新生兒膿毒癥及膿毒性休克的診斷和治療

李茂軍，吳 青，陽 倩，唐彬秩，梁小明，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

新生兒膿毒癥及膿毒性休克的診斷和治療

李茂軍，吳 青，陽 倩，唐彬秩，梁小明，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

新生兒膿毒癥是新生兒發(fā)病率高、住院時間長和病死率高的重要原因。早產(chǎn)、極低出生體質(zhì)量兒和有其他合并癥的新生兒最容易發(fā)生膿毒癥。正確認(rèn)識新生兒膿毒癥及其相關(guān)疾病，早期準(zhǔn)確做出診斷，有助于制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福档筒∷缆?。本文介紹了新生兒膿毒癥的定義、分類、病因、診斷和治療。

新生兒；膿毒癥；診斷；治療

新生兒膿毒癥(neonatal sepsis)，過去稱為新生兒敗血癥(neonatal septicemia)，是新生兒發(fā)病率高、住院時間長和病死率高的重要原因。早產(chǎn)、極低出生體質(zhì)量兒和有其他合并癥的新生兒最容易發(fā)生膿毒癥[1]。Thaver等[2]報道，8%～80%的新生兒死亡與感染有關(guān)，其中42%在生后1周內(nèi)死亡；臨床診斷新生兒膿毒癥的比例高達(dá)170/1 000活產(chǎn)嬰，血培養(yǎng)證實的新生兒膿毒癥為5.5/1 000活產(chǎn)嬰。正確認(rèn)識新生兒膿毒癥及其相關(guān)疾病，早期準(zhǔn)確做出診斷，有助于制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，降低病死率?/p>

1 定 義

膿毒癥指由可導(dǎo)致宿主全身性有害反應(yīng)的微生物病原體所誘導(dǎo)的復(fù)雜多變且多系統(tǒng)受累的臨床病理過程，是一種有感染和全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)同時存在的臨床綜合征[3-6]。臨床上，盡管成功根除了誘發(fā)疾病的病原體，很多膿毒癥仍然死亡。表明正是宿主而不是細(xì)菌誘發(fā)了膿毒癥的發(fā)病機理[7]。膿毒癥就是宿主對感染的反應(yīng)[8]。換句話說，有感染和感染的全身表現(xiàn)[9]。

膿毒癥的現(xiàn)代概念強調(diào)感染和SIRS兩大基本要素，體現(xiàn)的是感染性疾病病理生理過程的共性，不強調(diào)局部感染灶的存在。在膿毒癥的發(fā)生過程中，有時原發(fā)感染灶甚至已經(jīng)除去，而僅存由原發(fā)感染所引起的全身炎癥反應(yīng)。國內(nèi)有人認(rèn)為，“全身性感染(systemic infection)”和“膿毒癥(sepsis)”實際上指的是同一個臨床綜合征[10]。

2 分 類[11-13,1]

2.1 新生兒早發(fā)型膿毒癥 新生兒早發(fā)型膿毒癥(early onset sepsis，EOS)指生后72 h以內(nèi)(≤3 d)發(fā)生，由分娩過程中母體外陰菌群中的病原微生物，通過早破或不完整的胎膜向新生兒垂直傳播(絨毛膜羊膜炎)所致。EOS很可能是胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的結(jié)果。

2.2 新生兒晚發(fā)型膿毒癥 新生兒晚發(fā)型膿毒癥(late onset sepsis，LOS)指生后72 h以后(>3 d)發(fā)生，由在家中或醫(yī)院的外部環(huán)境中的微生物引起，最常見的原因是新生兒監(jiān)護(hù)的并發(fā)癥(醫(yī)院感染)。新生兒晚發(fā)型膿毒癥主要影響早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒。通常情況下，感染通過護(hù)理人員的手傳播。

3 病 因[1，11-13]

3.1 病原學(xué)

3.1.1 新生兒早發(fā)型膿毒癥 常見的病原微生物來自母體，包括大腸埃希菌、B組鏈球菌(group B streptococcus,GBS)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、解脲脲原體等。

3.1.2 新生兒晚發(fā)型膿毒癥 最常見的病原微生物來自環(huán)境，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、沙雷菌屬、檸檬酸桿菌(枸櫞酸桿菌)屬、腸桿菌屬和鮑曼不動桿菌等。在低出生體質(zhì)量兒中，凝固酶陰性葡萄球菌最常見。在接受廣譜抗菌藥物治療的患兒中，侵襲性真菌感染日趨增多。

3.2 高危因素

3.2.1 新生兒早發(fā)型膿毒癥 高危因素包括胎膜早破、母體發(fā)熱、絨毛膜羊膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、GBS定植等母體因素和早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、窒息/低Apgar評分和男嬰等胎兒因素。

3.2.2 新生兒晚發(fā)型膿毒癥 高危因素包括低出生體質(zhì)量、低胎齡、機械通氣、全腸外營養(yǎng)、先前使用抗生素、缺乏母乳喂養(yǎng)、淺表感染(膿皮病、臍部感染)、喂養(yǎng)誤吸、皮膚損傷、靜脈輸液或放置中心靜脈導(dǎo)管。大多數(shù)感染都發(fā)生在有高危因素的極低出生體質(zhì)量兒(very low birth weight infants,VLBW)。

4 臨床表現(xiàn)和診斷

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)的形成 過去沒有一個統(tǒng)一的術(shù)語描述“膿毒癥”。感染、敗血癥、菌血癥、膿毒癥綜合征(sepsis syndrome)等經(jīng)常被混用[8]。由于沒有一個普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)，許多作者創(chuàng)建自己的定義，以滿足特定的研究目的[9]。2005年國際兒科膿毒癥共識會議正式確定了SIRS、感染、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克的定義[14]。

應(yīng)當(dāng)注意，這些定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不是床旁專用的臨床工具，而是為多中心、國際治療試驗的設(shè)計、實施和分析所用。在疾病進(jìn)展的時間過程中，特定個體內(nèi)和個體間存在差異，往往使這些定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用價值受到限制[15,14]。Hofer等對國際共識會議確定的新生兒SIRS和膿毒癥的定義與2004—2008年經(jīng)血培養(yǎng)、臨床證實的早發(fā)型膿毒癥和晚發(fā)型膿毒癥的相互關(guān)系進(jìn)行研究。結(jié)果表明，新生兒SIRS和膿毒癥的定義與晚發(fā)型膿毒癥相關(guān)性好，與早發(fā)型膿毒癥相關(guān)性差，其中近2/3的足月兒和1/4的早產(chǎn)兒被漏診[16]。Hofer等[17]2004—2010年的研究結(jié)果顯示，SIRS和膿毒癥的定義在血培養(yǎng)證實的早發(fā)型膿毒癥中，一半左右病例并不適用。

英國倫敦大學(xué)和埃普索姆-赫利爾大學(xué)醫(yī)院的Haque長期從事新生兒膿毒癥研究。他2005年從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，提出新生兒血流感染的定義[18]；2007年重申兒童和新生兒常見感染的定義[11]；2010年再次提出極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒膿毒癥的定義[19]。Haque提出的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)得到大多數(shù)新生兒科醫(yī)師的認(rèn)可[20，12]。

4.2 識別和判斷病情的診斷指標(biāo) 在不干預(yù)的狀態(tài)下，從感染到膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克、最終多器官功能衰竭甚至死亡，是一個自然的序貫過程。早期識別和判斷病情的變化，采取積極有效的治療措施，阻止疾病由前一階段向后一階段發(fā)展，是臨床醫(yī)師的職責(zé)和任務(wù)。膿毒癥是一個動態(tài)變化的過程，當(dāng)病情從不易覺察的方向由一個階段向另一個階段進(jìn)展時，臨床醫(yī)師很難確定患兒此刻處在哪一個階段[18]。

與成人比較，由于宿主防御機理多種缺陷所致，胎兒和新生兒可能對特定的相同的病理損傷的反應(yīng)完全不同。例如，新生兒生后72 h內(nèi)發(fā)生的感染可能是胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的結(jié)果。

要處理好新生兒膿毒癥及膿毒性休克，關(guān)鍵在于全面了解疾病的病理生理學(xué)變化，早期認(rèn)識變化過程中出現(xiàn)的各種臨床表現(xiàn)。過去臨床診斷新生兒敗血癥比較困難，因為新生兒敗血癥的許多跡象(黃疸、肝脾腫大、出血傾向、休克等)是非特異性的，在其他非感染性疾病也可以觀察到，診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容模糊、界限不清，不易早期識別和判斷。Haque提出的新生兒膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床、血流動力學(xué)、組織血流灌注和炎癥性指標(biāo)，比較客觀規(guī)范，易于實施，具有可比性?，F(xiàn)將其最早提出的從感染到膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的序貫過程介紹如下[11，18-19]。

4.2.1 胎兒炎癥反應(yīng)綜合征 患兒生后72 h內(nèi)出現(xiàn)下列2項或2項以上征象時，表明存在胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS)。(1)呼吸急促：呼吸頻率>60次/min，同時伴有呻吟或三凹征。(2)體溫不穩(wěn)定：體溫<36 ℃或>37.9 ℃。(3)毛細(xì)血管充盈時間：毛細(xì)血管充盈時間>3 s。(4)外周血白細(xì)胞計數(shù)：WBC<4×109/L，或>34×109/L。(5)C-反應(yīng)蛋白(C reactive protei，CRP)、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8(IL-6/IL-8)：CRP>100 mg/L，IL-6/IL-8>70 μg/L。(6)16 s rRNA基因聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測：陽性。

4.2.2 新生兒膿毒癥 若患兒出現(xiàn)FIRS中1項或1項以上征象，同時有感染的癥狀和體征，則稱為膿毒癥(sepsis)。新生兒膿毒癥的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)(suggested diagnostic criteria for sepsis in neonates)如下。(1)臨床指標(biāo)：1)體溫不穩(wěn)定；2)心率大于同齡兒參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差以上(≥180次/min，≤100次/min)；3)呼吸頻率>60次/min，同時伴有呻吟或三凹征；4)昏睡或精神狀態(tài)改變；5)葡萄糖耐受不良(血漿葡萄糖>10 mmol/L)；6)喂養(yǎng)不耐受。(2)血流動力學(xué)指標(biāo)：1)血壓小于同齡兒參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差以下；2)生后1 d的新生兒收縮壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；3)≤1月的嬰兒收縮壓<65 mmHg。(3)組織血流灌注指標(biāo)：1)毛細(xì)血管充盈時間>3 s；2)血漿乳酸>3 mmol/L(全血乳酸參考值為0.5～1.7 mmol/L，血漿中乳酸含量約比全血中含量高7%)。(4)炎癥性指標(biāo)：1)白細(xì)胞增多(>34×109/L)；2)白細(xì)胞減少(<5×109/L)；3)未成熟中性粒細(xì)胞>10%；4)未成熟中性粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞總數(shù)(I/T)比值>0.2；5)血小板減少(<100×109/L)；6)CRP>100 mg/L或大于參考值的2個標(biāo)準(zhǔn)差以上；7)降鈣素原(procalcitonin)>81 mg/L或大于參考值的2個標(biāo)準(zhǔn)差以上；8)IL-6/IL-8>70 μg/L；9)16 s rRNA PCR檢測陽性。

4.2.3 新生兒嚴(yán)重膿毒癥 膿毒癥伴有低血壓或單一器官功能不全時被稱為嚴(yán)重膿毒癥(severe sepsis)。

4.2.4 新生兒膿毒性休克 嚴(yán)重膿毒癥伴有需要液體復(fù)蘇和縮血管治療的低血壓時被稱為膿毒性休克(septic shock)，通常以心動過速(心率≥180次/min)伴有需液體復(fù)蘇和縮血管治療的血流灌注不足的體征(用不同測定方法，例如毛細(xì)血管充盈時間>3 s、低血壓大于等于同齡兒參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差以下)為特征。

4.2.5 多器官功能不全綜合征 經(jīng)過充分的支持治療仍然存在多器官功能衰竭被稱為多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。若治療不及時，最終將導(dǎo)致死亡。

4.3 診斷程序及注意事項

4.3.1 診斷程序 國際上推薦診斷程序應(yīng)依據(jù)PIRO，即易感因素(predisposing factors)、感染或損傷(infection/insult)、機體反應(yīng)(response)和器官功能不全(organ dysfunction)，以膿毒癥的疾病進(jìn)程(宿主對感染發(fā)生反應(yīng)的特點和分期)為特征，作為膿毒癥的“分階段診斷系統(tǒng)”(staging system)，可以比較客觀地反映病情的輕重程度，完善膿毒癥的診斷[21，4]。Haque提出的新生兒膿毒癥診斷指標(biāo)符合診斷程序要求。

4.3.2 注意事項 需要指出，上述定義和標(biāo)準(zhǔn)是靜態(tài)的、絕對的，臨床遇到的每一具體病例的病理過程則是動態(tài)的、變化的、具有個體特征的，應(yīng)結(jié)合具體病例進(jìn)行分析，絕不能拘泥于定義和標(biāo)準(zhǔn)。在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性(感染性)休克之間的界限是人為劃分的，兩者的臨床表現(xiàn)很難區(qū)分，應(yīng)仔細(xì)觀察并謹(jǐn)慎把握病情變化，切勿延誤治療和搶救時機。尤其在膿毒性休克的早期(代償期)，交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺增多，α-腎上腺素能受體密度高的皮膚、腸系膜和腎臟等血管收縮，以這些器官低血流灌注及缺血缺氧為代價，循環(huán)血量重新分布，維持血壓并保障心、腦等重要器官的血液供應(yīng)，臨床上可不出現(xiàn)低血壓，而表現(xiàn)為收縮壓升高或脈壓差增大。新生兒不出現(xiàn)低血壓不能排除休克，休克主要與血流量而不是平均血壓相關(guān)，因代償機理的存在，平均血壓可以在正常范圍內(nèi)[20]。膿毒性休克不一定存在低血壓，疑有感染的患兒出現(xiàn)低血壓一定是休克。最理想的情況是，在出現(xiàn)低血壓之前(代償期)，臨床就應(yīng)判斷是否已經(jīng)存在休克[22，20]。

在診斷過程中，必須與依賴動脈導(dǎo)管未閉(PDA)生存的復(fù)雜先天性心臟病患兒因PDA關(guān)閉而導(dǎo)致的心源性休克等鑒別。還應(yīng)注意，膿毒癥所致的酸中毒和缺氧，可增加肺血管阻力，使肺動脈壓升高和動脈導(dǎo)管持續(xù)開放，導(dǎo)致新生兒持續(xù)肺動脈高壓(PPNH，過去稱為持續(xù)胎兒循環(huán))[22]。

有限的研究表明，在常用的診斷標(biāo)志物(diagnostic markers)中，C-反應(yīng)蛋白水平的連續(xù)測定和不成熟粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞總數(shù)比值的連續(xù)評估能為新生兒膿毒癥提供最佳的陰性預(yù)測值。迄今為止，還沒有哪一種診斷標(biāo)志物能為新生兒膿毒癥提供良好的陽性預(yù)測值。比較新的一些診斷標(biāo)志物和廣泛使用的實時聚合酶鏈反應(yīng)(real-time polymerase chain reaction)有望早期發(fā)現(xiàn)新生兒膿毒癥，但需要進(jìn)一步研究證實它們在臨床實踐中是否有用[23]。

可用的診斷性試驗(血液培養(yǎng)、尿液培養(yǎng)、腋窩、腹股溝和外部耳道的細(xì)菌培養(yǎng)、胃液、氣管吸出物、腰椎穿刺、外周血白細(xì)胞計數(shù)和分類計數(shù)、血小板計數(shù)、急相蛋白)不能幫助決定哪些新生兒需要經(jīng)驗性使用抗生素治療，但可以幫助決定哪些應(yīng)當(dāng)停止治療[1]。

開始抗菌藥物治療前，需要檢測是否存在菌血癥。如果采用兒童血液培養(yǎng)瓶，至少抽取1 mL血才合適。機體淺表部位、胃液、尿液細(xì)菌培養(yǎng)對診斷早發(fā)型膿毒癥沒有臨床價值[1]。

所有疑似膿毒癥的新生兒(尤其是那些看起來很健康的新生兒)并不需要腰椎穿刺，但有膿毒癥的跡象、可以安全地接受穿刺手術(shù)、血液培養(yǎng)陽性的新生兒和依據(jù)實驗室資料可能是菌血癥的新生兒、按照預(yù)期方式進(jìn)行抗菌藥物治療后無反應(yīng)的新生兒，都應(yīng)當(dāng)實施腰椎穿刺[1]。

5 治 療

流行病學(xué)資料表明，絕大多數(shù)的新生兒膿毒癥是由細(xì)菌感染引起的，少數(shù)是由其他病原微生物引起的[24]。不恰當(dāng)或延遲使用抗菌藥物，感染將向膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克方向繼續(xù)發(fā)展。應(yīng)盡早(最初15 min內(nèi))開始抗菌藥物治療，保持良好的心輸出量和組織灌注，維持足夠的血紅蛋白和營養(yǎng)，靜脈注射免疫球蛋白提高宿主防御和糾正免疫失衡[25，20，22]。因此，2009年發(fā)布的《兒童和新生兒膿毒性休克血液動力學(xué)支持臨床實踐指南》(修訂版)特別強調(diào)第1小時內(nèi)液體復(fù)蘇和正性肌力藥物治療，在前一版基礎(chǔ)上增加了第1小時內(nèi)給予抗菌藥物治療，尤以早期快速液體復(fù)蘇和盡早給予抗菌藥物為治療膿毒癥能否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因為時間就是生命[26，22]。

5.1 抗菌藥物治療

5.1.1 抗菌藥物選擇 抗菌藥物治療應(yīng)按照原衛(wèi)生部制定的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和藥物使用說明書執(zhí)行，早期使用敏感的抗菌藥物，并積極控制感染源。在臨床考慮為膿毒癥時，應(yīng)盡早經(jīng)驗性使用抗菌藥物；若有條件和可能，在給予抗菌藥物前，應(yīng)采血做細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗。

2012年美國《疑似或確診的新生兒早發(fā)型細(xì)菌性膿毒癥管理指南》強調(diào)，疑似早發(fā)型膿毒癥患兒的最佳治療方法是廣譜抗菌藥物(氨芐青霉素和氨基糖苷類)。一旦病原微生物被確定，抗菌藥物治療范圍應(yīng)縮小(除非是必要的協(xié)同作用)。在臨床考慮膿毒癥概率很低的情況下，48 h內(nèi)應(yīng)停止抗菌藥物治療[1]。英國新生兒膿毒癥經(jīng)驗性治療指南推薦，以慶大霉素為基礎(chǔ)的方案優(yōu)先于頭孢噻肟為基礎(chǔ)的治療(特別是革蘭陰性菌)[27]。

最新研究表明，許多非感染性臨床綜合征可引起膿毒癥樣臨床表現(xiàn)；在早產(chǎn)兒中，常規(guī)按照細(xì)菌培養(yǎng)陰性的膿毒癥進(jìn)行治療的臨床表現(xiàn)，可能為許多其他原因所致；長期用抗生素治療有非特異性癥狀的患兒，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加病死率[28]。

有作者提出，單純皰疹病毒Ⅰ型是頑固性“休克”的病因之一。當(dāng)膿毒性休克患兒對標(biāo)準(zhǔn)治療沒有反應(yīng)，即使缺乏母體皰疹病毒感染史，或者細(xì)菌或真菌培養(yǎng)陰性而感染的癥狀和體征又持續(xù)存在時，應(yīng)啟動抗病毒(阿昔洛韋)藥物治療[20]。

5.1.2 抗菌藥物療程 應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)決定抗菌藥物療程。在沒有并發(fā)腦膜炎時，新生兒早發(fā)型膿毒癥療程為10 d，新生兒晚發(fā)型膿毒癥為10～14 d；在并發(fā)腦膜炎時，新生兒早發(fā)型膿毒癥或新生兒晚發(fā)型膿毒癥療程均為14～21 d，革蘭陰性桿菌腦膜炎至少需要治療21 d[23]。

5.2 液體復(fù)蘇

5.2.1 液體復(fù)蘇的重要性 對早產(chǎn)兒膿毒癥作的微循環(huán)評價表明，在全身性膿毒癥參數(shù)變得明顯之前24小時，就已經(jīng)可以檢測到微循環(huán)的變化。炎癥介質(zhì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使血管擴張和體液轉(zhuǎn)移到組織間隙，導(dǎo)致血管內(nèi)有效容量減少。新生兒膿毒性休克往往需要液體復(fù)蘇來維持或恢復(fù)良好的心輸出量和足夠的組織灌注，通常對積極的液體復(fù)蘇反應(yīng)較好。如果患兒的血流動力學(xué)變化在短時間內(nèi)得到改善，則可顯著降低病死率[20]。因此，液體復(fù)蘇是新生兒低血容量性休克和膿毒性休克的治療標(biāo)志[19]。

5.2.2 液體種類和用量 在液體復(fù)蘇時，晶體溶液或膠體溶液都可使用，如有出血，可用血液制劑。在臨床實踐中，首選晶體液，最常用9 g/L生理鹽水，很少使用乳酸林格氏液，沒有證據(jù)支持使用碳酸氫鈉溶液治療膿毒癥患兒灌注不足所致的酸血癥。初始治療階段(第1小時內(nèi))首劑用9 g/L生理鹽水，足月兒和晚期早產(chǎn)兒按10～40 mL/kg計算，直至60 mL/kg，靜脈推注，持續(xù)在20～30 min以上；早產(chǎn)兒按10～20 mL/kg計算，靜脈推注，持續(xù)在20～30 min以上，注意觀察有無肝大和呼吸困難出現(xiàn)，在第1小時內(nèi)可能會需要60 mL/kg，直至血流灌注改善和血壓恢復(fù)正常[19-20，22]。第1小時內(nèi)，一般不用含糖溶液。血糖應(yīng)控制在正常范圍。若血糖<1.6 mmol/L，可用10%葡萄糖溶液按4～8 mg/(kg·min)速度糾正；當(dāng)血糖>9.99 mmol/L時，給予胰島素0.05 U/(kg·h)輸注，同時監(jiān)測血糖變化。穩(wěn)定治療階段(第1小時后)采用1/2～1/3張溶液，6～8 h給予5～10 mL/(kg·h)。維持輸液階段給予1/3張溶液，24 h內(nèi)給予2～4 mL/(kg·h)。24 h后根據(jù)情況進(jìn)行調(diào)整[29，19-20，22]。

在使用晶體溶液后，還應(yīng)注意合理補充膠體溶液，維持內(nèi)環(huán)境平衡。晶體溶液無攜氧功能，改善血流動力學(xué)效果較差，輸入體內(nèi)僅有25%～30%存留在血管內(nèi)，大部分液體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)及組織間液，單用大量晶體溶液有可能導(dǎo)致肺水腫和組織水腫。最常用的膠體溶液是5%的清蛋白。低分子右旋糖苷是常用的人工膠體溶液，擴充的血容量相當(dāng)于輸入量的1倍左右，還有抗紅細(xì)胞聚集和抗凝血作用，可降低血液黏稠度，疏通微循環(huán)，防止DIC。膠體溶液可提高膠體滲透壓，使水分從組織間液進(jìn)入血管內(nèi)。對重癥膿毒性休克患兒，臨床上常常同時使用晶體液和膠體液擴容。最新研究資料支持晶體溶液加上白蛋白用于液體復(fù)蘇[30]。應(yīng)用膠體液可能導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏綜合征，新鮮或凍干血漿有傳染疾病的可能，過早使用不利于改善微循環(huán)。一般不輸血，若HCT<30%，則應(yīng)酌情輸紅細(xì)胞懸液或鮮血，使Hb>100 g/L[22，29]。

5.2.3 液體復(fù)蘇的注意事項 盡管強調(diào)液體復(fù)蘇在膿毒性休克治療中的重要性，現(xiàn)行的多種臨床指南推薦快速液體復(fù)蘇，但已經(jīng)有人開始在對嚴(yán)重膿毒癥的快速液體復(fù)蘇進(jìn)行反思[31]。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，早期液體復(fù)蘇難以有效減少膿毒性(感染性)休克患兒死亡[32]。英國倫敦帝國理工學(xué)院在非洲進(jìn)行的研究表明，快速推注液體增加休克患兒的死亡，可能與心血管功能崩潰(collapse)而不是液體超負(fù)荷有關(guān)[33]。對充分的液體復(fù)蘇后不能通過自身尿液排出來維持體液平衡的患兒，可使用利尿藥、腹膜透析或連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)移除液體[19，22]。

5.3 心血管藥物治療 重癥休克患兒在液體復(fù)蘇的同時均需應(yīng)用心血管藥物治療[34-35，22，29]。心血管藥物包括正性肌力藥物(inotropes)、血管擴張劑(vasodilators)和升壓藥物(vasopressor)[22]。研究表明，延遲使用正性肌力藥物與死亡風(fēng)險增加相關(guān)[36，20]。常用藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等。

《2012年國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克管理指南》推薦，去甲腎上腺素作為首選的升壓藥物。小劑量多巴胺不宜用于保護(hù)腎臟功能；作為代替腎上腺素的升壓藥物僅用于高度選擇的患兒(伴有心律失常和絕對或相對心動過緩低風(fēng)險的患兒)[6]。多巴胺是去甲腎上腺素的前體，主要激活心臟的β受體(主要是β1受體)和皮膚、肌肉的α受體及心、腎、腸系膜的多巴胺能受體，是一種劑量相關(guān)性藥物。盡管多巴胺仍然作為新生兒目前使用的一線藥物[20]，但小劑量多巴胺既不能恢復(fù)尿量、增加肌酐清除率，也不能降低急性腎衰的發(fā)生率和28 d病死率[34]?，F(xiàn)不主張采用小劑量治療膿毒性(感染性)休克；多巴酚丁胺對腎臟的保護(hù)作用明顯優(yōu)于多巴胺[20，35]。最新系統(tǒng)評價顯示，在成人去甲腎上腺素與多巴胺相比，能減少膿毒性休克住院期間的病死率和心律失常的發(fā)生率，提示去甲腎上腺素在療效及安全性方面都較多巴胺有優(yōu)勢[37]。去甲腎上腺素主要用于“暖”休克，但新生兒“暖”休克少見，使其應(yīng)用受限[20]。

當(dāng)液體難治性休克患兒血壓正常伴心輸出量(CO)降低和全身血管阻力(SVR)增高時，初始治療用正性肌力藥，可降低SVR。加用短效血管擴張劑(如硝普鈉)可改善微循環(huán)、降低心室后負(fù)荷、改善心室射血、提高CO，特別是心室功能受損時[22]。硝普鈉代謝產(chǎn)物積聚可致腎功能受損，使其在新生兒的應(yīng)用受限。

在新生兒膿毒癥早期，患兒處于低血流動力狀態(tài)，并伴有血管收縮，對正性肌力藥物和血管擴張劑的治療反應(yīng)比成人效果好[6，20，22]。當(dāng)充分?jǐn)U容后患兒仍反應(yīng)差時，使用短效血管擴張劑(α-腎上腺素能受體阻滯劑-酚妥拉明)加上正性肌力藥物，可拮抗血中兒茶酚胺效應(yīng)，舒張血管，解除血管痙攣狀態(tài)，改善內(nèi)臟血流灌注，提高腎小球濾過率，排出體內(nèi)積聚的酸性代謝產(chǎn)物，并增加心率和心輸出量，減少液體負(fù)荷過重和肺水腫的發(fā)生率。特別注意：用酚妥拉明抗休克前必須補足血容量(至少應(yīng)達(dá)到60 mL/kg)，否則影響心腦血流灌注。

5.4 對癥支持和其他治療 新生兒膿毒癥應(yīng)保證充足的熱量和營養(yǎng)供給。注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。發(fā)生低蛋白血癥時，應(yīng)補充清蛋白，提高膠體滲透壓。嚴(yán)重貧血(Hb<100 g/L)時，可能影響血紅蛋白為組織及細(xì)胞供氧，應(yīng)適當(dāng)糾正。體液免疫功能降低時，可輸入丙種球蛋白。

膿毒癥患兒可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能相對不足，表現(xiàn)為皮質(zhì)醇水平降低[20]。由于短期和長期潛在的副作用，早期使用氫化可的松治療，僅限于對升壓藥耐藥的新生兒低血壓[38]。

PPNH患兒吸入一氧化氮(NO)通常有效，吸入NO為20 mg/m3時效果最好。應(yīng)當(dāng)記住，伴有休克、肝腫大、紫紺和上下肢脈壓差的患兒在10 min內(nèi)應(yīng)首先采用前列腺素治療，直到先天性心臟病被排除[20，22]。

6 監(jiān) 測

監(jiān)測是疾病診治過程的重要環(huán)節(jié)。要判斷療效和預(yù)后，通常需要無創(chuàng)或有創(chuàng)監(jiān)測。有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測可以精確評估治療效果。單獨無創(chuàng)監(jiān)測(如超聲)血液動力學(xué)不適合，因為超聲心動圖不夠可靠，并需要熟練的操作人員。雖然有創(chuàng)監(jiān)測不能降低病死率，但只要條件允許，還是應(yīng)當(dāng)盡量利用，尤其在嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患兒更有必要進(jìn)行有創(chuàng)監(jiān)測[39]。

6.1 常規(guī)監(jiān)測 常規(guī)監(jiān)測包括心臟搏動情況(心率和節(jié)律)、脈搏、呼吸(頻率和節(jié)律)、血壓、脈壓差、皮膚溫度和色澤、毛細(xì)血管再充盈時間、核心-外周溫差、出入量、尿量等。應(yīng)至少每15～30 min測定一次，直到病情穩(wěn)定。若有監(jiān)護(hù)設(shè)備，則應(yīng)持續(xù)監(jiān)測心電、血壓、呼吸和血氧飽和度以及血糖、血鈣水平和陰離子間隙。在缺少有效血流動力學(xué)監(jiān)測條件時，反復(fù)聽心音、觸摸脈搏強弱，測定毛細(xì)血管再充盈時間、血壓及脈壓差，對初步判斷休克嚴(yán)重程度、治療效果以及有無心功能障礙具有重要意義。

6.2 血氣分析和乳酸監(jiān)測 代謝性酸中毒的嚴(yán)重程度與膿毒癥患兒病情的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有密切關(guān)系。在嚴(yán)重膿毒癥患兒無創(chuàng)監(jiān)測中，血氣分析是最適合的監(jiān)測手段[39]。從血氣分析結(jié)果可了解患兒體內(nèi)酸堿平衡紊亂是呼吸障礙或循環(huán)因素所致，能夠間接反映組織缺血缺氧的嚴(yán)重程度，是液體復(fù)蘇、糾正酸中毒的重要依據(jù)。

血清乳酸水平是區(qū)分膿毒癥與膿毒性休克的重要生物標(biāo)志物。在正常情況下，機體健康組織可產(chǎn)生少量乳酸；在有氧條件下，機體可將乳酸轉(zhuǎn)變成為丙酮酸用于細(xì)胞代謝。當(dāng)膿毒癥發(fā)生多器官衰竭時，在缺氧條件下，這種代謝能力下降，乳酸水平將會上升[20]。

6.3 血流動力學(xué)監(jiān)測

6.3.1 心輸出量(CO)及全身血管阻力(SVR) CO可用有創(chuàng)及無創(chuàng)方法進(jìn)行測量，對判斷休克時心功能狀態(tài)、指導(dǎo)治療很有意義。心輸出量超聲監(jiān)測儀可以用于測量CO和上腔靜脈(SVC)血流，并通過測量血壓計算SVR(SVR=BP/CO)。CO為3.3～6 L/(min·m2)和SVC血流>40 mL/(kg·min)的新生兒與生存和神經(jīng)系統(tǒng)功能改善相關(guān)。實現(xiàn)中心靜脈血氧飽和度>70%的目標(biāo)導(dǎo)向治療與結(jié)果改善相關(guān)[22]。

6.3.2 中心靜脈壓(central venous pressure，CVP) CVP為有創(chuàng)監(jiān)測指標(biāo)。CVP是指胸腔內(nèi)上、下腔靜脈或右心房內(nèi)的壓力，為反映右心室前負(fù)荷的指標(biāo)，也是判斷休克時血容量不足及心功能不全的指標(biāo)。新生兒CVP應(yīng)維持在0.67～1.07 kPa。若CVP<0.67 kPa，就應(yīng)考慮低血容量休克或液體復(fù)蘇量不足；如果CVP>1.07 kPa，則應(yīng)考慮心源性休克或血容量已足夠，繼續(xù)補充血容量有可能增加心臟負(fù)荷而使病情加重[40]。

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