益氣方藥對(duì)腫瘤疾病的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

閆偉偉，李成蔭，吳勉華，章永紅，2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京210029)

腫瘤疾病嚴(yán)重危害人體健康，且隨著發(fā)病率的逐年升高，提高腫瘤的防治日益受到人們關(guān)注［1-2］。近年來(lái)，中醫(yī)藥在防治腫瘤方面取得一定成績(jī)，認(rèn)為正氣虧虛不僅是疾病發(fā)生的原因，亦是腫瘤發(fā)展的結(jié)果，常予益氣之品可收到滿意療效，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”“正氣虛則成巖”“正氣不足，而后邪氣踞之”。中醫(yī)正氣與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫系統(tǒng)有很強(qiáng)的契合性，免疫系統(tǒng)在延緩腫瘤生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤消退方面起著至關(guān)重要的作用。研究表明，益氣方藥治療腫瘤機(jī)制之一可能與其調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能有關(guān)。本文就近年來(lái)益氣方藥通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用治療腫瘤疾病的文獻(xiàn)作一綜述如下。

1 調(diào)節(jié)非特異性免疫應(yīng)答

非特異性免疫應(yīng)答，是生物體在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成的防御機(jī)制，不僅可以發(fā)揮抗感染免疫的作用，亦可參與體內(nèi)損傷衰老或畸變緩解的清除［3-4］。非特異性免疫應(yīng)答降低，既是腫瘤發(fā)生的結(jié)果，亦是腫瘤發(fā)生的原因，提高非特異性免疫應(yīng)答，是目前腫瘤生物治療的研究熱點(diǎn)［5-6］。中醫(yī)藥在提高非特異性免疫應(yīng)答方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，研究表明中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能及調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性。

1.1 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能 張佩娟等［7］研究發(fā)現(xiàn)具有益氣作用的海蓮益氣顆?？稍鰪?qiáng)人體巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高人體免疫力。192例腫瘤病人被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各96例，治療組給予海蓮益氣顆粒治療，對(duì)照組給予化療藥物聯(lián)合方案治療，30 d為1個(gè)療程，治療后治療組巨噬細(xì)胞吞噬功能明顯高于對(duì)照組。而在一般傳統(tǒng)化療中，化療藥物的使用在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，亦對(duì)正常免疫細(xì)胞的數(shù)量及功能造成損傷。而熊墨年等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與單純環(huán)磷酰胺組相比，加用益氣消瘤方可顯著改善H22荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬活性。

1.2 調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性 研究證實(shí)，益氣方藥可以提高NK細(xì)胞的活性，而NK細(xì)胞可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞［9］。如:君藥為黃芪或者紅芪的補(bǔ)中益氣湯均可以提高免疫抑制小鼠NK細(xì)胞的活性［10］。在腫瘤疾病模型的研究中，益氣方藥的加入亦可以提高NK細(xì)胞的免疫活性。而在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，益氣方藥聯(lián)合化療不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，提高腫瘤病人的臨床治療水平，亦可以改善患者的免疫水平，例如可提高NK細(xì)胞的活性［11］。

2 調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答

除固有免疫之外，特異性免疫在腫瘤疾病中也發(fā)揮著重要的作用［12-13］。因特異性免疫應(yīng)答具有特異性及記憶性，所以提高特異性免疫應(yīng)答在治療腫瘤疾病中更具有針對(duì)性。目前有關(guān)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)非特異免疫應(yīng)答研究提示，益氣方藥可以針對(duì)特異性免疫應(yīng)答的識(shí)別、活化及效應(yīng)環(huán)節(jié)，提高特異性免疫應(yīng)答水平，發(fā)揮其治療腫瘤的作用。

2.1 調(diào)節(jié)CD4+/CD8+T細(xì)胞免疫 T細(xì)胞亞群主要分為CD4+及CD8+兩個(gè)亞群［14］。在惡性腫瘤形成過(guò)程中，特別是晚期腫瘤，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生可溶性抑制因子，抑制淋巴細(xì)胞分化增殖，使淋巴細(xì)胞表面CD4+抗原減少，CD8+細(xì)胞反應(yīng)性增多，CD4+/CD8+下降，T細(xì)胞亞群失調(diào)，導(dǎo)致免疫功能下降［15-16］。而益氣方藥可以提高T細(xì)胞亞群中CD4+/CD8+的數(shù)量比值。王雪冰等［17］通過(guò)回顧分析100例腫瘤患者，觀察健脾益氣中藥聯(lián)合CIK細(xì)胞生物治療對(duì)惡性腫瘤患者免疫功能的作用及生活質(zhì)量的改善情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健脾益氣中藥聯(lián)合CIK細(xì)胞治療能顯著提高CD4+/CD8+的比值，從而提高惡性腫瘤患者的免疫功能，對(duì)患者生活質(zhì)量有一定改善作用。李雁等［18］通過(guò)對(duì)96例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床治療，來(lái)觀察化療加益氣補(bǔ)血中藥對(duì)惡性腫瘤免疫功能的作用，結(jié)果說(shuō)明益氣補(bǔ)血方聯(lián)合化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者不僅可以穩(wěn)定T細(xì)胞亞群，提高免疫水平，使其免受化療的影響，甚至可以提高T細(xì)胞亞群水平，從而提高機(jī)體免疫功能。

2.2 調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡 CD4+T細(xì)胞在接受抗原之后主要分化為Th1及Th2細(xì)胞亞群，Th1主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2主要介導(dǎo)體液免疫［19-20］。正常人體Th1與Th2細(xì)胞亞群數(shù)量的比值相對(duì)固定，而在腫瘤病人常出現(xiàn)Th1/Th2倒置。而若機(jī)體保持相對(duì)良好的抗腫瘤狀態(tài)，其機(jī)制內(nèi)的T細(xì)胞亞群需以Th1為主，若一旦漂移，細(xì)胞亞群以Th2為主導(dǎo)，那么腫瘤則可能發(fā)生免疫逃逸，最終表現(xiàn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)［21-22］。而益氣方藥可以提高Th1/Th2細(xì)胞亞群的比值。孫璽媛等［23］研究了益氣中成藥金復(fù)康口服液對(duì)Lewis肺腺癌荷瘤鼠細(xì)胞分泌Th1/Th2類細(xì)胞因子的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)金復(fù)康口服液可以提高荷瘤小鼠IL-2等Th1細(xì)胞因子的水平，降低IL-4等Th2細(xì)胞因子水平，從而調(diào)節(jié)了小鼠的T細(xì)胞亞群分布，改善荷瘤小鼠的免疫功能。而韓正祥等［24］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)，益氣清熱養(yǎng)陰中藥可以提高肺癌惡病質(zhì)小鼠Th1/Th2細(xì)胞因子的比值。臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)，此益氣清熱養(yǎng)陰方可以提高非小細(xì)胞肺癌患者Th1/Th2 細(xì)胞亞群的比值［25］。

2.3 調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞平衡 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory Tcells，Treg)和輔助性T細(xì)胞17(Thelper 17 cells，Th17)之間的動(dòng)態(tài)平衡在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用，初始T細(xì)胞可以進(jìn)一步進(jìn)化為介導(dǎo)免疫耐受的Treg與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的Th17細(xì)胞，兩者的功能和分化過(guò)程相互對(duì)抗，但在正常情況下兩者保持相對(duì)平衡，共同維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定狀態(tài)［26］。而在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，促炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)改變了初始T的分化，破壞Treg/Th17之間的平衡，從而產(chǎn)生了有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和逃逸的凋亡調(diào)控機(jī)制能力，最終有利于瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織［27］。因此，由于Treg/Th17之間的動(dòng)態(tài)失衡而形成免疫逃逸，是腫瘤轉(zhuǎn)移的因素之一。所以，可以通過(guò)調(diào)控Treg/Th17之間的平衡來(lái)逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中因促炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)而引起的免疫編輯紊亂。劉聲等［28］研究了益氣活血方藥對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移中Treg/Th17細(xì)胞漂移所致免疫編輯的重塑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣活血方藥可抑制腫瘤免疫耐受的形成，并且可抑制腫瘤形成過(guò)程中的免疫反應(yīng)，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有一定抑制作用。此外，Treg細(xì)胞在腫瘤患者的外周血液和局部腫瘤組織中含量較多，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)并具有免疫抑制功能，抑制了腫瘤特異效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的分泌，使之不能有效地參與腫瘤的細(xì)胞免疫，從而影響腫瘤的根治［29］。馬明等［30］通過(guò)觀察益氣扶正類中藥輔助化療對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后CD4+/CD25+/Treg的影響，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合益氣扶正類中藥艾迪注射液可以降低結(jié)腸癌患者外周血中Treg水平，從而有助于患者免疫機(jī)能的保護(hù)。

3 結(jié)語(yǔ)

益氣方藥所發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)作用可能是其抗腫瘤的重要機(jī)制。在固有免疫方面，可能與其調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等的活性相關(guān);而在特異性免疫方面，益氣方藥可調(diào)動(dòng)機(jī)體潛在的抗腫瘤機(jī)能，可能與其調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞亞群有關(guān)。無(wú)論是腫瘤本身引起的免疫異常，還是化療藥物在治療中造成的免疫受損，益氣方藥均可發(fā)揮較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。目前，在腫瘤的治療中，益氣方藥依據(jù)中醫(yī)“扶正祛邪”理論，通過(guò)對(duì)人身整體的調(diào)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向，值得深入挖掘。

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