥的發(fā)生。LTB4還可誘導(dǎo)白細(xì)胞脫顆粒和產(chǎn)生超氧離子，直接造成組織損傷，同時(shí)也使其產(chǎn)生其他炎癥因子。HANAZAWA T等［17］發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度與呼出氣中CysLTs和LTB4水平呈正相關(guān)。

2.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是調(diào)控神經(jīng)源性炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可通過(guò)連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)而發(fā)揮放大氣道炎癥的作用［18］。彭秋鳳［19］發(fā)現(xiàn)，咳嗽變異性哮喘患者誘導(dǎo)痰上清液中NGF和IL-4的水平與誘導(dǎo)痰EOS相對(duì)計(jì)數(shù)百分比呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了咳嗽變異性哮喘患者神經(jīng)源性炎癥與免疫炎癥的密切關(guān)系。EOS不僅產(chǎn)生NGF，胞膜上也表達(dá)NGF受體。國(guó)外研究提示NGF亦可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞中速激肽的產(chǎn)生，上調(diào)速激肽受體的表達(dá)［20-21］。

2.3 白介素 在氣道炎癥中，白介素-4(IL-4)能激活B細(xì)胞使之產(chǎn)生IgE，激發(fā)分布于中、小支氣管黏膜內(nèi)的肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放多種炎癥介質(zhì);而白介素-12(IL-12)是阻止Th2細(xì)胞產(chǎn)生和促進(jìn)Th1細(xì)胞產(chǎn)生的必須因子，臨床上對(duì)哮喘有肯定療效的藥物和療法均可引起IL-12變化［22］。白介素-5(IL-5)可明顯提高EOS的活性，由活化的Th2細(xì)胞分泌。IL-5在活化EOS的同時(shí)，EOS本身也能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-5，反饋性地刺激更多的EOS增殖、分化，形成惡性循環(huán)，加重氣道炎癥。此外，白介素-10(IL-10)作用可與 IL-5相互拮抗，IL-10能抑制 IL-2、IL-1β、INF-γ和TNF-α等的合成，降低單核細(xì)胞的抗原提呈能力，阻斷抗原特異性的單核-巨噬細(xì)胞因子［23］。

2.4 其他炎性介質(zhì) 除上述幾種炎性介質(zhì)外，神經(jīng)介質(zhì)P物質(zhì)(SP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等也越來(lái)越引發(fā)學(xué)者們的關(guān)注。SP是氣道釋放的一種速激肽，在氣道炎癥中被誘導(dǎo)表達(dá)，并且能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥。患者的SP含量與誘導(dǎo)痰EOS分類計(jì)數(shù)之間存在明顯的正相關(guān)性，說(shuō)明速激肽與氣道炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［24］。VEGF在典型哮喘及CVA患者中均起增加微血管通透性的作用。LEE Y C［25］用二異氮甲苯誘導(dǎo)小鼠哮喘模型發(fā)現(xiàn)，VEGF可引起氣道炎癥和高反應(yīng)性，組織學(xué)檢測(cè)示血管增生。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘氣道炎癥機(jī)制復(fù)雜。氣道炎癥的啟動(dòng)和進(jìn)一步發(fā)展受到炎性細(xì)胞與炎性介質(zhì)直接或者間接作用的影響，而諸多因素相互間的作用機(jī)制有的仍未明確，如:激活的EOS與SP的關(guān)系、Th2與NGF的關(guān)系以及各種炎性細(xì)胞與炎性介質(zhì)之間的關(guān)系等，仍需進(jìn)一步深入研究。

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